第十一章 抗原提呈细胞与抗原的 处理及提呈.

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1 第十一章 抗原提呈细胞与抗原的 处理及提呈

2 第十一章 抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈 第一节 抗原提呈细胞的种类与特点 第二节 抗原的处理和提呈

3 基本概念 辅佐细胞（accessory cells） ：在胸腺依赖性抗原诱导B淋巴细胞产生抗体的过程中，不仅需要T、B淋巴细胞的协同作用，还需要另一类细胞的协助，遂将该类细胞称为辅佐细胞。 APC：即抗原提呈细胞，是指能够加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。

4 抗原提呈细胞的分类 依据：表面膜分子表达的特点与功能差异。 专职性APC：单核/巨噬细胞，树突状细胞，B淋巴细胞，能组成型表达MHC-Ⅱ类分子和T细胞活化所需的共刺激分子以及粘附分子，具有显著抗原摄取、加工处理与提呈功能。 非职性APC：包括内皮细胞，成纤维细胞，上皮细胞及间皮细胞等，在炎症过程中或IFN-γ等CK作用下，也可表达MHC-Ⅱ类分子和共刺激分子以及粘附分子，并具有一定的抗原处理和提呈能力。表达MHC-Ⅰ类分子的靶细胞属于一类特殊的非专职性APC,称为CD8+T细胞的靶细胞。

5 胞吞作用：细胞膜接触大分子或颗粒状物质后，将其包围形成小泡并吞人细胞的转运过程，又称内化。胞吞作用包括吞噬作用、胞饮作用及受体介导的胞吞作用等三种方式。
MHC II类器分子腔室（MⅡC ）：是抗原提呈细胞内的一种富含MHC II类分子的多层膜结构，具有某些溶酶体特性，是抗原肽与MHC II类分子结合的主要部位。

6 蛋白酶体：通常以20S形式普遍存在于各 种生物体细胞内，在内源性抗原的降解中发挥着重要的作用，主要负责将溶酶体外的蛋白抗原降解为多肽。 TAP：即抗原加工相关转运物，是由TAPl和TAP2组成的一种异二聚体。TAPl和TAP2各跨越内质网膜6次，共同形成一个“孔”样结构，依赖ATP对多肽进行主动转运。

7 DC：即树突状细胞，细胞呈树突状，膜表面高表达MHC II类分子，能移行至淋巴器官并刺激初始T细胞活化增殖，有相对特异性表面标志的一类细胞，是体内功能最强的专职性抗原提呈细胞。

8 主要专职性抗原提呈细胞

9 第一节 抗原提呈细胞的种类与特点 一、树突状细胞（dendritic cell ，DC）
第一节 抗原提呈细胞的种类与特点 一、树突状细胞（dendritic cell ，DC） DC 能够显著刺激初始T细胞增殖，而MΦ、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞，故DC是机体适应性T细胞免疫应答的始动者；DC还表达丰富的免疫识别受体，能敏感地识别入侵的病原体，通过快速地释放大量CK参与固有免疫应答，故DC也被视为连接固有免疫和适应性免疫的“桥梁”。

10 Dendritic cell，DC Dendritic　cell can activate naive T cells

11 （一）类型与特点 1.根据来源的分类 将DC分为（myeloid DC）和淋巴系DC（lymphoid DC）。髓系DC主要参与免疫应答的诱导和启动；淋巴系DC目前主要是浆细胞样DC（pDC），活化后获得DC形态，并通过释放大量的Ⅰ型干扰素，参与抗病毒免疫应答，在某些情况下也参与自身免疫性疾病的发生发展。 2.根据分化成熟状态的分类 髓系DC从其前体细胞分化为具有显著免疫活化功能的DC，需经一个从未成熟到成熟阶段的发育过程，对于DC的功能特点至关重要。DC在成熟过程中同时发生迁移，由外周组织（获取抗原信号）通过输入淋巴管和/或血循环进入次级淋巴器官，然后完成其激发T细胞应答的任务。 3.根据组织分布的分类 淋巴样组织中的DC：包括IDC、FDC。 IDC在启动和激发初次免疫应答中起主要作用； FDC参与体液免疫应答的激活过程和诱导、维持免疫记忆。 非淋巴样组织中的DC：间质性DC和LC。 体液中的DC ：包括存在于输入淋巴管和淋巴液中的隐蔽细胞和血液DC 。

