第十一章 抗原提呈细胞 与抗原的处理及提呈.

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1 第十一章 抗原提呈细胞 与抗原的处理及提呈

2 抗原提呈细胞概念 是指能表达被特异性T细胞识别的抗原肽：MHC分子复合物的任何细胞。包括专职性抗原提呈细胞（APC）和其他抗原提呈细胞。

3 种类 专职性抗原提呈细胞：其组成性表达MHCⅡ类分子和T细胞活化所需的共刺激分子以及黏附分子（Mφ、DC、IDC、LC、B细胞）
非专职性抗原提呈细胞：在通常情况下不表达MHCⅡ类分子，但在炎症或IFN-γ刺激时，可表达MHCⅡ类分子和黏附分子以及协同刺激分子（内皮细胞、纤维母细胞、上皮细胞、间质细胞）。 特殊的非专职APC:表达MHCⅠ类分子的靶细胞是一类特殊的非专职抗原提呈细胞,这类均能将内源性蛋白抗原降解、处理为多肽，并以抗原肽-MHCⅠ类分子复合物的形式表达于细胞表面，提呈给具有杀伤能力的CD8+T 细胞，以便识别和杀伤。

4 类型 缩写 体内分布 吞噬作用 MHC-Ⅱ类分子 FcR C3R
3、特点 专职性抗原提呈细胞的特点 类型 缩写 体内分布 吞噬作用 MHC-Ⅱ类分子 FcR C3R 巨噬细胞 Mφ 全身组织、 器官 树突状细胞 DC （1）并指状树 IDC 胸腺、淋巴 突状细胞 样组织依赖区 － － － － （2） 朗格汗 LC 皮肤表皮、 斯细胞 淋巴结副皮质区 B细胞 外周血、淋巴结 － ＋ ＋ ＋

5 第一节 抗原提呈细胞的种类 和特点

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7 树突状细胞（Dendritic cells）
是抗原提呈能力最强的APC细胞 特点： ①能高水平表达MHC-II类分子； ②可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体； ③能有效摄取和处理抗原，然后迁移至T细胞区； ④能活化未致敏T细胞； ⑤抗原提呈效率高

8 1、根据DC的来源分类 （1）髓系DC：是指由骨髓和脐血中CD34+造血祖细胞生成的DC。
DC主要有两种：即髓系DC（myeloid DC）和淋巴系来源DC。 （1）髓系DC：是指由骨髓和脐血中CD34+造血祖细胞生成的DC。 （2）淋巴系DC：来源与T细胞、NK细胞有共同的前体细胞。 （3）大多数DC来源于骨髓，进入外周血。分布全身个组织（脑组织除外）

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10 2、根据分化成熟状态分类 非成熟DC 成熟DC
DC在成熟过程中，其捕获和处理抗原的能力逐渐降低，但提呈的能力则明显增强。成熟后从非淋巴组织迁移到次级淋巴器官，从而激发T细胞应答。

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12 1、参与DC分化与发育的因素 2、DC表面标志 3、DC的迁移与成熟
（1）细胞因子是调节DC成熟过程的重要因素：GM- CSF、TNF-α促进DC分化；IL-1、IL-6和IL-12辅 助DC成熟。 （2）DC的成熟也受其自身表达的黏附分子 2、DC表面标志 CD11c+DC属于血液中成熟的DC，CD11c-DC为低水平表达黏附分子的非成熟DC。 3、DC的迁移与成熟 DC在成熟过程中，其捕获和处理抗原的能力逐渐降低，但提呈的能力则明显增强。成熟后从非淋巴组织迁移到次级淋巴器官，从而激发T细胞应答。

13 非成熟DC与成熟DC的特点比较 特性 非成熟DC 成熟DC Ｆc受体的表达 ++ -/+ 甘露糖受体表达 ++ -/+ MHCⅡ类分子表达
甘露糖受体表达 /+ MHCⅡ类分子表达 半衰期 约10小时 大于100小时 细胞膜表面数目 ×106 共刺激分子的表达 / 抗原摄取加工处理的能力 /+ 抗原提呈的能 力 / 迁移的倾向性 炎症组织 外周淋巴组织 主要功能 摄取、加工处理抗原 提呈抗原

