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辽宁省精品资源公开课 药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室
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雌激素及抗雌激素 雌激素的生物转化
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甾体雌激素 1、天然雌激素 结构特点：雌甾烷母核（仅保留18-甲基），A环芳构化，17β-OH。
雌二醇 >雌酮>雌三醇：活性比1：0.3：0.1
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雌激素的吸收和代谢 口服后在胃肠道受微生物降解，并且在肝脏中迅速代谢失活，口服无效。 失活的途径主要是17-位羟基氧化成酮
化学名：雌甾-1, 3, 5（10）-三烯-3, 17β-二醇 （Estra-1, 3, 5（10）triene-3, 17-diol） 口服后在胃肠道受微生物降解，并且在肝脏中迅速代谢失活，口服无效。 失活的途径主要是17-位羟基氧化成酮
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雌二醇的结构改造 雌二醇有极强的生物活性， 10-8~10-10 mol/L对靶器官即能表现出活性。 在肝及胃肠道中迅速失活，口服无效
结构修饰目的：不是药效 ，而是希望获得使用方便，药效持久，作用专一或副作用少的药物。 失活途径：①17为羟基氧化成酮；②羟基与硫酸盐或者葡糖糖醛酸结合，从尿中排出
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炔雌醇（乙炔雌二醇） 由于乙炔基的引入，17β–羟基的氧化代谢被避免，且17β–羟基的硫酸酯结合受阻，失活变慢。炔雌醇口服有效 强度是雌二醇的15～20倍。 炔雌醚 口服及注射长效雌激素 醚化产物的脂溶性增大 –能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解代谢为炔雌醇而生效，作用可维持一个月以上
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尼尔雌醇 雌激素活性小于炔雌醚 –口服一片5mg可延效一个月 可口服的长效雌激素 前体药物，能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥作用
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临床应用 促进和维持女性生殖器官和副性征的发育。 治疗更年期综合症、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病及骨质疏松症等，
用作女性避孕药的配伍成分。 主要副作用是恶心，其他不良反应包括呕吐、厌食和腹泄。如果开始用小剂量，逐渐加大剂量，可避免大多数副作用。 剂量过大可加速骨闭合，抑制年青患者的骨骼发育。
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非甾体雌性激素 二苯乙烯类化合物 己烯雌酚 反式有效，顺式无效
理化性质：白色或乳白色结晶；不溶于水， 溶于碱性水溶液和乙醇、氯仿等有机溶剂。 药效特点：活性比雌二醇强。在肝脏中失活慢，口服有效，药理除与雌二醇相同外，有时作为事后应急避孕药。
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雌激素结构活性的基本要求 Schueler（1946年）提出
大体积刚性和惰性的母环上，两端的两个能形成氢键的基团（-OH、=O、-NH等）间的距离为1.45nm，具有雌激素的活性。分子的宽度应是0.388nm。
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己烯雌酚的衍生物 丙酸己烯雌酚，油针剂吸收慢，注射一次可延效2～3天
磷酸己烯雌酚，水溶性化合物，可用于口服，亦可供静脉注射。特点是对前列腺癌具有选择性，前列腺癌细胞中含有较多的磷酸酶，该药进入癌细胞后受磷酸酶的作用，释放出己烯雌酚而显效。
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抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂 三苯乙烯类是以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物，具有二苯乙烯的基本结构，在双键一端碳上二甲氨基乙氧苯基。
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抗雌激素药物的应用 不孕症的治疗 在避孕药的研究中发现，雌激素通过负反馈机制抑制丘脑下部的促性腺激素的释放，从而减少促卵泡激素的分泌，卵泡的生长成熟过程受抑制。抗雌激素药物能阻断雌激素的负反馈，有促使排卵的作用，可用于不孕症的治疗。
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氯米芬 制剂是由Z-式(38%，雌激素样活性)和E-式(62%，抗雌激素活性)组成
对卵巢的雌激素受体具有较大亲和力，与受体竞争结合，阻断雌激素的负反馈，促进排卵，治疗不孕症成功率20-80%。 对乳腺的雌激素受体的亲和力很小，与他莫西芬正好相反 LH：黄体生成素，FSH 卵泡刺激素
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抗雌激素药物的应用 乳腺癌的治疗 可区分雌激素依赖型与非雌激素依赖型两种，前者在癌细胞中存在大量的雌激素受体，使用抗雌激素药物治疗有显著疗效。
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他莫昔芬 E型具有弱雌激素活性，Z型则具有抗雌激素作用。 对乳腺的雌激素受体亲和力较大，主要用于治疗乳腺癌。
与雌激素受体竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。
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选择性雌激素受体调节剂 在抗雌激素的研究中人们发现，该类药物在妇女体内不同的雌激素靶组织具有选择性的调节作用。
雌激素受体具有不同的亚型（α，β）。其分布和作用不同。且通过两种不同雌激素受体构型的改变，可能改变配体的活性。这已引起了原单纯的激动剂和拮抗剂的概念的变化，提出了选择性雌激素受体调节剂的新概念。
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雷洛昔芬 可看作是三苯乙烯类化合物，有更好的刚性 对卵巢、乳腺的雌激素受体均为拮抗作用；对骨骼的雌激素受体却产生激动作用。
用于治疗绝经后的妇女的骨质疏松症，降低冠心病的发生率，雌激素样不良反应小。
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制药工程学院 药物化学教研室
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