左卡尼丁与儿科学 ST International Division 1.

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1 左卡尼丁与儿科学 ST International Division 1

2 左卡尼丁适应症 左卡尼丁 运动 心血管疾病 肾功能不全 免疫缺陷 妊娠女性/年轻母亲 新生儿/婴儿 疲劳/慢性疲劳综合征 肌肉疾病 肿瘤
纤维组织肌痛 营养不良 不孕 糖尿病

3 左卡尼丁对孕妇、婴儿及儿童的益处 左卡尼丁 妊娠/新生儿 儿童 价值 和 应用 妊娠 原发性左卡尼丁缺乏 新生儿 继发性左卡尼丁缺乏 早产儿
药物 癫痫/ 2-丙基戊酸 癌症/蒽环霉素 母乳 再吸收障碍 如，囊肿性纤维化 营养制剂

4 左卡尼丁与儿科学 内容 ► 左卡尼丁 • 分子结构 ► 儿科综合征 ► 左卡尼丁缺乏 ► 产品: 卡尼丁® ► 左卡尼丁和分娩
► 左卡尼丁 • 分子结构 • 作用 • 分布 ► 左卡尼丁缺乏 • 原因 • 特点 • 症状 ► 左卡尼丁和分娩 • 妊娠 • 新生儿 • 营养制剂 ► 儿科综合征 • 原发性左卡尼丁缺乏 • 遗传性代谢紊乱 • 药物性左卡尼丁缺乏 • 重吸收障碍 ► 产品: 卡尼丁® • 成分 • 用法和疗效

5 左卡尼丁分子结构 游离左卡尼丁 无害：有益的 结合型左卡尼丁 有害（如果数量太多）：有害的 酯酰左卡尼丁 左卡尼丁

6 左卡尼丁作用 脂肪 – 重要能量物质 富含能量的活性分子 占体重百分比 释放能量(kcal/g) 汽油 脂肪 碳水化合物 蛋白 酒精 质量
矿物质 水 蛋白 酒精

7 左卡尼丁作用 细胞 – 能量代谢中心 线粒体 线粒体 线粒体 线粒体

8 左卡尼丁作用 线粒体 – 细胞发电厂 线粒体嵴 内膜空间 基质 外膜 内膜

9 左卡尼丁作用 通过左卡尼丁转运系统将活性长链脂肪酸 （酯酰辅酶A）转运到线粒体 细胞液 线粒体 脂肪酸（酰基） + ATP 辅酶A
酯酰左卡尼丁 脂肪酸（酰基） + ATP 氧化分解 能量 辅酶A

10 左卡尼丁 – 在体内的分布

11 左卡尼丁来源 食物中左卡尼丁含量 在哪里合成? 合成原料? 辅助因子? 内源合成 食物 15 - 20 毫克/天 (约占每天需求量的25%)
毫克/天 (约占每天需求量的75%) 内源合成 毫克/天 (约占每天需求量的25%) 食物中左卡尼丁含量 (毫克/100克) 在哪里合成? 主要在肝脏和肾脏 合成原料? 赖氨酸和蛋氨酸 辅助因子? 维他命C, B6, B12 叶酸, 烟酸, 铁

12 左卡尼丁需求量

13 婴幼儿、儿童左卡尼丁缺乏的危险因素 左卡尼丁转运系统缺陷 危险人群: 婴儿/儿童 原发性左卡尼丁缺乏
代谢疾病和药物导致左卡尼丁丢失增加 危险人群: 儿童 母体/胎儿内源性左卡尼丁合成水平低及营养支持不足 危险人群: 婴儿/早产儿 重吸收障碍 危险人群: 婴儿/儿童 原发性左卡尼丁缺乏 继发性左卡尼丁缺乏

14 左卡尼丁缺乏 原发性左卡尼丁缺乏 遗传因素导致细胞膜卡尼丁转运体（有机阳离子转运体2）缺陷 罕见 继发性左卡尼丁缺乏
由线粒体酶基因缺陷、疾病或药物等因素 常见

