包合技术与固体分散体技术 山东大学药学院 张娜.

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1 包合技术与固体分散体技术 山东大学药学院 张娜

2 内容简介 1．掌握包合技术的定义、特点、制备； 2．掌握固体分散技术的定义、特点、 载体、制备、速效与缓释原理

3 包合技术 （一）定义、特点与制备方法 定义 一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子 （主分子）空穴结构内，形成包合物的技术 特点
增加药物溶解度，提高生物利用度；提高药 物稳定性；防止挥发性成分挥发；掩盖药物 不良气味及味道；液体药物固体化；调节药 物释药速度，降低药物刺激性与毒副作用。 制备 饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法）； 研磨法；冷冻干燥法；喷雾干燥法。

4 按饱和水溶液法包合，然后喷雾干燥  研磨法 药物 冷冻干燥法 包合材料 包合材料    加水成糊状 包合材料 饱和水溶液    加入药物 饱和水溶液 加入药物    研磨包合 加入药物 搅拌包合 干燥 搅拌包合 冷冻干燥   洗涤 洗涤 干燥 干燥 喷雾干燥法 药物 冷冻干燥法 研磨法 饱和水溶液法

5 1．饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 环糊精，尿素，胆酸，葡聚糖 凝胶，纤维素，淀粉等，常用 环糊精极其衍生物
1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2β-环糊精饱和水 溶液  1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证 1．饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 环糊精，尿素，胆酸，葡聚糖 凝胶，纤维素，淀粉等，常用 环糊精极其衍生物 1.1.2环糊精 来源： 环糊精葡萄糖转位酶 淀粉 环状低聚糖 （嗜碱性芽胞杆菌）

6 结构：环糊精由6~12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状中空圆筒形；孔穴的开口及外部呈亲水性，孔 穴的内部呈疏水性。
1．饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2β-环糊精饱和水 溶液  1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证 结构：环糊精由6~12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状中空圆筒形；孔穴的开口及外部呈亲水性，孔 穴的内部呈疏水性。

7 -环糊精毒性很低，最常用但在水中溶解度低，且溶解度随温度的升高而升高。
1．饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2β-环糊精饱和水 溶液  1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证 品种： 6、7、8个葡萄糖分子 、、三种环糊精 -环糊精毒性很低，最常用但在水中溶解度低，且溶解度随温度的升高而升高。

8 环糊精的结构与性质

9 　B- CD 是已知效果最好的包合材料之一, 在三种类型中应用最为广泛, 而且已得到美国FDA的认可。下表是B- CD 在不同温度的水中的溶解度

10 1.1.3环糊精衍生物 水溶性环糊精衍生物 1．饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精
1.2β-环糊精饱和水 溶液  1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证 1.1.3环糊精衍生物 水溶性环糊精衍生物 溶解度（g/L） β-CYD 18.5 2HP-β-CYD 750 DM β-CYD 570 Gβ-CYD 970 2Gβ-CYD 1400

11 疏水性环糊精衍生物 E-β-CYD： 微溶于水 比β-CYD吸湿性小 具有表面活性 在酸性条件下比β-环糊精稳定 具有一定的缓释作用
1．饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2β-环糊精饱和水 溶液  1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证 疏水性环糊精衍生物 E-β-CYD： 微溶于水 比β-CYD吸湿性小 具有表面活性 在酸性条件下比β-环糊精稳定 具有一定的缓释作用

12 1.2β-环糊精饱和水溶液 将β-环糊精溶解于水制成 饱和溶液，通常在高于室温 下进行，可增加β-环糊精 的溶解度，提高药物包合率
1．饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2β-环糊精饱和水 溶液  1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证 1.2β-环糊精饱和水溶液 将β-环糊精溶解于水制成 饱和溶液，通常在高于室温 下进行，可增加β-环糊精 的溶解度，提高药物包合率 1.3加入药物 药物可直接加入β-环糊精 饱和水溶液中，难溶性药物 也可用少量有机溶剂溶解， 以提高其分散度，有利于提 高包合率。

13 1.4搅拌包合 加入药物后应搅拌足够时间， 促使药物被包合，30min~数h 药物的包合率与搅拌时的温度 有关，药物对热稳定，可在较
1．饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2β-环糊精饱和水 溶液  1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证 1.4搅拌包合 加入药物后应搅拌足够时间， 促使药物被包合，30min~数h 药物的包合率与搅拌时的温度 有关，药物对热稳定，可在较 高温度下包合，以提高包合率 1.5洗涤、干燥 包合物滤过后，用适当的溶剂 洗涤，将未包封的药物除去， 干燥即得。

