第十章 利尿药及合成降血糖药物 第一节 口服降血糖药

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1 第十章 利尿药及合成降血糖药物 第一节 口服降血糖药
北京大学药学院药物化学系 徐萍

2 口服降血糖药 Hypoglycemic Drugs
促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物：-葡萄糖苷酶抑制剂类 以及改善糖尿病并发症的药物

3 甲苯磺丁脲　Tolbutamide 4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺（N-[(Butylamino)carbonyl]-4- methylbenzenesulfonamide）

4 甲苯磺丁脲　Tolbutamide Tolbutamide结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解。此性质可被用于Tolbutamide的鉴定。

5 甲苯磺丁脲　Tolbutamide Tolbutamide含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。

6 甲苯磺丁脲　Tolbutamide Tolbutamide可由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。

7 磺酰脲类降糖药 降糖作用机制主要是刺激胰岛素分泌
磺酰脲类具有弱酸性，蛋白结合力较强，可与其他弱酸性药物竞争血浆蛋白的结合部位。因此在联合用药时要注意药物间的这种相互作用。 磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。 第一代口服磺酰脲类降糖药：Tolbutamide、氯磺丙脲（Chlorpropamide）、醋磺己脲（Acetohexamide）、妥拉磺脲（Tolazamide）等。 第二代磺酰脲类口服降糖药：格列本脲（Glibenclamide）、格列吡嗪（Glipizide）、格列齐特（Gliclazide）、格列波脲（Glibornuride）、格列喹酮（Gliquidone）等。

8 格列苯脲　Glibenclamide N-〔2-〔4-〔〔〔（环己氨基）羰基〕氨基〕磺酰基〕苯基〕乙基〕-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺

9 Glibenclamide的水解

10 Glibenclamide的合成

11 Glibenclamide的代谢

12 盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride
1，1-二甲基双胍盐酸盐（N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride） 具有高于一般脂肪胺的强碱性，其pKa值为12.4。

13 盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride
双胍类的降糖机制主要是增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖。并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。Metformin还具有降低血脂、血压，控制体重的作用，成为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病人的首选药。近来，Metformin还用于多囊卵巢综合征和非酒精性脂肪肝的治疗。

14 Metformin Hydrochloride 的合成

15 那格列奈 Nateglinide （-）-N-（反式-4-异丙基环己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸
为手性药物，其R（-）体活性高出S（+）体100倍。

16 Nateglinide的作用机理 作为胰岛素促分泌剂，Nateglinide有着区别于传统胰岛素促分泌剂的重要特点。
Nateglinide对胰岛SUR-1和K+-ATP通道的选择性极高，从而对心血管的影响较小，安全性较高； Nateglinide对K+-ATP通道具有“快开”和“快闭”作用，显著较其他口服降糖药起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模拟人体生理模式-餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌状态，夜间低血糖少的要求，避免了促胰岛素分泌的持续刺激而减轻-细胞的负荷； Nateglinide对血糖水平更敏感，增强其在高血糖条件下的活性； 对代谢抑制更具耐受力，在代谢受损时作用更强。 反复应用无去敏作用。 因此Nateglinide被称为“胰岛素分泌模式调节剂”或“餐时血糖调节剂”

17 Nateglinide的合成

18 Nateglinide的同型药物

19 马来酸罗格列酮 Rosiglitazone Maleate
5-[[4-[2-（甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮马来酸盐 胰岛素增敏剂，适用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其它口服抗糖尿病药物或胰岛素疗效欠佳的2型糖尿病患者。

20 Rosiglitazone 的代谢

21 Rosiglitazone 的合成

22 谢谢！