15 左卡尼丁缺乏综合症分类 卡尼丁缺乏综合症 原发性卡尼丁缺乏 继发性卡尼丁缺乏 阳离子转运体2 先天性代谢障碍 例如: · 有机尿酸
Shannon D, 1997 原发性卡尼丁缺乏 继发性卡尼丁缺乏 阳离子转运体2 先天性代谢障碍 例如: · 有机尿酸 · β氧化缺陷 · 卡尼丁酶缺陷 . 呼吸链缺陷 后天获得疾病 例如: · 慢性肾病 · 吸收功能障碍（囊胞性纤维症 ; 短肠综合症) · 严重早产 · 低卡尼丁饮食 医源性因素 例如: · 长期服用2-丙基戊酸钠 · 三甲基乙酸 · 服药齐多夫定

16 原发性卡尼丁缺乏 酯酰辅酶A CPT1 CPT2 CT 卡尼丁 CT 柠檬酸循环 卡尼丁 β氧化 呼吸链 阳离子转运体2 阳离子转运体1

17 原发性卡尼丁缺乏 人种发病率: 在美国，新生儿原发性卡尼丁缺乏发生率为四万分之一 初发症状时间: 出生后3-30个月，最迟7岁
人种发病率: 在美国，新生儿原发性卡尼丁缺乏发生率为四万分之一 初发症状时间: 出生后3-30个月，最迟7岁 临床症状: 脑病, 昏迷, 低酮症性低血糖, 高血氨症, 心肌病, 肌无力, 肌 肉脂肪变性和/或脂肪肝 卡尼丁水平: 血浆游离卡尼丁 (<5-10 mol/L) 组织游离卡尼丁 (<5 moli/g) 治疗: 救命性及治疗性卡尼丁补充治疗（ mg/kg/d） [Angelini et al., 1992; Tein 2003]

18 原发性卡尼丁缺乏 (PCD) 胸部X光片 4年心脏体积处于正常高值 6.5年严重心脏肥大, 血浆总卡尼丁水平低 (1.0 nmol/mL)
口服左卡尼丁 (100 mg/Kg/day)治疗6个月后，心脏体积降至正常水平 D) 持续超过5年左卡尼丁治疗，心脏体积10.5 年保持正常 胸部X光片 WINTER S, AHJ, 2000

19 继发性卡尼丁缺乏(SCD) 遗传因素 酯酰辅酶A 卡尼丁 卡尼丁 CPT1 CPT2 CT CT 阳离子转运体1 阳离子转运体1
TCA Cycle 卡尼丁 Β-oxidation Respiratory Chain 阳离子转运体1 阳离子转运体1

20 继发性卡尼丁缺乏(SCD) 遗传因素 先天性代谢障碍: 有机尿酸, 脂肪酸氧化缺陷
先天性代谢障碍: 有机尿酸, 脂肪酸氧化缺陷 临床特征: 高血氨脑病类瑞氏综合征, 肌无力,肌红蛋白尿症, 心肌病, 猝死 生化特征: 低血糖, 低酮血症, Dicarbossilic aciduria, 高尿酸血症 血浆卡尼丁水平: 血浆游离卡尼丁浓度正常或轻微下降 (< 20 mol/L), 酯酰卡尼丁/游离卡尼丁比率升高 (正常值 < 0.4) 治疗: 左卡尼丁 ( mg/Kg/day)

21 X 继发性卡尼丁缺乏(SCD) 甲基丙二酸尿症变位酶 0 (MMA) 遗传因素 – 有机尿酸 异亮氨酸，缬氨酸，蛋氨酸，苏氨酸 丙酰辅酶A
SIGN-2 Pediatric slides 继发性卡尼丁缺乏(SCD) 遗传因素 – 有机尿酸 9/11/2017 甲基丙二酸尿症变位酶 0 (MMA) 异亮氨酸，缬氨酸，蛋氨酸，苏氨酸 丙酰辅酶A 甲基丙二酰辅酶A X 琥珀酰辅酶（柠檬酸循环） In 1982, I diagnosed my first patient with Methylmalonic acidria due to a complete block in the enzyme converting methylmalonyl CoA to Succinyl CoA, the B12 dependent methylmalonyl CoA mutase. This patient presented in the newborn period with metabolic acidosis, hypoglycemia and lethargy. 21