14 3、根据组织分布的分类 淋巴样组织中DC 并指状DC 滤泡样DC 胸腺DC 非淋巴样组织中DC 间质性DC 朗格汉斯细胞 体液中的DC

15 (1)淋巴样组织中的DC： ①滤泡DC； 滤泡树突状细胞是淋巴结浅皮质区淋巴滤泡内的重要APC，是参与再次免疫应答的重要细胞，通过其表面的FcR和C3bR结合免疫复合物，使免疫细胞识别以免疫复合物形式存在的抗原。 ②并指状DC： 并指状细胞 分布于淋巴组织胸腺依赖区和次级淋巴组织中的重要APC。为朗格汉斯细胞衍生而来。 ③胸腺DC： 胸腺树突状细胞 位于胸腺皮质/髓质交界处和髓质部分，生命周期很短，仅2~3周。

16 (2)非淋巴样组织DC： ①朗格汉斯细胞： 位于表皮和胃肠上皮细胞 ②间质性DC： 间质性DC 主要分布在心脏、肝脏、肾脏、肺脏等实质器官间质的毛细血管附近。 (3)体液中的DC：包括存在于输入淋巴管和淋巴液中的隐蔽细胞和血液DC，又叫循环DC 主要包括血液DC和淋巴DC。具有较强的摄取抗原能力，能在体外自发地与T细胞形成DC-T细胞蔟，激活未致敏T细胞，启动初次免疫应答。

17 并指状树突细胞（interdigitating DC）
IDC表达高水平的II类MHC分子和共刺激分子B7，具有激活T细胞的能力 （外周淋巴组织）。

18 滤泡树突细胞（folicular DC, FDC）
淋巴滤泡内的FDC通过Fc受体和补体受体捕获被致敏的抗原，并将其递呈给B细胞 FDC B cells

19 郎格汉斯细胞 ( Langerhan’s cells )
上皮组织中的LC（1，普通光镜）捕捉外来抗原后即进入引流淋巴结的T细胞区，成为IDC（2，扫描电镜照片）。

20 DC的特性与功能 1、DC的共同特性： ①形态上呈树突样；
②表达CD1a、高水平MHC-II类抗原和多种辅助分子，但缺乏CD14和非特异性酯酶的表达； ③胞浆内存在特异性Birbeck颗粒状结构； ④吞噬功能较低； ⑤可有效诱导巢居的静息性幼稚T细胞发生增生。 2、DC的表面标志 DC表面表达某些可特异性结合病原微生物的受体，以及FcR和IgE分子等

21 3、功能 （1）抗原提呈 利用受体介导的内吞作用摄取可溶性抗原；具有强大的液相吞饮功能；通过吞噬作用摄取大颗粒或微生物。
（2）参与T细胞发育、分化和激活 DC作为重要的胸腺间质细胞，对T细胞在胸腺中的选择过程起重要作用。DC对外周T细胞的分化也发挥重要作用，提供T细胞激活的协同刺激信号。

22 （3）参与B细胞发育、分化及激活 ①促进生发中心对抗原发生特异性反应； ②与B细胞膜表面高亲和力Ig的表达和V基因的重排有关；
③DC高表达FcR、CR，使其膜表面可长时间附着一定量的抗原，通过长时间刺激记忆B细胞，使其保持免疫记忆； ④促进静止的B细胞表达B7分子，使其具有抗原提呈功能； ⑤通过释放可溶性因子直接调节B细胞的生长与分化； ⑥可增强细胞因子诱导的CD40+B细胞生长和分化； ⑦人外周血DC表达类似CD40L的分子，参与B细胞的激活

23 （4）免疫调节作用 DC可分泌多种细胞因子参与免疫功能的调节；分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。 （5）免疫监视功能 某些前体DC对局部各种化学信号十分敏感，在体内发挥免疫监视作用

24 单核巨噬细胞 （monocytes and macrophages）

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26 Macrophage --Different names in different tissues
– 单核细胞 Monocyte ( blood ) – 库普弗细胞 Kupffer cells ( liver ) – 肾小球间质细胞 Mesangial cells ( kidney glomerulus ) – 小神经胶质细胞 Microglia ( brain ) – 肺泡巨噬细胞 Alveolar macrophages ( lung ) – 组织细胞 Histiocyte ( connective tissue )

27 单 核 巨 噬 细 胞 单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、粒体丰富、胞浆颗粒明显（中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。

28 一、识别、清除病原体等抗原性异物 （一）巨噬细胞对病原体等抗原性异物的识别 模式识别受体：特定的膜分子 调理性受体：Fc受体、补体受体

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30 病原体 特定的分子结构-----病原相关分子模式 （pathogen associated molecular pattern, PAMP）
1、巨噬细胞表面的模式识别受体及其作用 病原体 特定的分子结构-----病原相关分子模式 （pathogen associated molecular pattern, PAMP） 脂多糖、甘露糖、细菌DNA等

31 (1) 甘露糖受体（mannose receptor）
CL F2 CRD COOH 细胞壁糖成分中的甘露糖、岩藻糖等

32 (2) 清道夫受体 （Scavenger receptor） Scavenger receptor 阴离子聚合物： 细菌细胞壁、衰老的细胞
COOH S S COOH S 阴离子聚合物： 细菌细胞壁、衰老的细胞 2HN NH2 NH2

33 （Toll like receptors, TLR ）
TLR1~ PAMP (pathogen-associated molecular pattern) Recognition and signaling pathway of LPS and lipid A.