14 １.６验证 包合物特点： 主分子不同 单分子：环糊精、笼状 多分子：尿素、晶格洞穴 大分子：葡聚糖凝胶、纤维素 ，多孔结构
1．饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2β-环糊精饱和水 溶液  1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证 １.６验证 包合物特点： 主分子不同 单分子：环糊精、笼状 多分子：尿素、晶格洞穴 大分子：葡聚糖凝胶、纤维素 ，多孔结构 组成比例 摩尔比1：1 对药物的要求 原子数>5　　溶解度<10g/L 稠环数< 5 　分子量100~400 药物极性 是形成包合物的重要因素

15 包合物形成的条件 环糊精包合物的形成受内在因素和外在条件的影响。内在因素取决于环糊精和其客体的基本性质, 主要有以下三方面:
　包合物形成的条件 环糊精包合物的形成受内在因素和外在条件的影响。内在因素取决于环糊精和其客体的基本性质, 主要有以下三方面: 1　主客体之间有疏水亲脂相互作用。因环糊精空腔是疏水的, 客体分子的非极性越高, 越易被包合。当疏水亲脂的客体分子进入环糊精空腔后, 其疏水基团与环糊精空腔有最大接触, 而其亲水基因远离空腔。 2　主客体符合空间匹配效应。环糊精孔径大小不同, 它们分别可选择容纳体积大小与其空腔匹配的客体分子, 这样形成的包合物比较稳定。客体分子尺寸太大, 不易进入空腔中, 而尺寸太小又不稳定。

16 3　氢键与释出高能水。一些客体分子与环糊精的羟基可形成氢键, 增加了包合物的稳定性。即客体的疏水部分进入环糊精空腔取代环糊精高能水有利于环糊精包合物的形成, 因为极性的水分子在非极性空腔欠稳定, 易被极性较低的分子取代。 上述三个因素不但影响着环糊精包合物的形成, 还直接影响着包合物的稳定性。 包合物的形成还受时间, 反应温度, 搅拌(或超声振荡) 时间, 反应物浓度等外在条件的影响。

17 1．饱和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料种类 1.1.2环糊精 1.1.3环糊精衍生物 1.2β-环糊精饱和水 溶液  1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5洗涤、干燥 1.6验证 验证 X-射线衍射法 红外光谱法 核磁共振法 热分析法 　相溶解度法: 因难溶性物质包合后溶解度增大, 通过测定物质在不同浓度的环糊精溶液中的溶解度, 绘制溶解度曲线。即以物质浓度为纵坐标, 环糊精浓度为横坐标作相溶解度图, 可从曲线判断包合物是否形成并获得包合物的溶解度, 计算其稳定常数K。

18 2．研磨法 β-环糊精糊状物  加入药物 研磨包合 干燥 洗涤 验证 2．研磨法 特点: 操作简单， 研磨程度难控制， 包合率重复性较差。

19 包合物疏松，溶解度好，可制成注射用无菌粉末。
3.冷冻干燥法 包合材料  饱和水溶液 加入药物 搅拌包合 冷冻干燥 适于不容易析出沉淀 热不稳定药物 包合物疏松，溶解度好，可制成注射用无菌粉末。

20 干燥温度高，受热时间短 适合大批量生产 适合于难溶性、疏水性药物 4.喷雾干燥法 1.1包合材料  1.2β-环糊精饱和水 溶液
1.3加入药物 1.4搅拌包合 1.5喷雾干燥 1.6验证 干燥温度高，受热时间短 适合大批量生产 适合于难溶性、疏水性药物

21 影响包合工艺的因素 1 投料比的选择: 以不同比例的主、客分子投料进行包合, 再分析不同包合物的含量和产率, 计算应选择 投料比。
1　投料比的选择: 以不同比例的主、客分子投料进行包合, 再分析不同包合物的含量和产率, 计算应选择 投料比。 2　包合方法的选择: 根据设备条件进行试验, 饱和水溶液法较常用, 研磨法应注意投料比, 超声法省时收 率较高。 3　包合温度, 分散力大小, 搅拌速率及时间, 干燥方法均应选择合适条件。 包合条件各因素可用正交设计, 以挥发油收得率、利用率、含油率为考察指标, 对提取工艺进行综合评 价, 通过直观分析, 方差分析优选最佳工艺。