22 早期患者症状 继发性卡尼丁缺乏(SCD) 遗传因素 – 有机尿酸 1982-甲基丙二酸尿症变位酶0- 出生症状
SIGN-2 Pediatric slides 继发性卡尼丁缺乏(SCD) 遗传因素 – 有机尿酸 9/11/2017 早期患者症状 1982-甲基丙二酸尿症变位酶0- 出生症状 丙酰卡尼丁排泄增加（1982年时还未认识） 1982年只有饮食疗法和支持治疗 长期预后：致命性 血浆浓度 (mol/L) 总卡尼丁 17.4 – 正常值(30-70) 游离卡尼丁 7.9 – 正常值 (25-65) 酯酰卡尼丁 9.5 – 正常值 (0-10) MMA results in an increased excretion of propionyl carnitine in the urine which was not well understood in MMA was known to be a severe organic aciduria with most patients dying by age 5. Carnitine treatment was not described for this disorder at the time he was diagnosed. He was treated initially with a diet deficient in the amino acid precursors of MMA and did well as evidenced in the first picture I showed at age 4 months. However, over the next 5 months he developed severe failure to thrive, chronic infections, muscle weakness and required multiple hospitalizations. At this time, I questioned why he had previously thrived on his diet and now was not thriving. I turned to my colleagues and a report of carnitine deficiency in propionic acidemia was brought to my attention. I found a laboratory to measure his blood carnitine and the results came back showing A very low free carnitine level of 7.9 micromoles/liter in blood and 7.5 micromoles/liter in urine. Dr. Austin Shug, a pioneer in carnitine metabolism, called to alert me about these levels stating that he had only seen such low values in “cadavers” up to that point. The significance of the elevated ester to free ratio of greater than 1.0 in the blood was not discussed since the role of carnitine as a remover of accumulating acyl derivatives was not fully appreciated at that time. 尿液浓度 (mol/L) 总卡尼丁 53.1 – 正常值 ( ) 游离卡尼丁 7.5 – 正常值( ) 酯酰卡尼丁 45.6 – 正常值 ( ) Roe CR, Arch Dis Child 1983; Chalmers RA, J Inherit Metab Dis. 1984 22

23 继发性卡尼丁缺乏(SCD) 遗传因素 – 有机尿酸 1983- 左卡尼丁治疗 (25 up to 200 mg/Kg/day)
SIGN-2 Pediatric slides 继发性卡尼丁缺乏(SCD) 遗传因素 – 有机尿酸 9/11/2017 左卡尼丁治疗 (25 up to 200 mg/Kg/day) 12个月时，血浆游离卡尼丁水平达到正常值， 患者体重快速增加。 18个月时，患者恢复正常，健康成长。 I was put in contact with Sigma Tau Pharmaceuticals, SPA in Italy as a place to obtain carnitine to treat this patient. I needed to obtain a human research committee approval to administer the medication since it was an investigational drug. At the age of 10.5 months, we began treatment with oral carnitine with an intial dose of 25 mg/kg/day and gradually increased the dose to 200 mg/kg/day due to persistent low free carnitine levels at lower doses. Once the plasma free carnitine level reached a normal value at 12 months he showed a rapid improvement in weight gain. Roe CR, Arch Dis Child 1983; Chalmers RA, J Inherit Metab Dis. 1984 23

24 继发性卡尼丁缺乏(SCD) 遗传因素 – 有机尿酸
SIGN-2 Pediatric slides 继发性卡尼丁缺乏(SCD) 遗传因素 – 有机尿酸 9/11/2017 18个月到10岁左卡尼丁治疗量没有增加，这期间患者出现发育停滞，肌无力，心肌病以及酸中毒伴重复感染 卡尼丁摄取量(mg/kg/day) 血浆卡尼丁浓度 (mmol/L) 日期 口服 静脉 总量 游离 酯酰 6/13 400 87.6 7.2 80.4 6/16 200 170.0 63.4 106.6 6/21 300 396.7 304.0 92.7 6/26 666 523.5 338.8 134.7 6/30 186.5 94.6 91.9 开始左卡尼丁静脉注射治疗 This slide shows his carnitine values at the time of admission on June 13th and some subsequent values as well on different forms of carnitine and different doses. On the first day, his free carnitine was 7.2 micromoles/liter and his acyl/Free ratio was over 10. Initiation of IV carnitine resulted in improvement in his free carnitine value and increased carnitine ester excretion, as well with normalization, at times, of the ratio. It is important to note that he had no ill effects either clinically or in laboratory studies associated with high total and free carnitine values Roe CR, Arch Dis Child 1983; Chalmers RA, J Inherit Metab Dis. 1984 24

