糖尿病药物治疗的进展 湖南芝林药业/药芝林998 培训部.

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1 糖尿病药物治疗的进展 湖南芝林药业/药芝林998 培训部

2 糖尿病是一种常见病、多发病，它是以高血糖及糖、蛋白质、脂肪等代谢紊乱症状为主的一组临床综合征，其原因不外胰岛素绝对不足和相对不足。糖尿病的治疗要求越来越高。尤其传统降糖药物因其治疗无创或微创还是被大部分患者认同接受，以下就糖尿病药物治疗及其进展综述。

3 国内外治疗糖尿病的药物 胰岛素促泌剂、 胰岛素增敏剂、 α-葡萄糖苷酶抑制剂、 胰岛素等
世界各国在现有降糖药基础上不断加大科研力度，在新剂型及新型降糖药方面已取得较大进展，估计在不久的将来糖尿病的治疗将更加容易。

4 胰岛素促泌剂 适用于继发性糖尿病和2型糖尿病
胰岛素促泌剂 　　适用于继发性糖尿病和2型糖尿病 磺脲类降糖药   甲苯磺丁脲 格列喹酮 格列美脲   餐时血糖调节剂 瑞格列奈 那格列奈

5 磺脲类降糖药  降糖机制:是刺激胰岛素分泌而不是增加胰岛B细胞胰岛素合成;除刺激胰岛素分泌外还能减少肝脏对胰岛素的清除,故能增加外周胰岛素浓度。 根据其在血中半衰期长短，一般每日服2～3次,临床可与双胍类、α-糖苷酶抑制剂等合用。本药不良反应可见低血糖、胃肠道反应、皮疹等，且磺胺药过敏者慎用

6 甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860）
为第一代磺脲类降糖药，口服由胃肠道吸收，２～３h达到血药峰值，半衰期约为６h，作用时间可达６～８h，属短效磺脲类药物。本品主要经肾脏代谢，代谢产物无活性。肾功能不全者慎用。每日剂量500～３000mg，分2～3次餐前30min口服

7 格列喹酮（gliquidone，糖适平）
为二代降糖药，其降糖作用虽然不及格列本脲及美吡达，但其胰外作用对改善胰岛素抵抗较为明显。本药特点是吸收快、代谢快，2～3h血药浓度达峰，半衰期短，仅1.3～15h，主要经胆汁排泄，5%经肾排泄，故本药尤适用于糖尿病肾病患者。每日剂量30～240mg，分3次餐前30min口服。

8 格列美脲（glimepride） 新一代磺脲类胰岛素促泌剂，可与胰岛素同时使用的磺脲类药物，它也是唯一发现可与组织的胰岛素受体作用、增加葡萄糖转运和葡萄糖转运子表达的药物。 特点是对胰腺直接作用相对较低，胰外作用明显，故能降低低血糖的危险。 国外研究表明格列美脲还有保护胰岛的作用。 本药口服后2～3h血药浓度达峰值，半衰期5h，作用时间能持续24～36h,经肝代谢，代谢产物60%经肾脏排泄，40%经胆汁排泄。每日剂量1～8mg，分1～2次餐前口服。早期肾损害者亦可服用。

9 餐时血糖调节剂 瑞格列奈（repaglinide）
  那格列奈（nateglinide）

10 瑞格列奈商品名诺和龙 餐时血糖调节剂,可有效降低餐后高血糖,它具有起效快、作用强、作用时间短、代谢快等特点,口服后迅速由胃肠吸收入血，15min起效，1h内达峰值，半衰期仅1h左右。约经4h代谢清除。92%经粪胆途径代谢，仅8%经尿排泄，故可用于糖尿病肾病患者。促使餐后胰岛素早期时相分泌,因而能及时抑制胰高糖素分泌,不仅降糖,还能抑制肝糖输出及糖异生,致使早期降糖带来整体血糖下降,并因刺激胰岛素分泌时限较短,避免持久的胰岛素增高。从而减少胰岛素抵抗、低血糖及体重增加等副作用。本药与胰岛素增敏剂合用,可望延缓2型糖尿病患者胰岛B细胞功能衰竭。每日剂量0.75～16mg，餐时服用。

