主要组织相容性复合体.

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1 主要组织相容性复合体

2 抗原  免疫系统 抗原肽－MHCⅡ/Ⅰ分子复合物   免疫应答 CD4+/CD8+T细胞 （细胞免疫、体液免疫） 抗原性异物排除 ◆ MHC分子为T细胞分化发育所必需 ◆ MHC分子为免疫应答的启动和调节所必需

3 基本概念 组织相容性抗原(histocompatibility antigen)： 通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原。
主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system, MHS)： 能引起较强移植排斥反应的抗原。 主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)： 编码主要组织相容性抗原系统的紧密连锁的基因群。 人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)： 人类主要组织相容性抗原。

4 第一节 MHC分子结构功能 MHC的基因构成 一. 小鼠H-2复合体 定位：第17号染色体 构成：K、I、S、D/L等位基因

5 根据编码分子不同分成三类： Ⅰ类基因： K、D、L位点 ---编码Ⅰ类分子的α链 Ⅱ类基因： I位点 I-A亚区 --- 编码Ⅱ类分子Aα和Aβ链 I-E亚区 --- 编码Ⅱ类分子Eα和Eβ链 III类基因： S区（I区与D区之间）--- 编码C4、C2、B因子及 TNF等 Ir基因 （免疫应答基因，immune response gene）： 位于Ⅰ区 Ia抗原（I区相关抗原，I region associated antigen）： Ir基因编码产物

6 定位：第6号染色体短臂（6p21,3） 二. 人类HLA复合体 非典型：E、F、G位点等 Ⅱ类基因：经典：DP、DQ、DR位点
分成三类基因区： Ⅰ类基因：经典：B、C、A位点 非典型：E、F、G位点等 Ⅱ类基因：经典：DP、DQ、DR位点 非典型：DN、DM、DO位点等 Ⅲ类基因： C4、C2、B因子、TNF、HSP70等 其他免疫功能相关基因

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8 HLA分子结构与功能 一. HLA-Ⅰ类分子的分布、结构和功能 1. 分布：有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。 存在形式：
膜结合：不同的组织细胞表达Ⅰ类分子量不同， 如：淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏 (其次)，神经组织(很少) 。 可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。

9 2. 结构： 二条多肽链 (非共价键连接的糖蛋白, Ig超家族成员)：
◆ 链（重链）： 340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-Ⅰ类基因编码，具有高度多态性。 胞外区--- 1、2功能区，抗原结合部位； 3功能区，CD8分子结合部位； 跨膜区 胞内区 ◆2-微球蛋白（ 2m ）： 分子量12kDa，由15号染色体基因编码。

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12 二. HLA-Ⅱ类分子的分布、结构和功能 1. 分布 ： （1）APC --- B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞。
1. 分布 ： （1）APC --- B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞。 （2）激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。

13 2. 结构： 两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白，Ig超家族成员)：
链：1和 2功能区 链：1和 2功能区 1和1 ---抗原肽结合部位，决定Ⅱ类分子 的多态性； 2 --- CD4分子结合部位。

14 HLA Ⅰ类和Ⅱ类抗原的结构、组织分布和功能特点
结构域 Ⅰ类A，B，C 链45KD 1+ 2 共显性 所有有核 识别和提呈内源性 2-m12KD 细胞表面 抗原肽，与辅助受体 CD8结合，对CTL的 识别起限制作用 Ⅱ类 DP，DQ，DR  链35KD 1+1 共显性 APC，活化 识别和提呈外源性 链28KD 的T细胞 抗原肽，与辅助受 体 CD4结合，对Th

15 第二节 MHC的多态性 单倍型遗传 多态性 HLA遗传特性 连锁不平衡性

16 一、多态性与多基因性 多态性：是一个群体概念。指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。
多基因性：指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。

17 二、连锁不平衡和单元型 连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。 单元型（haplotype)：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合

18 第三节 MHC分子的功能 1、参与处理抗原 （1）外源性抗原在APC细胞内被降解成免疫原 性多肽→与MHCⅡ类分子结合成稳定复合物
（2）内源性抗原在靶细胞中与蛋白酶体(proteasome）lmp结合→免疫原性多肽→肽链转运蛋白TAP→ 内质网腔 并与MHC-Ⅰ分子结合。 （3）蛋白酶体的相关基因及肽链转运基因均在 MHC-Ⅱ基因内。

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20 2、约束免疫细胞间的相互作用 （1）TC-靶细胞相互作用受MHC-Ⅰ类分子约束： TC细胞只能杀伤具有相同MHC Ⅰ类分子的靶细胞。
（2）M-TH，TH-B，之间的相互作用同样存在MHC-Ⅱ类分子约束，MHC限制性（MHC，restriction）。

21 4、诱导自身或同种淋巴细胞反应 3、参与免疫应答的遗传控制 （1） Ir基因控制免疫应答
（2）具有不同MHC-Ⅱ类等位基因的个体，对特定抗原的免疫应答能力不同。 4、诱导自身或同种淋巴细胞反应 （1）参与免疫调节 M、B细胞等在体外能诱导自身T细胞发生增殖，反应（autologous mixed lymphocyte reaction， AMLR），AMLR代表体内免疫细胞间的一种调节机制。 （2）诱导免疫应答 5、参与T细胞分化 MHC参与T细胞分化过程的阳性选择和阴性选择。

22 一. 器官移植 第四节 HLA与临床医学 移植成败的关键是供受者间主要组织相容性抗原的相容程度。
HLA配型：组织相容性试验对供、受者HLA进行鉴定。 例：肾移植 --- HLA－ DR 、 B 、 A 。

23 二、HLA表达异常与疾病 （一）HLA-Ⅰ类分子表达异常：
肿瘤细胞表面HLA-Ⅰ类分子表达缺失或密度降低，不能被TC 所识别→肿瘤免疫逃逸。 （二）HLA-Ⅱ类分子表达异常 器官特异性自身免疫病的靶细胞HLA-Ⅱ类分子异常表达 Ⅰ型糖尿病患者的胰岛细胞HLA-Ⅱ类分子异常表达→ 呈递自身反应性T细胞→自身免疫病。

24 三、HLA与疾病的相关性 1、 HLA可能与某些免疫性疾病相关。不同个体对疾病易感性的差异与遗传有关:(1) Ir基因控制免疫应答，Ir基因位于HLA复合体内。(2) 具有不同MHC-Ⅱ类等位基因的个体，对特定抗原的免疫应答能力不同。 2、某些疾病与特定的HLA型别呈非随机分布。 两个遗传学性状在群众中同时出现非随机分布称为关联，HLA-B27与强直性脊柱炎相关联。 3、 HLA与疾病的相关性可通过相对危险性(relative risk,RR)来评估。 P+ x C- RR = RR>4 为有关联 ，RR= 1 为无关联 P- x C+ P+：HLA抗原阳性病人数 C-：HLA抗原阴性对照人数 P-：HLA抗原阴性病人数 C+：HLA抗原阳性对照人数

25 四、HLA与与亲子鉴定和法医学 HLA分型是鉴定亲子关系的重要手段。 4、临床相关疾病 （1）类风湿性关节炎（RA）：与DR4关联
（2）乳糜泻（CD）：与DR3关联 （3）胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）与DQ关联 （4）多发性硬化症（MS）：与DR2关联 四、HLA与与亲子鉴定和法医学 HLA分型是鉴定亲子关系的重要手段。

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