25 继发性卡尼丁缺乏(SCD) 遗传因素 – 有机尿酸
SIGN-2 Pediatric slides 继发性卡尼丁缺乏(SCD) 遗传因素 – 有机尿酸 9/11/2017 天 口服 mg/kg/d 静脉 mg/kg/d 丙酰卡尼丁 (mmol/mg 肌酸酐) 1 400 15.9 2 5.0 3 100 8.9 4 200 38.9 5 300 43.7 6 63.4 7 68.5 8 45.4 9 14 666 18 14.3 卡尼丁治疗剂量与丙酰卡尼丁排泄量之间存在直接关系 卡尼丁治疗量越高，毒性酯酰辅酶A排泄增加 卡尼丁静脉注射治疗10年临床疗效显而易见 This slide clearly shows a direct relationship between the dose of carnitine administered and the excretion of propionyl carnitine. Keep in mind, that oral carnitine is poorly absorbed with 15-25% bioavailable versus 100% of IV carnitine being bioavailable. On the first day of treatment, he was given 400 mg/kg/day of oral carnitine and excreted 15.9 micromoles/mg creatinine in his urine. On day 2, no carnitine was given and the excretion dropped to 5. As IV carnitine was increased from 100 to 300 mg/kg/day over days 3 to 5, propionyl carnitine excretion increased as well and remained high. After about 2 weeks on IV carnitine at 300 mg/kg/day, his daily propionyl carnitine excretion reached a steady state. Therefore, he required long term and high dose carnitine in order to reduce his acyl CoA load. 25

26 左卡尼丁改善先天性代谢障碍卡尼丁缺乏患者的临床预后
继发性卡尼丁缺乏(SCD) 遗传因素 左卡尼丁改善先天性代谢障碍卡尼丁缺乏患者的临床预后 每月住院治疗0.49 每月住院治疗0.08 左卡尼丁浓度 < 20 umol/L 酯酰卡尼丁/游离卡尼丁比值 > 0.4，中位值 1.1 减少住院治疗 体重显著增加 2年内死亡率 [Winter, 2003]

27 继发性卡尼丁缺乏(SCD) 后天因素: 消耗增加:
恶病质, 手术, 创伤, 烧伤, 应激, 运动, 妊娠, 哺乳, 严重性早产,蒽环霉素,他汀类药物,安妥明, 磺脲类,胺碘酮, 败血症, 癌症, 糖尿病, 心衰, 甲状腺疾病 丢失增加: 药物 (三甲基乙酸, 苯甲酸,齐多夫定, 头孢类,乙胺嘧啶,磺胺嘧啶, 苯甲酸,异环磷酰胺, 顺铂) 胱氨酸病, 血液透析, 坏血病 合成减少: 肝硬化, 高胱氨酸尿症, 慢性肾功能衰竭, 严重性早产, 坏血病 摄取减少: 长期全肠外营养, 素食者及素食饮食, 节食, 乳糜泻, 囊胞性纤维症, 营养不良, 心衰

28 妊娠期间左卡尼丁消耗增加 妊娠妇女血浆左卡尼丁浓度水平 血液左卡尼丁浓度 （umol/L） 对照组 前3个月 中3个月 后3个月 出生 脐带
对照组 前3个月 中3个月 后3个月 出生 脐带 孕期

29 细胞抑制剂导致左卡尼丁丢失增加 尿液左卡尼丁浓度 Enquiry of Marthaler et al.,
癌症化疗及药理学，1999 目的及方法 • 5名晚期肉瘤患者，使用异环磷酰胺治疗5天 • 检测每日尿液游离卡尼丁及总卡尼丁浓度 结果: • 异环磷酰胺治疗前，尿液左卡尼丁浓度正常 • 异环磷酰胺 (2,8 – 3,2 g/m2) 治疗后，尿液左卡尼丁浓度增加30倍  一个化疗周期，消耗10%左卡尼丁储备 尿液左卡尼丁浓度 卡尼丁丢失 （mg/24小时） 异环磷酰胺 治疗 治疗时间（天） Marthaler et al., 1999]