22 包合物在进行包合条件研究时常用以下控制指标:
包合物收得率= 包合物实际重量/(β- CD + 投油量) ×100％ 包合物油利用率= 包合物中实际含油量/(投油量×空白回收率) ×100% 包合物含油率= 包合物中实际含油量/包合物实际重量×100%

23 　β- CD 包合物的应用 1 增强药物稳定性: 易氧化, 水解的药物由于环糊精的包合物免受光、氧、热以及某些因素的影响而得到保护, 使药物效力和保存期延长。彭湘红等用β- 环糊精在60℃乙醇水溶液中与维生素D 2 形成包合物。在光照、高温, 高湿度加速实验条件下测定包合物中V D 2含量变化。3 个月的加速实验表明两年后包合物中V D 2保持85％ - 95％ , 而未包合的V D 2仅剩17％ - 22％ , 解决了儿童佝偻病防治药物中V D 2的稳定含量问题。 2　增加药物的溶解度和溶出速率: 环糊精包合物相当于分子胶囊, 药物分子被分离而分散于低聚糖骨架中。由于药物分子与环糊精上的羟基相互作用以及药物在包合物中的结晶度减少, 而使药物的溶解度和溶出速率增加。

24 3 掩盖药物的不良臭味和降低刺激性 4　提高生物利用度 5　剂型的改善, 提高在制剂过程中或在投药部位的稳定性。 6　液体药物的粉末化或减少挥发性: 挥发性药物制成环糊精包合物, 除了减少挥发, 还有缓释作用。环丙沙星是氟喹诺酮类药物, 是近年来在兽医临床上的常用药物。但由于半衰期短, 刺激性强, 需重复注射, 影响了其广泛使用。鞠玉林等将环丙沙星与B- 环糊精包合后发现其延缓释药达72h。

25 β－环糊精球的药物控释行为 环糊精聚合物(CDP) 是基于CD 的聚合物,它既具有环糊精的包合性又具有聚合物的特性,如聚合物效应、环境敏感性、渗透扩散性及其它聚合物的物理化学性能。 这些CDP 均为尺寸较大的水凝胶而且其环糊精含量也较低,影响了对环糊精在药物控释作用方面的深入研究。另外从实用的角度来讲,小尺寸的凝胶结构更具有优越性。

26 释放研究 由于β－CD 与药物客体分子之间所形成的包合 物是非共价键作用, 因此,β－CD 包合物解离释放出
　释放研究 由于β－CD 与药物客体分子之间所形成的包合 物是非共价键作用, 因此,β－CD 包合物解离释放出 客体分子的过程属动力学控制机理[。即β－CD 药物包合物可以通过稀释或具有较大包合稳定常数 的客体分子交换原理使药物分子从β－CD 的空腔中 释放出。对于β－CD 与客体分子所形成稳定常数较 低的包合物,稀释原理是客体分子从包合物中释放 出的主要机理。即β－CD 与客体分子所形成包合 平衡的溶液系统,一旦当它被稀释后,客体分子就能 迅速从β－CD 的空腔中释放出。

27 在注射剂中的应用 将水溶性不良或不稳定的药物配制成注射剂, 是人们长期以来研究的课题。通常采用前体药物、有机助溶剂、乳剂、胶凝体和胶囊等多种途径, 但由于注射剂要求低毒和刺激性小, 这无疑极大地限制了这些技术的应用。HP-β-CD 合成的成功为解决这一课题带来了希望。 HP-β-CD 具有注射用辅料的性质, 无毒, 刺激性小, 溶血作用很小, 可以提高许多药物的溶解度和稳定性, 其中包括肽类和蛋白质类大分子药物, 如白介素-2。 在注射剂中应用HP-β-CD 作增溶剂和稳定剂进行研究的药物有尼莫地平、地塞米松、雌二醇、TM P 和SM Z、生长激素(GH) 、KN I-272 (治疗艾滋病药物, 正进行临床前研究) 及前列腺素等。

28 羟基烃基环糊精也可用于使蛋白质溶解和起稳定作用以便能注射。近来以遗传工程开发药物及大量天然来源的多肽应用已成为广范围的制剂问题。为表明2-HP-CD 的增溶能力, 对绵羊生长激素(O GH) 进行了初步研究。此蛋白质在室温实际上不溶于pH 7. 6 的缓冲液, 如将2. 5 mg/ml 浓度的O GH 加入40%W /V 2-HP-CD 溶液中可观察到蛋白质完全溶解, 以在600 nm的光吸收度作为澄清指标, 含环糊精的溶液比单含缓冲液的光吸收度小得多。