11 那格列奈（nateglinide） 1999年12月获美国FDA批准上市进入临床，作用机制与瑞格列奈相似，但其起效更快，10min即可起效，0.78h达血药峰值，1.5h即可清除。主要在小肠吸收，经肝脏代谢，也可用于糖尿病肾病患者

12 胰岛素增敏剂 双胍类降糖药（biguanides) 噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones）

13 双胍类降糖药 作用于胰外组织，抑制肝糖原产生及分解，抑制餐后小肠内糖的吸收，促进肌肉对糖的摄取，减少脂肪酸的氧化，增加葡萄糖转运载体的数量。二甲双胍与胰岛素促泌剂合用往往能较好控制糖尿病血糖水平。Seymour研究表明二甲双胍能明显改善高胰岛素血症，并可使机体胰岛素敏感性增加20%～30%。故二甲双胍一般用于肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者。但严重肝肾功能异常、感染、妊娠、乳酸中毒等患者忌用。每日剂量0.5～2.5g,分2～3次口服.

14 噻唑烷二酮类 目前上市的有罗格列酮、匹格列酮、塞格列酮等。
是新开发的一类很有前途的胰岛素增敏剂。此类药物对胰岛素分泌无影响。其作用机制是能与胰岛素靶器官受体结合而控制糖和脂肪代谢；加强糖代谢基因表达,以增加胰岛素敏感性；促进机体能量消耗而增加胰岛素敏感性。 目前上市的有罗格列酮、匹格列酮、塞格列酮等。

15 罗格列酮(rosiglitazone) 罗格列酮药效最强，其活性是曲格列酮的100倍，是匹格列酮的30～40倍。国外有研究表明罗格列酮能提高2型糖尿病胰岛胰岛B细胞分泌的胰岛素样物质的质量，降低血浆游离脂肪酸水平，长期应用有保护胰腺胰岛B细胞功能的作用。

16 本药有效剂量每日2～8mg,顿服或早晚分服。主要在肝脏代谢,故FDA建议用药后1年内每2个月进行肝脏酶学检查，以免造成肝损害。本品可与磺脲类及胰岛素合用。但本品与胰岛素合用时有增加心衰的危险，故心衰患者不宜使用本品。

17 匹格列酮（pioglitazone）  匹格列酮降血糖作用与罗格列酮比较差异无显著性或稍低，但在降血脂方面效果较好，可显著降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白水平。本品推荐剂量每天15～30mg，最大剂量每日不超过45mg。其不良反应可见上呼吸道感染、头痛、肌痛及体重增加等。

18 α-葡萄糖苷酶抑制剂 其作用机制是通过竞争性和可逆性抑制上段小肠上皮细胞刷状缘上的α-葡萄糖苷酶,阻断淀粉和低聚糖等裂解成单糖,同时能刺激胰岛素分泌,抑制胰升血糖素释放,从而改善餐后高血糖,此类药物对1型、2型糖尿病均适用。

19 阿卡波糖(acorbose，拜唐苹)  α-葡萄糖糖苷酶抑制剂，对葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶的抑制作用分别为90%、65%、60%，单用或与磺脲类、双胍类或胰岛素合用时可降低餐后血糖2～3mmol/L，并使HbA1c下降0.6%～1.0%，使胰岛素的用量减少10%～30%；药只对餐后血糖有影响，是改善餐后血糖的主要药物，同时不会使体重增加。本品每日剂量50～300mg。由于有胃肠胀气等不良反应，故一般从小剂量开始服用，根据耐受性逐渐增加剂量。

20 米格列醇（miglitol） 其结构类似葡萄糖，是选择性双糖酶强效抑制剂，可使α-糖苷酶活性降低56.4%，对α-淀粉酶无抑制作用，有研究表明它能降低餐后高血糖水平，可使HbA1c降低0.7%。本药常用剂量每日75～300mg，分3次口服。

