第 十 五 章 细胞信息传递 Cellular Signal Transduction.

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1 第 十 五 章 细胞信息传递 Cellular Signal Transduction

2 概 述 对于多细胞生物来说，为了协调和配合各 组织细胞之间得功能活动，需要对各组织细胞 得物质代谢或生理活动进行调节。细胞信息的 传递是由许多不同的信息物质所组成的信息传 递链来完成的

3 细胞信息传递方式 ① 通过相邻细胞的直接接触 ② 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能 具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质

4 Paracrines and Autocrines

5 Hormones(endocrine)

6 Neurohormone

7 第 一 节 信 息 物 质 Signal Molecules

8 一、细胞间信息物质 定义 细胞间信息物质(extracellular signal molecules)
凡是由细胞分泌的、能够调节特定的靶细胞生理活动的化学物质都称为细胞间信息物质，或第一信使。 。

9 化学性质 * 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等） * 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等） * 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等） * 脂酸衍生物（如前列腺素） * 气体（如一氧化氮、一氧化碳）等

10 （一）神经递质 分 类 又称突触分泌信号(synaptic signal) 特点
由神经元细胞分泌，通过突触间隙到达下一个神经细胞，作用时间较短。 例如： 乙酰胆碱、去甲肾上腺素等

11 （二） 内分泌激素 又称内分泌信号(endocrine signal) 特点
由特殊分化的内分泌细胞分泌，通过血液循环到达靶细胞，大多数作用时间较长。 例如 胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等

12 按内分泌激素的化学组成分为 含氮激素 肾上腺素、甲状腺、 促甲状腺激素 、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等 类固醇激素 性激素、皮质醇、醛固酮等 按激素受体的分布部位 ： 胞内受体激素: 甲状腺素、类固醇激素 胞膜受体激素: 除甲状腺素外其他的含氮激素

13 （三）局部化学介质 又称旁分泌信号(paracrine signal 特点
由体内某些普通细胞分泌，不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞，一般作用时间较短。 例如 生长因子、前列腺素等。

14 （四）气体信号 例如 NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO

15 其他 有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号(autocrine signal)
有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。

16 二、细胞内信息物质 定 义 细胞内信息物质(intracellular signal molecules)
第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。

17 ② 脂类衍生物：如甘油二脂（DAG），1,4,5-三 磷酸肌醇（IP3）；神经酰胺，花生四烯酸。
化学性质 ① 环核苷酸类：如cAMP和cGMP； ② 脂类衍生物：如甘油二脂（DAG），1,4,5-三 磷酸肌醇（IP3）；神经酰胺，花生四烯酸。 ③ 无机物：如Ca2+、NO。

18 第二信使 在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。 第三信使 负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因(immediate-early gene)的编码蛋白质 。

19 第 二 节 受 体 Receptor

20 受体的定义 是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。 能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称 配体(ligand)。

21 一、受体的分类、一般结构与功能 （一）膜受体(membrane receptor) 根据细胞定位
存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜受体。

22 1. 环状受体 —— 配体依赖性离子通道 乙酰胆碱受体

23 矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。
2. G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs) 又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentine receptor) G蛋白偶联受体的结构 矩型代表-螺旋， N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。

24 受体结构的特点 * 受体的N端可有不同的糖基化。 * 胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联 。 * 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。

25 * C-末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素能α受体、肾上腺素能β受体和视紫质受体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的三级结构。
* 受体的C-末端和胞内第三环含有多个Thr和Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白——β-视紫红质抑制蛋白（arrestin）结合 ，使受体不能再活化G蛋白而失活。

26 ※ G蛋白(guanylate binding protein)
是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、、 三个亚基组成。 有两种构象：非活化型；活化型

