mitochondrial genetic disorder

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1 mitochondrial genetic disorder
线粒体遗传病 mitochondrial genetic disorder

2 前言

3 1897年，正式命名为mitochondria(线粒体)
1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondria(线粒体) 线粒体DNA 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA Schatz分离到完整的线粒体DNA 线粒体遗传病 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1987年，Wallac提出mtDNA突变可引起疾病 1988年，Wallen首次报道mtDNA突变

4 【狭义】线粒体遗传病：是指由mtDNA突变 （自发或遗传）所致的线粒体功能异常而引起的 疾病。
【广义】线粒体遗传病：是指以线粒体功能异常 为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、 核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷。 【狭义】线粒体遗传病：是指由mtDNA突变 （自发或遗传）所致的线粒体功能异常而引起的 疾病。 通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。

5 第一节 线粒体基因组 一、线粒体基因组 线粒体内含有DNA分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。

6 人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。

7 mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000 bp左右。
D环区包括mtDNA重链复制起始点，重轻链转录的启动子。

8 人类的mtDNA编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。
线粒体的H链是12种多肽链、12S rRNA、16S rRNA和14种tRNA的转录模板，L链是1种多肽链和8种tRNA转录的模板。

9 第一节 线粒体基因组 二、线粒体基因组的遗传特性 （一）半自主性：线粒体受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。 Complex
第一节 线粒体基因组 二、线粒体基因组的遗传特性 （一）半自主性：线粒体受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。 Complex Subunits Nuclear mtDNA Ⅰ 41 34 7 Ⅱ 4 Ⅲ 11 10 1 Ⅳ 13 3 Ⅴ 14 12 2 83 70

10 第一节 线粒体基因组 二、线粒体基因组的遗传特性 （二）遗传密码特殊 Met Ile AUA AUG Stop Arg AGA AGG
第一节 线粒体基因组 二、线粒体基因组的遗传特性 （二）遗传密码特殊 Met Ile AUA AUG Stop Arg AGA AGG Trp UGA UGG mtDNA Universal code Codon Trp色氨酸 arg精氨酸

11 第一节 线粒体基因组 二、线粒体基因组的遗传特性 （三）突变率高
第一节 线粒体基因组 二、线粒体基因组的遗传特性 （三）突变率高 mtDNA 的突变率比核DNA 高 倍。这种高突变率造成个体及群体中mtDNA 序列差异较大。 比较任何两个人的mtDNA ，平均每1 000 个碱基对中就有4 个不同。 ？为什么线粒体的突变率高

12 第一节 线粒体基因组 二、线粒体基因组的遗传特性 （四）母系遗传（maternal inheritance）：
第一节 线粒体基因组 二、线粒体基因组的遗传特性 （四）母系遗传（maternal inheritance）： 指母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。

13 机制 : 精卵结合时，精子提供的主要是核DNA，受精卵的胞质绝大部分来自卵子，即受精卵中的mtDNA几乎都是母亲提供的。

14 第一节 线粒体基因组 二、线粒体基因组的遗传特性 （五）遗传瓶颈和复制分离
第一节 线粒体基因组 二、线粒体基因组的遗传特性 （五）遗传瓶颈和复制分离 遗传瓶颈（genetic bottleneck）：线粒体的数目从十万个锐减到少于100个的过程。

15 第一节 线粒体基因组 二、线粒体基因组的遗传特性 （六）阈值效应
第一节 线粒体基因组 二、线粒体基因组的遗传特性 （六）阈值效应 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值，也就是说，当突变的mtDNA 达到一定的比例时，才有受损的表型出现，这就是阙值效应( threshold effect) 。

16 第一节 线粒体基因组 二、线粒体基因组的遗传特性 （七）纯质性和杂质性
第一节 线粒体基因组 二、线粒体基因组的遗传特性 （七）纯质性和杂质性 纯质性（homoplasmy）：指一种组织或细胞中 的线粒体的基因完全相同，即全为突变基因或全 为野生型的细胞或组织。 杂质性（heteroplasmy）：指一种组织或细胞 中的线粒体的基因一部分为突变型，一部分为野 生型。

17 第二节 线粒体基因组突变与疾病 一、线粒体基因组突变类型 （一）碱基替换 2.tRNA基因的碱基替换 3.rRNA基因的碱基替换
第二节 线粒体基因组突变与疾病 一、线粒体基因组突变类型 （一）碱基替换 1.mRNA基因的碱基替换 2.tRNA基因的碱基替换 3.rRNA基因的碱基替换 4.调控序列的碱基替换

18 第二节 线粒体基因组突变与疾病 一、线粒体基因组突变类型 （二）缺失、插入、倒位、重排突变
第二节 线粒体基因组突变与疾病 一、线粒体基因组突变类型 （二）缺失、插入、倒位、重排突变 大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体氧化磷酸化功能下降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能。 mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。

19 第二节 线粒体基因组突变与疾病 一、线粒体基因组突变类型 （三）mtDNA拷贝数目突变
第二节 线粒体基因组突变与疾病 一、线粒体基因组突变类型 （三）mtDNA拷贝数目突变 这种突变较少，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍、乳酸性酸中毒或肝、肾衰竭的病例。

20 首先报道本病的德国眼科医生Theodor Leber
第二节 线粒体基因组突变与疾病 二、常见线粒体遗传病 （一）Leber遗传性视神经病 （Leber hereditary optic neuropathy，LHON） 主要病变为视神经退行性变，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，中心视野丧失最明显。 首先报道本病的德国眼科医生Theodor Leber

21 egally blind：法定盲 即法律根据眼科医学的标准所制定的眼盲标准。按American Optometric Association（美国视光协会）的标准，所谓legally blind就是正常人在200英尺之外就能看到的东西，legally blind的人（即使在最佳矫正后）也需要在不超过20英尺的距离才能看清楚，也即20/200的视力；或者每只眼的视角不大于20度，视野异常狭小。物 理上讲，光线仍然能够在视网膜上成像，但可用性几乎等于零。

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23 Leber遗传性视神经病(LHON) 11778 G→A mtDNA结构 16569 bp 发病机制：
一般认为是由于mtDNA点突变导致其第11778位碱基G→ A （Wallace突变）， 结果使编码呼吸链NADH脱氢酶mtDNA第340位精氨酸被组氨酸取代。 mtDNA结构 16569 bp 11778 G→A

24 第二节 线粒体基因组突变与疾病 三、线粒体基因突变与衰老 mtDNA突变与细胞死亡进程的调控及衰老的进程有密切关系。
第二节 线粒体基因组突变与疾病 三、线粒体基因突变与衰老 线粒体产生自由基对线粒体的损伤，在衰老的发展过程中起促进作用。 mtDNA突变与细胞死亡进程的调控及衰老的进程有密切关系。

25 第三节 核基因DNA突变导致的线粒体病 参与呼吸链的一些酶成份是受双重遗传控制的，即部份亚基为细胞核基因所编码，另一些亚基则是mtDNA编码的。 核基因组编码的大量蛋白质参与构建与维持线粒体正常的结构和功能。这些由核基因组编码的蛋白质大约有850种，行使众多的功能，包括在膜间隙和基质间转运分子、代谢底物、调节线粒体对铁的摄入、维持线粒体DNA结构的完整性、控制线粒体DNA的复制等等。

26 The End