21 伏格列波糖（Voglibose，倍欣） 它对α-葡萄糖糖苷酶抑制作用强，是阿卡波糖的190～270倍，但对α-淀粉酶的抑制作用仅为阿卡波糖的1/3000，故小剂量的本品即能使血糖曲线峰值降低且较平坦，且胃肠道反应轻。本药口服，每日3次，每次0.2mg。

22 胰岛素的发展与临床应用

23 提 纲 胰岛素的发展 胰岛素的分类 胰岛素类似物 胰岛素给药方法 给药系统的进展

24 胰岛素不断研发进步的趋势

25 胰岛素治疗史的里程碑 动物胰岛素——20世纪20年代 人胰岛素——20世纪80年代 胰岛素类似物——20世纪90年代

26 胰岛素的分类 按物种来源分类 动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰岛素 胰岛素类似物

27 胰岛素适应证是： (1)1型糖尿病； (2)2型糖尿病经饮食、运动、口服药治疗，血糖控制仍不理想者； (3)2型糖尿病合并急性并发症或感染、外伤、肝肾功能不全等指征时；口服药过敏及妊娠期糖尿病。凡遇以上情况皆应使用胰岛素。

28 动物胰岛素的副作用 免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩 水肿（水钠潴留）

29 注射部位的反应 动物胰岛素注射后的反应

30 胰岛素—根据作用时间分类 品种 制剂 性状 注射方式 起效时间 高峰时间 持续时间 速效胰岛素 Aspart Lispro 无色透明液体
皮下 5-10分钟 30-90分钟 4-5小时 短效胰岛素 牛,猪,人胰岛素 皮下,静脉注射 30~60分钟 2~3小时 5-8小时 中效胰岛素 低精蛋白锌胰岛素 乳白色浑浊液体 2-4小时 4~12小时 12-18小时 预混胰岛素 短效制剂和中效制剂不同比例的混合 20~30分钟 双聚* 10-16小时 长效胰岛素 PZI Determir Glargine 2~4小时稳定 无峰值 20-24小时

31 2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式 健康对照者(n=14) 2型糖尿病患者(n=16) 胰 岛 素 分 泌 速 率 pmol/min 800
700 2型糖尿病患者(n=16) 600 胰 岛 素 分 泌 速 率 pmol/min 500 400 300 早在80年代，Polonsky等学者就指出：2型糖尿病是和进餐相关的疾病，餐时胰岛素分泌模式的异常导致餐后高血糖，引发糖尿病。如图所示：2型糖尿病患者在基础状态的胰岛素分泌与健康对照者相同，而进餐后胰岛素无法像正常人一样快速分泌，即早相分泌延迟，且达不到峰值，两餐间又无法恢复到基础状态，所以无法正常的代谢进餐引起的血糖升高。 200 100 6am 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 时 间 Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988

32 胰岛素根据用途分类 瓶装: 用于常规注射器注射 浓度：40单位/毫升 剂量：10毫升/瓶 笔芯：:专用于胰岛素注射笔 浓度：100单位/毫升
剂量：3毫升/瓶

33 短效人胰岛素 R 中性可溶性人胰岛素 无色澄清溶液 可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 （小时） R 以下着重介绍诺和灵系列人胰岛素的种类。 首先是短效胰岛素－诺和灵R，又叫中性可溶性胰岛素，是诺和灵人胰岛素系列里起效最快、作用时间最短的一种。主要针对每餐后的高血糖，每天需要3次或更多次注射。正常情况下它应是无色透明的澄清溶液，可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴。诺和灵R有瓶装和笔芯两个规格，瓶装的浓度是40iu/ml，每瓶是10ml，共400iu。笔芯的浓度是100iu/ml，每瓶是3ml，共300iu。 要注意笔芯胰岛素的浓度是瓶装胰岛素的4倍，千万不能用普通注射器抽取笔芯胰岛素重的液体直接注射到人体中，会产生低血糖反应。 起始作用时间:0.5小时 最大作用时间:1至3小时 作用维持时间:8小时 中性可溶性人胰岛素 无色澄清溶液 可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴

34 中效人胰岛素 低精蛋白锌人胰岛素 白色混悬液 只用于皮下注射 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 （小时） 其次是中效胰岛素－诺和灵N，又叫低精蛋白锌胰岛素，是作用时间较长的一种。主要作为每日的基础胰岛素，每日注射1次或2次。正常情况下它应是白色混悬液，只用于皮下注射。诺和灵N有瓶装和笔芯两个规格，瓶装的浓度是40iu/ml，每瓶是10ml，共400iu。笔芯的浓度是100iu/ml，每瓶是3ml，共300iu。 要注意笔芯胰岛素的浓度是瓶装胰岛素的4倍，千万不能用普通注射器抽取笔芯胰岛素重的液体直接注射到人体中，会产生低血糖反应。 低精蛋白锌人胰岛素 白色混悬液 只用于皮下注射 起始作用时间：1.5小时 最大作用时间：4至12小时 作用维持时间：24小时

35 预混人胰岛素 双时相低精蛋白锌人胰岛素 白色混悬液 只用于皮下注射 起始作用时间：0.5小时 最大作用时间：2至8小时
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 （小时） 再次是预混胰岛素－诺和灵30R，又叫双时相低精蛋白锌胰岛素。是由30％诺和灵R和70％诺和灵N预先混合而成，具有短效和中效共同的作用特点。可以每日注射两次，覆盖全天的血糖。正常情况下它应是白色混悬液，只用于皮下注射。诺和灵30R同样有瓶装和笔芯两个规格，瓶装的浓度是40iu/ml，每瓶是10ml，共400iu。笔芯的浓度是100iu/ml，每瓶是3ml，共300iu。 要注意笔芯胰岛素的浓度是瓶装胰岛素的4倍，千万不能用普通注射器抽取笔芯胰岛素重的液体直接注射到人体中，会产生低血糖反应。 双时相低精蛋白锌人胰岛素 白色混悬液 只用于皮下注射 起始作用时间：0.5小时 最大作用时间：2至8小时 作用维持时间：24小时

36 胰岛素的储存 由于胰岛素是蛋白质产品，在高温或冰冻的情况下会变性，造成失效。所以在储存胰岛素时要放在2－8C°冷藏，放在冰箱门上，远离冰格的地方。避免日晒，不能冰冻。 避免日晒 °冷藏 不要冰冻

37 胰岛素类似物 胰岛素治疗史上的再次飞跃

38 人胰岛素与人胰岛素类似物 人胰岛素 人胰岛素类似物 短效胰岛素(诺和灵R) 速效胰岛素类似物(诺和锐) 中效胰岛素(诺和灵N）
长效胰岛素类似物(诺和平) 预混胰岛素(诺和灵30R,诺和灵50R) 预混胰岛素类似物(诺和锐30)

39 速效胰岛素类似物

40 胰岛素自我交联: 单体 -> 二聚体 -> 六聚体
In solution insulin associate and two molecules form a dimer. This dimer is hold together by interactions between the residues B20 to B29 of both B-chains. These segments of the chains are anti-parallel to each other. Three dimers get together and form a hexamer. Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516

41 胰岛素皮下注射后的解离 10–3 10–4 10–5 10–8 皮下组织 浓度Mol/l 六聚体 二聚体 单体 弥散 毛细血管膜
The dissociation from hexamer through dimer to monomer occurs in subcutis as the dilution progresses with time due to diffusion. The degree to which the various species pass the capillary membrane is unknown. The monomer will travel more rapidly than the dimer in the tissue and across the membrane. 浓度Mol/l 六聚体 二聚体 单体 弥散 毛细血管膜

42 目前短效胰岛素治疗的问题 皮下注射起效时间慢 作用时间长 早期餐后高血糖和随后的下一餐前 的低血糖危险升高 餐前30分钟注射胰岛素依从性差

43 速效胰岛素类似物的优越性 起效快 餐后血糖控制优于人胰岛素 餐前立即注射，疗效稳定 不影响患者正常生活 迅速恢复到基础胰岛素水平
减少低血糖的发生 在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素 对血糖的控制更有效

44 长效胰岛素类似物

45 中效人胰岛素 为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定 有峰值，易发生低血糖

46 长效胰岛素类似物 诺和平可与血液循环中的白蛋白结合,循环于血液中,并可与细胞胰岛素受体结合,同时脱离白蛋白。 上述诺和平 -白蛋白复合物延长了胰岛素半衰期。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖.