29 在中药及其制剂中的应用概况 环糊精及其衍生物在中药及其制剂中的应用, 主要是对挥发性成分、刺激性成分及难溶性成分的包合, 增加药物的溶解度、稳定性, 使液体药物粉末化, 防止挥发性成分挥散, 减少刺激, 降低毒副作用, 掩盖药物的臭味等等。

30 药物吸收促进剂 环糊精类对药物直肠给药吸收的促进作用, 已引起了研究人员的广泛注意。通常认为其机理是: 药物吸收的促进是由增溶作用引起的。
W atanabe 等将环糊精用作蛋白质药物的吸收促进剂, 其机理应包括: 影响了粘膜的完整性; 抑制了蛋白质水解;提高了肽类, 蛋白质类的热力活性。 研究表明, 环糊精可以促进胰岛素的直肠吸收, 其中HP-β-CD 和DM-β-CD 的促进作用最为显著。UV 光谱表明胰岛素与环糊精类无相互作用发生, 因此, 环糊精的促进吸收是通过与直肠粘膜发生作用, 改变其生物、物理性质而实现的。环糊精可以从直肠粘膜中溶解类脂, 破坏粘膜上皮的屏障作用, 增大其通透性。

31 β-环糊精衍生物在透皮给药系统中的应用研究引人瞩目。一般地说, 亲水性的HP-β-CD 不渗穿过生物膜。其促进药物透皮吸收的机制, 通常认为是增加了亲脂性药物在水中的溶解度, 并可以把药物分了传递到皮肤表面。正常生理状态下,HP-β-CD 不能透过皮肤, 但在封闭状态下, 却发现了相当量的HP-β-CD 分子透过了皮肤。 2-HP-β-CyD 和DM -β-CyD 可以促进消炎药联苯醋酸 (SPAA ) 及其疏水性前体药物EBA 从亲水性软膏中的释放, 使之向角质层的转运量和吸收量增大, 药物效果增强。

32 作为药物载体的应用 脑内( ICV ) 或鞘内( IT ) 给药是研究药物分子在大脑不同部位同神经系统作用的重要途径。
设计高亲脂性药物, 可以使药物定向地到达脑及类脂丰富的器官中, 增加药物在靶器官中的浓度。但药物的脂溶性过大, 在配制水性注射液中必然困难重重, 应用HP-β-CD 作为亲脂性靶向药物的载体, 是一条可行的途径。 据报道手术前静脉注射氟桂利嗪(flunarizine) 的HP-β-CD 包合物, 结果在切除的脑瘤组织中, 药物的浓度是血浆药物浓度的10 倍.

33 应用前景 环糊精的发现迄今已有一百多年, 但早期由于环糊精生成酶稳定性差, 产量低, 分离提纯时加入的有机沉淀剂产生毒性等原因, 使环糊精的研究与应用受到限制。直到七十年代中期, 在解决了产量和毒性两大问题以后, 才实现了一定规模的工业生产。 今后, 环糊精的工业应用将更加集中于敏感性较强的芳香性物质的微包裹研究, 主要应用于食品, 药物, 香料, 化妆品, 除草剂, 杀虫剂等工业领域。随着环糊精价格的下降, 环糊精化学的研究在新疆独特的资源优势中必将有更加广阔的应用前景。

34 二．固体分散体技术 (一)定义、特点、制备方法
药物高度分散（分子、胶态或微晶态）在适宜载体材料中固态分散技术。 特点 高度分散性；调整药物的溶出特性；增加药物的 化学稳定性；液体药物固体化；老化特性 制备 方法 熔融法；溶剂法；溶剂-熔融法；喷雾干燥法；冷 冻干燥法。 常用 载体 水溶性材料：PEG4000、6000，PVP、泊洛沙姆188、枸橼酸，酒石酸，琥珀酸、半乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇）。 难溶性材料：纤维素类；聚丙稀酸树脂类；蜡类 肠溶性材料：纤维素类；聚丙稀酸树脂类