12 非成熟DC与成熟DC的特点比较 非成熟DC 成熟DC Fc受体表达 ++ -/+ 甘露糖受体的表达 ++ -/+ MHCⅡ类分子的表达
甘露糖受体的表达 /+ MHCⅡ类分子的表达 半衰期 约10小时 大于100小时 细胞膜表面数目 ～ ～7* 106 共刺激分子的表达 / 抗原摄取、加工和处理的能力 /+ 抗原提呈的能力 / 迁移的倾向性 炎症组织 外周淋巴组织 主要功能 摄取、加工和处理抗原 提呈抗原

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14 （淋巴DC） 朗格汉斯细胞 隐蔽细胞 Mφ FDC 并指状DC 胸腺细胞 上皮细胞 分布 ☆体液 ☆非淋巴样组织 ☆淋巴样组织

15 （二）功能 1.抗原提呈与免疫激活作用 2.免疫调节作用 3.免疫耐受的维持与诱导
DC是专职性APC中唯一能直接激活初始T细胞的APC；DC还能诱导Ig的类别转换和释放某些可溶性因子等促进B细胞的增殖与分化。 2.免疫调节作用 DC 能够分泌多种细胞因子和趋化因子调节其他免疫细胞的功能。 3.免疫耐受的维持与诱导 非成熟DC参与外周免疫耐受的诱导；胸腺DC参与种属免疫耐受的诱导。

16 各类DC的特点： IDC：高表达 MHC I/II类分子，缺乏FcR及补体受体 ，主要发挥免疫激活作用。 FDC：不表达MHC II类分子，高表达 FcR及C3bR，激发免疫应答和产生免疫记忆。 LC：高表达 FcR、补体受体、 MHC I/II类分子，有较强的摄取和加工处理抗原的功能，免疫激活能力弱。

17 二、单核/巨噬细胞 M表达多种受体介导M内的信号转导或介导M对颗粒状物质或细胞的摄取与加工处理。
M表达丰富的MHC I和MHC II类分子起到抗原处理和提呈作用。

18 The process of M activation
rested M responsive M stimulated M activated M suppressor M 病原体 signal LFA-1 MHC-II 细胞增生 趋化，杀菌 提呈Ag， 激活LC， 结合TC， 过度活化 适度活化 PGE 抑制免疫功能 杀瘤，杀菌 First signal: MAF/IFN-, MSF second signal: LPS/IFN-, MSF,CK, 1 2 3

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20 Biologic effects of M

21 三、B淋巴细胞（bone marrow-dependent lymphocyte）
摄取抗原 非特异胞饮 受体介导:BCR特异性识别、结合抗原内化。 特点 对低浓度的抗原，B细胞是一类有效的APC。 B细胞的抗原提呈功能对于Th的活化及B细胞对 TD-Ag应答产生抗体，具有重要的作用。

22 B淋巴细胞（光镜） B淋巴细胞（电镜）

23 Markers of B cells

24 第二节 抗原的处理和提呈 基本概念 抗原加工或抗原处理（antigen procisssing）:APC将胞质内自身产生或摄取入胞内的抗原分子降解并加工处理成一定大小的多肽片段，使多肽适合与MHC分子结合，然后以抗原肽-MHC复合物的形式表达于APC表面。 抗原提呈（antigen presentation）:在APC与T细胞接触的过程中，表达于APC 表面的抗原肽-MHC复合物被T细胞所识别，从而将抗原信息提呈给T细胞。其实质是APC表面的抗原肽与MHC分子结合的复合物与T细胞表面的TCR结合为TCR-抗原肽-MHC三元体，从而活化T细胞的全过程。