47 预混胰岛素类似物

48 预混人胰岛素 结合了短效和中效胰岛素的优点 也具备两者的缺点 同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素 减少每天注射次数
对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径 也具备两者的缺点 作用时间与进餐的配合 低血糖

49 诺和锐®30--更接近生理性胰岛素分泌模式 门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖 精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平

50 胰岛素给药方法 皮下注射 静脉输注 胰岛素泵输注 其他研究中的给药方式（粘膜吸收、 肺吸入、口服等）

51 为什么到目前为止胰岛素只能被注射 胰岛素是含有51个氨基酸的蛋白质或多肽，不能口服给药，肠道内的酶和PH值或多肽将使胰岛素变性和分解。

52 注射部位-皮下 腹部- 吸收最快 上臂 大腿 臀部- 吸收最慢 *注意经常更换注射部位

53 胰岛素新剂型研制与开发 传统意义上胰岛素的应用多为创伤性治疗，或静脉输入或皮下注射，由于胰岛素应用的长期性，很多患者感觉相当痛苦，所以导致对胰岛素的接受非常难（国外约30%～40%糖尿病患者认同胰岛素，而国内认同性要远远小于这个比例），即便应用，依从性也差。故目前世界各国科研机构都在致力改良胰岛素剂型。以使糖尿病患者能更好的接受胰岛素治疗，同时，尽量减少创伤，增强胰岛素应用的依从性。

54 吸入性胰岛素 早在1935年就已提出胰岛素通过鼻腔黏膜给药途径。但它要求通过特别的技术和设施使短效胰岛素送入肺泡，呈云雾状散开，迅速吸收入血发挥作用。目前对吸入性胰岛素的临床实验主要是评价吸入短效胰岛素的安全性和有效性。如：Williamcafelu经实验发现胰岛素吸入可以取得和常规皮下注射用胰岛素一致的效果，可以有效控制1型糖尿病的血糖水平，同时联合使用注射胰岛素可改善2型糖尿病的血糖控制。

55 胰岛素口腔喷剂  科研人员发现，口腔黏膜给胰岛素方便，易为患者接受，耐受外界影响的能力强。但因胰岛素分子量大不易透过口腔黏膜，因此寻找有效地促进吸收剂促进胰岛素的吸收，提高其生物利用度，是研制口腔胰岛素喷剂给药关键。

56 胰岛素口服制剂 胰岛素口服制剂的研究问题主要集中在利用表面活性剂、水杨酸剂、脂质体、酶抑制剂、乳剂、纳米颗粒等载体，减少胃肠道对胰岛素的破坏、降解，促进吸收。动物实验显示口服胰岛素主要在肠道的回肠、结肠、空肠，血药达峰时间为2h，生物利用度在9.3%～12.7%。目前国际上正在进行小规模口服胰岛素制剂的临床研究，如Generex公司的口腔含剂Oralin处于Ⅱ期研究，对10例1型糖尿病患者研究表明，剂量分别为30μ、40μ和50μ的Oralin可产生与注射胰岛素10μ相似的降糖效果。不久前俄罗斯科学院石化合成技术研究所研制成胰岛素药片，目前该药已进入第二期临床实验阶段，据该研究所瓦卢耶夫教授介绍，糖尿病患者每天4次服该胰岛素药片，便可达到与每天注射胰岛素一样的疗效，目前上述胰岛素药片正在接受新的实验。预计，新药将有望于数年后上市。

57 THE END THANK YOU