35 （二）制备流程 喷雾（冷冻）干燥  溶解 药物+载体 溶剂喷雾（冷冻）干燥法 溶剂-熔融法 小剂量 药物 热不稳定、易挥发 溶剂法 热稳定
溶剂-熔融法 小剂量 药物 热不稳定、易挥发 溶剂法 热稳定 药物 载体 熔融法 药物+载体    有机溶剂 熔融 药物+载体 有机溶剂   混合 熔融 蒸发    骤冷固化 骤冷固化 骤冷固化

36 本法方法简单，适用于对热稳定药物的制备。 1.1.2载体 （1）水溶性载体 高分子化合物： 表面活性剂： 有机酸： 糖与醇：
1．熔融法 1.1药物+载体 1.1.1药物 1.1.2载体 1.2熔融  1.3骤冷固化 1.4检查 1.4.1验证固体分散体 1.4.2溶解性质 1．1药物与载体 1.1.1药物 本法方法简单，适用于对热稳定药物的制备。 1.1.2载体 （1）水溶性载体 高分子化合物： 表面活性剂： 有机酸： 糖与醇： 聚乙二醇：PEG 4000、6000溶于水及有机溶剂，能使药物以分子状态分散； 聚维酮：PVPK15、K30、K90溶于水及有机溶剂，对药物有抑晶性，易吸潮析出药物结晶 含聚氧乙烯基：泊洛沙姆188 溶于水及有机溶剂，对药物具有抑晶性，毒性小，可静脉注射。 枸橼酸；酒石酸；琥珀酸；胆酸；脱氧胆酸 溶于水，不溶于有机溶剂，不适宜酸敏感药物。 常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山梨醇；木糖醇。 水溶性强，毒性小。

37 聚丙稀酸树脂类： Eudragit(L, S) 丙稀酸树脂II、III
1．熔融法 1.1药物+载体 1.1.1药物 1.1.2载体 1.2熔融  1.3骤冷固化 1.4检查 1.4.1验证固体分散体 1.4.2溶解性质 （2）难溶性材料 纤维素类：EC 聚丙稀酸树脂类： Eudragit(RL, RS) 蜡类：胆固醇；棕榈酸甘油脂 胆固醇硬脂酸脂；巴西棕榈酸 （3）肠溶性材料 纤维素类：CAP；HPMCP， 聚丙稀酸树脂类： Eudragit(L, S) 丙稀酸树脂II、III

38 1.2熔融 熔融温度取决于药物及载体的 熔点。 1.3．骤冷固化 关键操作 高温迅速冷却:达到高的过包合 状态，使药物不易结晶，而呈
高度分散。 1．熔融法 1.1药物+载体 1.1.1药物 1.1.2载体 1.2熔融  1.3骤冷固化 1.4检查 1.4.1验证固体分散体 1.4.2溶解性质

39 1.4检查 1.4.1验证固体分散体 热分析法、X-射线衍射法、红外谱 法、核磁共振法 1.4.2溶解性质 速效原理： 药物的分散状态:分子，胶态、微晶、无定形态分散，溶出速率大大提高； 载体材料对药物溶出的促进作用:增加药物的可湿性、分散度，抑制药物结晶性。 缓释原理：载体材料的疏水性，使药物溶出减慢，呈现缓释作用。 1．熔融法 1.1药物+载体 1.1.1药物 1.1.2载体 1.2熔融  1.3骤冷固化 1.4检查 1.4.1验证固体分散体 1.4.2溶解性质

40 熔融法制备影响因素 许多研究者发现加热速度、加热温度、高温下保持时间、冷却方法和冷却速度、粉碎方法、粒子大小对用熔融法制备的固体分散体的特性有很大影响。 Goldberg 等用熔融法制备扑热息痛-尿素、灰黄霉素-琥珀酸、氯霉素-尿素固体分散体,最困难的一步是熔融物的固化。 Allen 等制备皮质类固醇固体分散体,将熔融物倾于铝制器皿内,放在干冰上固化。

41 McGinity 等制备甲苯磺丁脲-尿素和甲苯磺丁脲-PEG6000 固体分散体,通过干冰丙酮浴迅速冷却或油浴中缓慢冷却,粉末X2射线衍射图表明,冷却速度不同,固体分散体的图谱明显不同。

42 固体分散体大规模生产中存在问题 许多文献报道的固体分散体一般是在实验室制备,而要应用于大规模生产则面临着严峻挑战。熔融法制备固体分散体一般是通过在烧杯、煎锅等容器中加热药物-载体混合物,倾于平底盘或不锈钢板中,在冰浴、干冰-丙酮浴上冷却固化。在冷却过程中固体分散体可能吸潮,所以所有报道均提出在制备过程中应防潮。