34 2、巨噬细胞表面的调理性受体及其作用

35 IgG C3b,C4b Opsonin IgG FcRI,RII,RIII C3bR,C4bR……. Opsonic receptors

36 （1） IgG Fc受体介导的调理作用 Fc

37 C3b CR （C3b,C4b） （2） 补体受体介导的调理作用 CR

38 （二）巨噬细胞对病原体等抗原性异物的杀伤消化和清除

39 Phagocytose and killing of the pathogen
recognition Digestion N N N 2 1 3 Pattern receptor Opsonin receptor Binding the lysosome and being as the Phagosome, and digest the bacteria. Macrophage recognize the bacteria by the opsonin receptor and pattern receptor swathe the bacteria and form Phagosome,

40 二、参与和促进炎症反应

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42 （antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）
三、对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用 吞噬细胞 肿瘤细胞 介导 ADCC （antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）

43 四、加工提呈抗原，启动适应性免疫应答

44 吞噬细胞 MHC分子 抗原肽 TCR T cell T 细胞

45 五、免疫调节作用 -IFN IL-1 IL-6 MCP-1 IL-8 NK cell TNF,IL-12
Activated macrophage -IFN IL-1 IL-6 T，B MCP-1 IL-8

46 B淋巴细胞 主要针对可溶性抗原发挥提呈作用
机制：BCR结合抗原决定簇，发生受体介导内吞作用，被吞入的抗原分子水解成抗原性多肽，与MHC-II形成复合物，表达在B细胞表面，并提呈给CD4+ T细胞 对于辅助T细胞活化及B细胞对TD抗原应答产生抗体有重要作用

47 第二节 抗原的处理和提呈

48 一、MHC-I类分子途径 1、内源性抗原的处理过程
内源性抗原 蛋白酶体（巨大功能蛋白酶LMP）水解成多肽（8-13氨基酸残基） TAP（抗原肽转运体） 转移至内质网 与MHC-Ⅰ分子结合 形成MHC-Ⅰ抗原肽复合物 转运致高尔基体 转运至细胞膜表面 2、MHC-Ⅰ类抗原分子在抗原提呈中的作用

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50 二、MHC-II类分子途径 1、外源性抗原的处理过程 2、MHC-Ⅱ类抗原在抗原提呈中的作用
蛋白抗原 与APC结合 内吞 运送内体（endosome） 被内体膜上的蛋白酶水解成多肽片段 并随内体转运至溶酶体 加工成多肽（多数为10-30个氨基酸残基的短肽） 在内质网新合成的MHC-Ⅱ（αβIi） 转运到高尔基体 转移到内质体腔 与抗原结合 形成MHC-Ⅱ抗原肽复合物 运送到细胞膜表面 2、MHC-Ⅱ类抗原在抗原提呈中的作用

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52 抗原处理的两条途径的比较 类别 MHC-Ⅰ途径 MHC-Ⅱ途径 抗原的来源 内源性抗原 外源性抗原 参与的酶成分 蛋白酶体 溶酶体 处理抗原的细胞 所有有核细胞 专职性APC 抗原与MHC结合的部位 内质网 溶酶体与内体 参与MHC分子 MHC-Ⅰ MHC-Ⅱ 提呈对象 CD8+T细胞（Tc） CD4+T细胞（Th）

53 （三）非经典的抗原提呈途径 外源性抗原经由MHC-I类分子途径提呈 内源型抗原经由MHC-II类分子途径提呈
抗原的交叉提呈参与机体对病毒、细菌感染和大多数肿瘤的免疫应答过程

54 （四）脂类抗原的CD1分子提呈途径 CD1是一类MHC-I类样分子，包括CD1a-e五个成员。
CD1a-c主要将脂类抗原提呈给特定的T细胞以介导对于病原微生物的适应性免疫应答。 CD1分子提呈抗原没有明显的抗原加工处理。

55 思考题 1、外源性抗原的提呈过程以及MHC-Ⅱ分子在提呈过程中的作用。 2、内源性抗原的提呈过程以及MHC-Ⅰ分子在提呈过程中所起的作用。
3、抗原提呈细胞的种类及特点。