30 血压透析减少左卡尼丁摄取和合成，增加左卡尼丁丢失
Plasma Concentrations of Endogenous L-carnitine During Hemodialysis 透析时间（年） 20 25 30 35 40 45 50 55 60 0.2 0.4 0.6 0.8 1 血浆浓度 (nmol/ml) 正常范围 Evans A et al., 2000

31 左卡尼丁摄取减少 乳糜泻 囊肿性纤维化/ 囊胞性纤维症 血浆游离左卡尼丁浓度 （umol/L） 血浆游离左卡尼丁浓度 （umol/L）
出生 1岁 3岁 对照组 乳糜泻 病人 年龄 对照组 囊胞性纤维症病人 [Lloyd-Still et al., 1993] [Lerner et al., 1993]

32 健康人群蛋白左卡尼丁含量（nmol/mg）
心衰降低左卡尼丁利用率 心脏左卡尼丁缺乏:  游离左卡尼丁缺乏  酯酰左卡尼丁过量  长期左卡尼丁缺乏 组织左卡尼丁含量（nmol/g） 健康人群蛋白左卡尼丁含量（nmol/mg） 心脏病患者 游离 左卡尼丁 酯酰 左卡尼丁 总左卡尼丁

33 药物性卡尼丁缺乏 丙戊酸治疗导致代谢功能紊乱:  抑制细胞左卡尼丁转运  丙戊酸基团抑制游离辅酶  增加先天性代谢障碍患者危险因素
 抑制细胞左卡尼丁转运  丙戊酸基团抑制游离辅酶  增加左卡尼丁丢失  增加先天性代谢障碍患者危险因素 生存率（%） 确诊5日内生存率（%） 早期静脉左卡尼丁治疗 疗效显著 无左卡尼丁 左卡尼丁 无左卡尼丁 左卡尼丁 无左卡尼丁 左卡尼丁 [Bohan et al., 2001] 口服 静注

34 药物性卡尼丁缺乏 损害患者心功能及心脏作功能力 血液左卡尼丁缺乏 蒽环霉素治疗导致代谢功能紊乱: 耐力下心脏 射血分数（%） 耗氧量
（ml/min/Kg） 血液游离左卡尼丁（umol/ml） 心脏损害 无 有 心脏损害 无 有 对照组 阿霉素组 对照组 阿霉素组 对照组 阿霉素组 [Hauser et al., 2001]

35 药物性卡尼丁缺乏 癌症患者: 左卡尼丁保护心肌细胞，降低心脏并发症 血液肌酸激酶（U/L） 相关并发症发病率 （%） 无卡尼丁治疗组
轻微 严重 阿霉素 使用前 使用后 阿霉素 使用前 使用后 无卡尼丁治疗组 无卡尼丁治疗组 卡尼丁治疗组 [Neri et al., 1983] [Anselmi et al., 1993]

36 左卡尼丁缺乏 整体后果 临床表现: 生理影响:
 心脏及肌肉虚弱  疲劳  心脏及肌肉损伤  免疫缺陷  贫血  儿童发育障碍  动脉硬化风险  肝功能损害  嗜睡/疲劳 生理影响:  脂肪燃烧   葡萄糖消耗   乳酸中毒   细胞及组织损伤   血脂   肝功能 

37 妊娠左卡尼丁缺乏 妊娠期间血浆卡尼丁浓度下降约50%，原因如下: 母体左卡尼丁经胎盘输给胎儿 清除毒性代谢产物 母体左卡尼丁生物合成降低
母体蛋白质分解降低 La Gravidanza è un esempio di deficit di carnitina, conseguente a:…… Keller U, EJ Clin Nutr (2009)

38 妊娠左卡尼丁缺乏 左卡尼丁浓度降低 血液左卡尼丁浓度（umol/L） 血液总左卡尼丁浓度（umol/L） 对照组 分娩 脐带 女性 分娩
儿童 婴儿 孕期 [Genger et al., 1988] [Koutmantakis et al., 1997]