43 如制备苯妥因-PEG4000 固体分散体是将药物-载体混合物在250 ℃加热,不停搅拌直至得到澄明均一的熔融物,倾于洁净的不锈钢板上,吹冷空气使其固化,置于干燥器中贮存3 d ,粉碎过筛,收集105～177μm 的粒子用于制剂。这种方法大规模生产可能很困难,而且许多药物载体在高温时可能分解。

44 对于大规模生产冷却过程,Lefebvre 等推荐用传送带表面冷却或旋转冰柱冷却或喷洒冷冻剂,但这些方法至今还未被实际应用。大规模生产和实验室制备的固体分散体因加热和冷却速度的不同,其物理化学特性及稳定性也可能不同。Dubois 等报道, 在制备双硫仑-PEG600、呋塞米-PEG600、氯磺丙脲-PEG600 过程中,PEG600 链分裂。

45 可能导致有机溶剂残留及有机溶剂引起药物重结晶而降低分散度。
适宜:对热不稳定易挥发药物 常用材料:PVP、半乳糖、甘露醇、胆酸. 常用有机溶剂:氯仿、无水乙醇、丙酮。 可能导致有机溶剂残留及有机溶剂引起药物重结晶而降低分散度。 2.溶剂法 2.1药物+载体  2.2有机溶剂 2.3蒸发 2.4骤冷固化

46 适宜剂量小于50mg 液体药物 常用材料： PEG 糖类 有机酸 3.溶剂-熔融法 3.1药物+载体  3.2有机溶剂 3.3蒸发
3.4骤冷固化

47 有机溶剂去除方法 用溶剂法制备固体分散体,药物常是亲脂性的,载体是亲水性的,很难选定某溶剂同时溶解两种组分,要使其完全溶解,必须加热并增大溶剂量。 许多方法用来去除固体分散体的有机溶剂,如蒸气浴、油浴、真空干燥、喷雾干燥、流化床技术、低压冷冻干燥法等。

48 用溶剂法制备固体分散体也面临着巨大挑战,蒸发大量有机溶剂必须在一个安全的环境中进行,回收溶剂花费较高,从大量固体分散体中去除残留的潜在毒性的有机溶剂如氯仿、甲醇也很困难,而且大部分药厂没有装配处理大量的有机溶剂的设备。 一个解决的办法是将固体分散体作为一个原料由化工厂生产,但这对那些有多种用途的原料又不合适。

49 溶剂法制备影响因素 溶剂法和溶剂－熔融法制备的固体分散体的特性受制备条件影响,溶剂法制备的药物常以无定形存在,但药物－载体比例不同,一些药物可能以晶形存在。 尽管文献没有详细的研究报道,但所用溶剂的性质、药物－溶剂和载体－溶剂的比例、干燥方法、干燥速度可能明显影响固体分散体的特性。

50 适宜连续生产 溶剂-冷冻干燥法适宜对热不稳定药物。 4.溶剂-喷雾（冷冻） 干燥法 4.1药物+载体  4.2溶解 4.3蒸发
4.4喷雾（冷冻） 干燥

51 固体分散体的质量评价 　固体分散体中药物的分散状态是质量评价的重要项目。 由于固体分散体在贮存过程中存在老化问题,因而稳定性的检查以及与药物分散状态密切相关的溶出度或溶出速率的体外试验以及体内生物利用度试验均是固体分散体的研究项目。

52 1 　固体分散体的鉴别 　固体分散体中药物分散状态有分子、亚稳定及无定型、微晶或微粉态。目前只有粗略地鉴别这些状态的方法,如X-射线衍射法、平衡相图法、热分析法、显微镜法、 红外光谱测定法、溶出速率测定法和生物实验法。

53 2 　固体分散体的稳定性 　固体分散体的老化现象报道较多。 用熔融法制备的固体分散体中,一部分药物以分子状态分散形成固态溶液,过剩的药物以何种形式存在很大程度上依赖于制备方法。药物可能全部或部分形成过饱和溶液、无定形或微细晶形,过饱和溶液和无定形物慢慢老化,析出结晶。同样,一些载体在固体分散体中呈现热力学不稳定性,随时间而变化。