27 两种G蛋白的活性型和非活性型的互变 图１６－２ 两 种 Ｇ 蛋 白 的 活 性 型 和 非 活 性 型 的 互 变

28 H 腺苷酸环化酶 Ｒ R AC AC α β cAMP α GDP β γ γ GTP ATP

29 信息传递过程中的Ｇ蛋白

30 此类受体的信息传递可归纳为 激素 受体 Ｇ蛋白 酶 第二信使 蛋白激酶 酶或其他功能蛋白 生物学效应

31 3. 单个跨膜螺旋受体 含TPK结构域的受体 EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子
PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子

32 酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体） 与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulin growth factor receptor, IGF-R 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGF-R)。 非酪氨酸蛋白激酶受体型 与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。

33 自身磷酸化(autophosphorylation)
当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。 该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关

34 受体结构 * 胞外区为配体结合部位。 * 受体跨膜区由22～26个氨基酸残基构成一个α-螺旋，高度疏水。 * 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称SH1, Scr homology 1 domain，与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源） 位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。

35 * 该受体的下游常含有 SH2结构域 能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域 能与富含脯氨酸的肽段结合
PH结构域(pleckstrin homology domain) 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与G蛋白的βγ复合物结合 ,还能与带电的磷脂结合

36 （二）胞内受体(intracellular receptor)
位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。 ⑴ 受体的结构 高度可变区 位于N端，具有转录活性 含有锌指结构 DNA结合区 位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录 激素结合区 铰链区

37 核受体结构示意图

38 ⑵ 相关配体 类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等 ⑶ 功 能 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。

39 二、受体作用的特点 配体浓度 受体饱和度（％） 高度专一性 高度亲和力 可饱和性 特定的作用模式 配体－受体结合曲线

40 三、受体活性的调节 磷酸化与脱磷酸化作用 膜磷脂的代谢的影响 酶促水解作用 Ｇ蛋白的调节

41 第 三 节 信息的传递途径 Signal Transduction Pathway

42 一、膜受体介导的信息传递 cAMP- 蛋白激酶途径 – Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径 cGMP- 蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径
核因子 途径 TGF-β途径

43 （一）cAMP - 蛋白激酶Ａ途径 组成 胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，AC)， cAMP，蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)

44 1. cAMP 的合成与分解 PPi ATP AC Mg2+ cAMP 5´-AMP 磷酸二酯酶 H2O Mg2+

45 (adenylate cyclase,AC) (phosphodiesterase, PDE)
ATP 腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC) AC PPi cAMP PDE H2O AMP 磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE)

46 2．cAMP的作用机理 PKA的激活 R 调节亚基 C 催化亚基

47 蛋白激酶A （cAMP-dependent protein kinase，PKA） cAMP R Ｃ R Ｃ R： 调节亚基 C： 催化亚基

48 3．PKA的作用 ⑴ 对代谢的调节作用 通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。

49 肾上腺素 ＋受体 磷酸化酶激酶ｂ 磷酸化酶激酶ａ ATP PPi 磷蛋白磷酸酶 H2O PKA  肾上腺素 · 受体复合物  激活Ｇ蛋白 磷酸化酶ｂ 磷酸化酶ａ ATP 激活AC ATP cAMP  PKA 抑制物Ｉa 抑制物Ｉb ATP 磷蛋白磷酸酶 PPi 肾上腺素对糖原代谢的影响

50 (2) 对基因表达的调节作用 受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMP response element , CRE)。 可与cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。

51 细胞膜 AC Gs 蛋 白 磷 酸 化 ATP cAMP C R R 2cAMP C 核 膜 CREB N Pi Pi Pi 转录活化域
DNA结合域

52 Ｃ Ｃ Ｃ Ｒ Ｅ Ｂ Pi Ｃ Ｒ Ｅ Ｂ 细胞核 Ｃ Ｒ Ｅ Ｂ Pi Pi DNA ＣＲＥ 结构基因 蛋白质

53

54 （二）Ca2+－依赖性蛋白激酶途径 1. Ca2+－ 磷脂依赖性蛋白激酶途径 组成 胞外信息分子，G蛋白
磷脂酶C(phospholipase C, PLC) 甘油二脂(diacylglycerol, DAG) 三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 ) 蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)