25 抗原摄取-处理 表达 提呈 (二元体) (三元体) 抗原肽-MHC TCR∥抗原肽-MHC 外源性抗原： MHC-Ⅱ类分子 → CD4+ T细胞 (细菌、蛋白质抗原、被吞噬的细胞等) 内源性抗原： MHC-Ⅰ类分子 → CD8+ T细胞 (病毒/肿瘤、某些胞内的自身成分)

26 APC进行抗原加工、处理和提呈的四条途径：
MHCⅠ类分子途径（内源性抗原提呈途径）； MHCⅡ类分子途径（外源性抗原提呈途径）； 非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）； 脂类抗原的CD1分子提呈途径。

27 扫描电镜显示，在感染早期，M伸出长长的伪足去捕获细菌

28 抗原的处理和提呈

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30 MHCⅠ/Ⅱ类分子抗原提呈途径的比较 MHCⅠ类分子途径 MHCⅡ类分子途径 抗原来源 内源性抗原 外源性抗原
抗原来源　　　 内源性抗原 外源性抗原 抗原降解场所 　胞质蛋白酶体 内体、溶酶体 抗原与MHC分子结合部位 内质网 溶酶体及内体中MⅡC 参与的MHC分子 　　MHC-Ⅰ类分子 MHC-Ⅱ类分子 伴侣分子 TAP、钙联素 Ii链、钙联素 处理和提呈抗原的细胞 所有有核细胞 专职APC 识别和应答细胞 CD8+T(主要是Tc) CD4+T(主要是Th)

31 （一）MHCＩ类分子途径： 1.内源性抗原的加工、处理与转运 2.MHCⅠ类分子的生成与组装
蛋白酶体参与内源性抗原的降解，具有酶活性的组分是两种蛋白酶体β亚单位（proteasome subunit β type,PSMB）PSMB8/9，负责将溶酶体外的蛋白抗原降解为多肽片段（6-30Aa）。经降解的抗原肽，转移至内质网（ER）腔内与新组装的MHCⅠ类分子结合，该过程依赖于ER表面的抗原加工相关转运物（transporter associated with antigen processing,TAP）。TAP可选择性转运适合与MHCⅠ类分子结合的含8-12Aa的抗原肽. 2.MHCⅠ类分子的生成与组装 MHCⅠ类分子α链和β2m在ER中合成, MHCⅠ类分子中的α链即刻与伴 侣蛋白(chaperone)结合,伴侣蛋白参与α链的折叠、保护α链不被降解，参与 α链与β2m组装成完整的MHCⅠ类分子及MHCⅠ类分子与TAP的结合。

32 3.抗原多肽与MHC-Ⅰ类分子复合物的形成与多肽的提呈
和α2功能区构成抗原肽结合槽，在ER内与已被降解的8-12Aa抗原 肽结合，经高尔基体转运至细胞膜上，提呈给CD8+T细胞。 小结：MHC Ⅰ类分子提呈过程 内源性蛋白抗原→蛋白酶体降解→TAP转运至ER内 →形成抗原肽-MHC Ⅰ类分子复合物→经高尔基体转运 至细胞膜上→供CD8+T细胞识别，完成抗原提呈过程。