54 将硝苯地平-烟酰胺-羟丙甲基纤维素固体分散体置于30 ℃、60 %相对湿度(RH)或40 ℃、75 %RH 1 个月,药物由无定形转变为晶形,溶出速率急剧下降,而把固体分散体贮存在干燥高温环境中,药物没有转变为晶形。固体分散体的冷却速率对老化现象有显著影响。 有报道认为缓慢冷却法使固体分散体老化现象较少,因为制备过程中生成了热力学上更稳定的形式。

55 用溶剂法制备的固体分散体也存在老化现象。PVP 是最常
用的载体,一般为无定形,但当固体分散体中存在相当多其他载体时,无定形可能转变成晶形。 Zografi 等广泛研究了药物及其赋形剂的无定形态的物理化学特性,发现湿度促进无定形晶化。 Doherty 等研究了呋塞米-PVP 固体分散体的稳定性,在6～45 ℃、40 %RH 中放置1 a ,没有发现药物结晶,PVP 可能在固体分散体中起稳定剂作用,在相对较低的湿度环境下延缓药物晶化, 当湿度升高到75 % RH 时, 呋塞米快速析出结晶。 Guillaune 也得出类似的结论———湿度对固体分散体的稳定性有显著性影响。

56 固体分散技术在缓控释制剂中的应用 自1961 年Sekiguch 首次报道了固体分散体(solid dispersion ,SD) 以来,药学工作者利用固体分散技术在增加难溶性药物溶出速度和体内生物利用度方面做了大量的基础研究工作。 近几年来,以水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料及联合材料为载体,通过固体分散技术制备口服缓控释SD 的研究报道不断增多,从而使固体分散技术的研究进入了新的阶段。 从固体分散技术的缓控释作用机理来看,SD 的缓控释作用主要由载体材料的作用决定。

57 乙基纤维素（EC）固体分散体 EC固体分散体常采用溶剂蒸发法制备，将药物与EC溶解或分散于乙醇等有机溶剂中，再将溶剂蒸发除去，剩余物干燥即得。用此法制备了磺胺噻啶的EC固体分散物，体外溶出试验表明，这种固体分散物中药物按零级动力学释放。 程紫骅等用固体分散技术溶剂法制备难溶性药物酮洛芬缓释固体分散体，并进行DSC和体外释放度研究。结果表明，药物与EC比例为1:2 和1:3 时药物以非晶态存在于载体中。体外释放度试验结果表明，药物体外释药行为均符合Higuchi 方程。

58 聚乙二醇类(PEG)缓释固体分散体 目前已有将PEG 与其它载体配合应用于缓释制剂的研究。用熔融法，先将PEG 在熔点以上2℃左
右熔化，再将药物熔解于其中，这种含药载体溶液填入硬明胶胶囊，室温下，胶囊内药物溶液固化。在人工胃液中，该明胶胶囊外壳首先溶解，内容物保持固体状态，并按溶蚀机制缓慢溶解，固体表面的药物溶解后形成油性层，延缓药物的 进一步溶出，具有缓释作用。药物从PEG 分散物中溶出速度主要受PEG 分子量影响。随PEG 分子量增大，药物溶出速度降低。

59 用水溶性PEG6000和肠溶性丙烯酸树脂混合材料用溶剂法制备了盐酸尼卡地平固体分散体。
盐酸尼卡地平制成的肠溶缓释固体分散体在人工肠液中3h释放量为54.33%,10h释放量为80.18%。其体外释药方式符合Higuchi 方程。 DTA 分析和X射线粉末衍射证实药物以无定形态分散。

60 聚乙烯吡咯烷酮（PVP）缓释固体分散体 PVP 对热的化学稳定性好，但加热到150℃变色，能溶于多种有机溶剂。
易以木设计处方硝苯地平30g,聚乙烯吡咯烷酮PVPK3030g,十八酸12g,滑石粉适量，采用溶剂法将载体与硝苯地平原料药混合后溶于溶剂中,然后除去溶剂,干燥粉碎过4号筛,加入阻滞剂,混合,再加入滑石粉适量,用9mm冲头压片即得硝苯地平长效缓释片,每片含硝苯地平30mg。 硝苯地平是一种难溶于水的药物,要制成长效缓释片,首先要解决问题是增加它的水溶性,使用PVP先增溶后加入适量阻滞剂,以防止硝苯地平产生突释现象; 试验结果表明，硝苯地平长效缓释片在5%的乙醇溶液中以50r/min条件释放,可持续24h释药,与体内吸收速度相似。