55 (1) DAG，IP3的生物合成和功能 PLC PIP2 DAG + IP３

56 除PLC能特异性地水解PIP2生成DAG外，还可通过下面途径生成DAG 。
(PLD) 磷脂酸(PA)+胆碱 磷脂酰胆碱(PC) DAG

57 DAG，IP3的 功 能 IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内 Ca2+释放 DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC

58 * PKC的生理功能 ① 调节代谢 活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸残基磷酸化。 靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。 ② 调节基因表达 PKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。

59 PKC 对基因的早期活化和晚期活化

60 2. Ca2+－钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径 ( Ca2+－ CaM激酶途径 ) 组成
受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、钙调蛋白、CaM激酶 钙调蛋白(calmodulin , CaM) 有四个Ca2+结合位点。与Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。

61 （三）cGMP-蛋白激酶G途径 组成 cGMP的合成和降解
受体，鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase, GC)，cGMP, 蛋白激酶G (protein kinase G，PKG) cGMP的合成和降解 GTP GＣ Mg2+ PPi cGMP 磷酸二酯酶 H2O Ca2+ 或 Mg2+ 5´- GMP

62 PKG的功能 使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化 蛋白质磷酸化 * 生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。 NO GC PKG GTP
cGMP 激素 R 胞 膜 * 生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。

63 （四）酪氨酸蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶 (tyrosine – protein kinase, TPK) 分 类
如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、 kit、fins等）编码的受体 非受体型TPK（位于胞浆） 如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的TPK

64 1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径 组成：催化性受体，GRB2, SOS, Ras蛋白, Raf蛋白，MAPK系统
GRB2 (growth factor receptor bound protein 2） SH2 SH3 SH2 域 (src homology 2 domain) 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。

65 Ras蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白的G亚基
SOS (son of sevenless) 富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。 Raf蛋白：具有丝／苏氨酸蛋白激酶活性 MAPK系统 (mitogen-activated protein kinase) 包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。

66 细胞膜 具PTK活性的受体 Ras-GTP Raf MAPKK MAPK 细胞核 细胞外信号 EGF、PDGF等 GRB2 P SOS P
二聚化 P Raf MAPKK MAPK P P 细胞核 反式作用因子 调控基因表达 调节其他蛋白活性

67 2. JAKs-STAT途径 组成 * 非催化性受体 * JAKs (janus kinases)
* 信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT)

68 干扰素诱导JAK、STAT复合体 核内转移及调节基因转录机制

69 （五）核因子B途径 核因子B (nuclear factor- B, NF- B) TNF 激活NF- B Cer 等激酶系统
病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等 PKA、PKC等 激活NF- B

70 NF- B的激活过程示意图

71 该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。

72 （六）TGF-β途径

73 SMAD最早被证实的TβR-Ⅰ激酶的底物,是Drosophila Mother against dpp (Mad)和C elegans (Sma)两个基因的名字的融合。
受体调节的SMADs (receptor-regulated-SMAD，R-SMADs) 共同的偶配体SMADs (common-partner-SMAD，Co-SMADs) 抑制性SMADs (inhibitory-SMAD，I-SMADs)

74 二、胞内受体介导的信息传递 胞内受体 核内受体 胞浆内受体 配体 类固醇激素 甲状腺激素

75 类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程

76 Transduction Pathways
第 四 节 信息传递的交叉联系 Cross Talk of Signal Transduction Pathways

77 1. 一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径
2. 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用 3. 一种信息分可作用于几条信息传递途径

78 第 五 节 信息传递与疾病 Signal Transduction and Diseases

79 * 家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷 * 非胰岛素依赖型糖尿病： 胰岛素受体减少或功能障碍 * 其他: 如霍乱和白日咳 的发病与G蛋白的异常有关