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34 （二）MHCⅡ类分子途径 1.内源性抗原的加工处理 2.MHC Ⅱ类分子的合成与转运
外源性蛋白抗原被APC摄入后在胞内形成内体（endosome），进入内体的 蛋白质被水解为多肽片段，并随内体转运至溶酶体或融合为内体/溶酶体。溶酶体 及内体是APC加工处理外源性抗原的主要场所。溶酶体可将蛋白抗原降解为适合 与MHCⅡ类分子结合的含有10-30Aa的短肽。 2.MHC Ⅱ类分子的合成与转运 粗面内质网中新合成MHCⅡ类分子α链与β链折叠成二聚体，与Ia相关恒定 链（Ia-associated invariant chain,Ii）结合形成（ αβIi）九聚体。Ii的功能是： 促进MHCⅡ类分子α链与β链组装和折叠及二聚体的形成；阻止MHCⅡ类分子在 粗面内质网内与其他内源性多肽结合；阻止MHCⅡ类分子二聚体在细胞内的转运。 MHCⅡ类分子在与抗原肽结合前被高尔基体由ER转运至内体，形成富含MHCⅡ 类分子腔室（MHC class Ⅱ compartment,M Ⅱ C）,Ii降解仅留MHCⅡ类分子相 关的恒定链多肽（class Ⅱ- associated invariant peptide chain,CLIP ）。

35 3.MHC Ⅱ类分子的组装与抗原多肽的提呈 小结：MHC Ⅱ类分子提呈过程
在MⅡC中，由HLA-DM分子辅助使CLIP与抗原肽结合槽解离， CLIP被待提呈的抗原肽置换，形成稳定的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，转运至细胞膜表面，供CD4+T细胞识别，从而将外源性抗原提呈给CD4+T细胞。部分外源性抗原也可 不通过Ii依赖性途径与MHCⅡ类分子结合，其直接与胞膜表面空载的MHCⅡ类分 子结合后，在内体中被降解为多肽，后与再循环至胞内的空载成熟MHCⅡ类分子 结合，形成稳定的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物，转运至细胞膜进行提呈。 小结：MHC Ⅱ类分子提呈过程 APC识别摄取外源性抗原→形成内体→转运至溶酶体/与溶酶体融合→抗原被降解为多肽→转运至MⅡC→Ii链被降解，CLIP 残留→在HLA-DM作用下CLIP被置换→形成稳定的抗原肽-MHCⅡ类分子复合物→转运至APC膜表面→将外源性抗原提呈给CD4+T细胞。

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40 (三）非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈）
抗原的交叉提呈(cross-presentation)也称为交叉致（cross- priming）,指APC能够将外源性抗原摄取、加工和处理并通过MHC Ⅰ类途径提呈给CD8+T细胞(CTL)，这不同于传统性的外源性抗原是 通过MHCⅡ类分子途径进行加工、处理和提呈给CD4+T细胞。 内源性抗原在某些情况下也能通过MHCⅡ类途径加以提呈。目 前认为抗原的交叉提呈参与了机体对于病毒（如疱疹病毒）、细菌 （如李斯特菌）感染和大多数肿瘤的免疫应答过程，但该途径并非 抗原提呈的主要方式。

41 （四）脂类抗原的CD1分子提呈途径 脂类抗原不能被MHC限制的T淋巴细胞识别；脂类抗原可与表达 于APC表面的CD1分子结合而被提呈。
CD1是一类MHC样分子，包括CD1a-e五个成员；CD1a-c主要 将脂类抗原提呈给特定的T细胞以介导对于病原微生物的适应性免 疫应答；CD1d将脂类抗原提呈给NKT细胞以参与固有免疫应答。 CD1分子既可以提呈外源性脂类抗原也可以提呈自身脂类抗原。 CD1分子提呈脂类抗原不依赖于TAP或HLA-DM分子，主要是通 过CD1分子的再循环过程，而没有明显的抗原加工处理。

42 小结 专职性APC包括哪三类细胞？这三类APC摄取、加工处理和提呈抗原的主要异同点是什么？ 试分析树突状细胞的分类与功能特点。
内源性抗原是如何通过MHCⅠ类分子途径被加工处理和提呈的？ 外源性抗原是如何通过MHC Ⅱ类分子途径被加工处理和提呈的？

43 谢 谢！