39 妊娠左卡尼丁缺乏 妊娠第13周至分娩期间，左卡尼丁治疗(500 mg/day)预防妊娠左卡尼丁缺乏 P<0.05 P<0.05
Mmol/L 安慰剂组 左卡尼丁组 Keller U, EJ Clin Nutr (2009) 12周 周 周 分娩

40 左卡尼丁对胎儿的重要性 母体补充左卡尼丁显著改善胎儿生长 左卡尼丁组 n=15 安慰剂组 体重 (Kg) 2722 (0.4)
2643 (0.5) 身长 (cm) 47.9 (1.9) 47.2 (2.5) 百分率 33.8 (19.8) 32.2 (17.7) 阿氏评分 8.6 (0.7) 8.2 (1.4) Genger H. 1988

41 左卡尼丁对新生儿的重要性  胎儿主要通过碳水化合物氧化供能  由于呼吸，体温，生长发育等原因，胎儿出生后能量消耗快速增加
 胎儿主要通过碳水化合物氧化供能  由于呼吸，体温，生长发育等原因，胎儿出生后能量消耗快速增加  强制动用能量储备及营养支持  数小时内碳水化合物储备耗尽  激活脂肪储备  利用脂肪代谢产生的酮体为中枢神经供能  需要充足的左卡尼丁进行脂肪代谢

42 左卡尼丁对新生儿的重要性 左卡尼丁内源合成降低 肌肉中左卡尼丁: 影响出生时间及体重 主要酶的活性（%） 骨骼肌左卡尼丁浓度
（mmol/g） 婴儿 2.5岁 儿童 15岁 少年 婴儿 成人 [Rebouche & Engel, 1980] [Shenai & Borum, 1980]

43 左卡尼丁对新生儿的重要性 出生后脂肪代谢增加 血液游离脂肪酸增加 左卡尼丁疗效 血浆游离脂肪酸 血浆左卡尼丁 血浆酮体 左卡尼丁 酮体
出生时间（小时） 出生时间（小时） [Warshaw et al, 1980] [Novak, 1992]

44 左卡尼丁对早产儿的重要性 不补充左卡尼丁, 早产儿左卡尼丁缺乏 血液左卡尼丁缺乏 器官左卡尼丁丢失 血浆左卡尼丁浓度 （umol/L）
器官左卡尼丁浓度 （umol/g） 左卡尼丁组 左卡尼丁 无左卡尼丁组 左卡尼丁 无左卡尼丁 1天 天 天 年龄 骨骼肌 心脏 肝脏 [Penn et al., 1980] [Penn et al., 1985]

45 左卡尼丁对早产儿的重要性 早产儿: 补充左卡尼丁 纠正左卡尼丁缺乏 充分利用脂肪 体重快速增加 血浆脂肪酸氧化羟基丁酸浓度 （umol/L）
血浆左卡尼丁浓度 （umol/L） 体重增加 （g/kg/d） 无左卡尼丁 左卡尼丁 左卡尼丁 无左卡尼丁 无左卡尼丁 左卡尼丁 天 天 天 天 [Bonner et al., 1995 ]

46 婴儿左卡尼丁营养支持治疗 母乳添加左卡尼丁 不同乳品左卡尼丁浓度 母乳左卡尼丁浓度（mg/100ml） 每天剂量 （ml） 左卡尼丁浓度
配方 奶粉 牛奶 出生天数 [Sandor et al., 1982] [Ferreira, 2003]

47 人们认识到，除了母乳和牛奶外，其他母乳替代品中不含卡尼丁，因此在大豆配方婴儿奶粉中添加左卡尼丁预防“松软婴儿综合征”。
婴儿左卡尼丁营养支持治疗 1985 人们认识到，除了母乳和牛奶外，其他母乳替代品中不含卡尼丁，因此在大豆配方婴儿奶粉中添加左卡尼丁预防“松软婴儿综合征”。 European Carnitine Development Dept

48 新生儿及儿童左卡尼丁治疗 新生儿全肠外营养治疗: 剂量2-10mg/kg/d，静脉滴注或每 天分四次给药 新生儿原发性或继发性卡尼丁缺乏:
Scaglia 1999; Crill 2007 European Carnitine Development Dept

49 中国市场左卡尼丁