61 聚丙烯树脂（Eduragit）缓释固体分散体
1.溶剂蒸发法：将药物与聚合物溶于有机溶剂中，然后将有机溶剂蒸发除去，剩余物干燥即得； 2.共沉淀法：首先将药物与聚合物溶于一种有机溶剂中，再将此溶液倒入药物与聚合物的一种非溶剂中，在非溶剂中可以得到药物与聚合物的共沉淀物。

62 脂质缓释固体分散体 脂溶性载体可以延缓药物释放。胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等均可作为载体制备缓释固体分散物，这类固体分散物常采用熔融法制备。 利用熔融法制备了去甲羟脱水孕酮的胆固醇固体分散物，将药物与胆固醇熔化，熔融物与乳糖混合填入软明胶胶囊即得。体内试验结果表明，该固体分散物能很好地调节释药速度。脂质固体分散物降低了药物溶出速度，延缓了药物释放，药物溶出速度随脂质含量增加而降低。 通常加入去氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂及乳糖、PVP 等水溶性物质改善载体润湿性，增加载体中药物释放通道，提高药物释放速度。

63 固体分散体研究进展 最近,固体分散体有两个突破: ①发展了将固体分散体直接填充入胶囊的技术; ②广泛应用表面活性载体。

64 1978 年Francois 等首次提出将固体分散体在熔融时填于硬胶囊,在室温固化。这项技术的潜在前景直至最近才被完全认识到。
Chatham 报道将药物-PEG熔融物直接填于硬胶囊。 Corrigan 也报道了药物从固体分散体中溶解迟缓的可能性。 但Serajuddin证实PEG 可能不适合作为这项技术的载体。

65 Serajuddin用表面活性载体制备固体分散体,载体对游离型药物作为分散剂或乳化剂,阻止任何水不溶性表面层的形成,药物被分散或乳化成极细的分散状态,当胃肠液中有胆酸盐、卵磷脂和脂溶性食物时,药物溶解度显著提高。 载体要适于工业化生产,必须易液化,将熔融物直接填于硬胶囊的载体的熔融温度不能超过硬胶囊壳的最大允许温度70 ℃。

66 常用于固体分散体提高药物生物利用度的一个表面活性载体是Gelucire44P14 ( Gattefossécorp
常用于固体分散体提高药物生物利用度的一个表面活性载体是Gelucire44P14 ( Gattefossécorp. France) ,它是甘油基和PEG1500 酯长链脂肪酸的混合物, 《欧洲药典》命名为聚乙二醇甘油酯,44 和14 分别表示熔点和HLB 值。 另一个表面活性载体是VitE TPGS NF ( Eastman , Kingsport , Tiv) , 它是由生育酚、琥珀酸与 PEG1000 酯化而得,HLB 为13 ,可溶于水,熔点38 ℃。

67 常用的表面活性剂吐温80 与PEG混合可用来制备固体分散体.
当吐温高达50 %(质量分数) 时,混合载体熔点< 6 ℃; 达75 %(质量分数) 时,混合载体呈半固体,熔融温度< 12 ℃.

68 Law 等报道PEG-硝苯地平固体分散体中加入5 %(质量分数) 卵磷脂,药物溶解度增加2 倍。
Sjǒkvist 等也报道加入离子型、非离子型表面活性剂(如十二烷基硫酸钠、吐温80) , PEG固体分散体中药物溶解度增加。

69 展望 尽管固体分散体有许多优点,但上市药品依然很少。由于应用新技术、新工艺及新型载体,预计近年将有更多的固体分散体制剂上市。
将来研究的一个重点是用来作固体分散体的新的表面活性载体的鉴别。目前仅有少量这类载体用于口服剂型,一些外用载体需进行毒理学实验后才能用于内服制剂,同时应研究载体的生理和药理效应。

70 固体分散体除了增加生物利用度,也可用来制备缓释、控释制剂,可以预计这两方面将同时发展并相互促进。
药物和载体在固体分散体中的物理化学稳定性是研究的主要问题,近年ritonavir 胶囊从市场上撤除 就是一个典型的例子,因此将来需做许多稳定性的研究。 尽管前已述及,直接将固体分散体填于硬胶囊是一个相对较简单的过程,但是这项技术大规模生产的报道十分有限,需进一步研究大规模生产的有效性。 因此,固体分散体仍面临着许多问题和挑战,它将仍是药剂学研究的热点之一。