新晋商理念 名以清修 利以义制 绩以勤勉 汇通天下 李安平.

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1 新晋商理念 名以清修 利以义制 绩以勤勉 汇通天下 李安平

2 配液系统的清洁验证 王 建 光

3 1、引言

4 1、引言 1.1 概述 PYG300-550型配液系统是冻干粉针剂车间2＃生产线的 配液设备，位于C级洁净区内的浓配和稀配间内。该系统主
要由进浓配罐、稀配罐、卫生离心泵、砂棒过滤器、微孔 膜过滤器、分装罐、管道和控制器组成，物料与浓配罐、 稀配罐、卫生离心泵、砂棒过滤器、微孔膜过滤器、分装 罐、管道内表面直接接触。

5 1、引言 1.2 验证目的 通过试验结果证明所制定的PYG300-550型配液系统的 清洁规程能够清除浓配罐、稀配罐、卫生离心泵、砂棒过
滤器、微孔膜过滤器、管道内表面上的活性药物残留，使 设备的清洗效果达到洁净要求，避免产品被残留物料和微 生物污染。

6 1、引言 1.3 验证人员及其职责： 部门 姓名 职务 职责 冻干粉针车间 XX 主任
组长：负责验证方案、报告的起草，组织验证实施。负责对验证涉及的操作人员进行验证方案的培训 技术员 参与并协助组长完成验证 中心化验室 QC化验员 取样及样品的检验 质量保证中心 QA质检员 QA质检员现场监控并复核 冻干粉针剂车 操作工 按本方案实施清洁操作

7 1、引言 1.4 验证周期： ● 每年进行一次再验证。 ● 出现下列情况之一时，必须进行清洁规程的再验证： ☆ 增加新产品；
☆ 设备、生产工艺或清洁规程发生变更； ☆ 清洁/污染设备保留时间发生改变； ☆ 清洁剂发生变更； ☆ 处方发生变更。 1.5 验证进度安排：2013年XX月XX日——2013年XX月XX日

8 2、清洁验证前的准备工作 2.1 验证所需文件 序号 文件名称 存放处 1 PYG300-550型配液系统标准操作规程 冻干粉针车间 2
4 PYG 型配液系统清洁验证文件（立项申请、 方案审批、验证方案） 5 PYG 型配液系统的验证报告 6 PYG 型配液系统清洁验证方案 7 检验方法验证文件

9 2、清洁验证前的准备工作 2.2 人员培训文件的检查 ● 参与PYG300-550型配液系统清洁验证的人员均接受了 验证前的培训；
● 验证人员已熟练掌握了验证原理和操作方法。

10 3、执行的清洁灭菌规程 3.1 清洁规程及其编号 PYG300-550型配液系统清洁标准操作规程（草案）
文件编号SOP-FZ 3.2 清洁汇总 ● 清洁剂：注射用水、 0.5%氢氧化钠溶液。 ● 清洁工具：丝光毛巾。 ● 清洁方式： ☆ 手工清洁； ☆ 在线清洁（CIP）； ☆ 离线清洁（COP）。

11 3、执行的清洁灭菌规程 3.3 清洁步骤 ● 更换状态标识 摘下PYG300-550型配液系统状态标识卡框中的绿色“
正在生产中”卡，填写并插入黄色“待清洁”状态标识 ● 拆卸 ☆ 打开浓配罐、稀配罐的排污阀，排空配液罐； ☆ 拧开快装卡箍、拆下砂棒过滤器、筒式过滤器和平 板式过滤器（另行清洁）； ☆ 用专用短管替代上述滤器，拧紧快装卡箍。

12 3、执行的清洁灭菌规程 ● 预洗 ☆ 完全开启浓配罐顶部的注射用水阀门，用热水（70 ～80℃）喷淋冲洗罐体内表面3分钟以上；
☆ 关闭排污阀，继续冲洗浓配罐体内表面2分钟以上； ☆ 启动浓配罐磁力搅拌器、搅拌清洗3分钟以上。在搅 拌清洗过程中，不断开启取样阀，至少10次； ☆ 启动1﹟卫生泵，将浓配罐内的热水送至稀配罐内； ☆ 启动2﹟卫生泵，用稀配罐内的热水循环冲洗稀配罐 与分装罐之间的循环管道3分钟以上；

13 3、执行的清洁灭菌规程 ● 预洗（续） ☆ 打开稀配罐的排污阀，排尽稀配罐内的清洗水； ☆ 关闭排污阀，完全开启稀配罐顶部的注射用水阀门
，用热水（70～80℃）喷淋冲洗罐体内表面3分钟以上； ☆ 启动稀配罐磁力搅拌器（45转/分），用稀配罐内的 热水循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以 上；在搅拌清洗过程中，不断开启取样阀，至少10次； ☆ 打开稀配罐的排污阀，排尽稀配罐内的清洗水。

14 3、执行的清洁灭菌规程 ● 清洗 ☆ 开启浓配罐顶部的注射用水阀门，送热水（70 ～ 80℃）约250Kg至浓配罐内；
☆ 搅拌清洗浓配罐15分钟后，启动1﹟卫生泵，将浓配 罐内的0.5%氢氧化钠溶液送至稀配罐内； ☆ 启动2﹟卫生泵，用稀配罐内的碱液循环冲洗稀配罐 与分装罐之间的循环管道15分钟以上。 ☆ 打开稀配罐的排污阀，排尽稀配罐内的碱液。

15 3、执行的清洁灭菌规程 ● 冲洗 ☆ 完全开启浓配罐顶部的注射用水阀门，连续喷淋冲 洗罐体内表面，直至排出液的pH值与冲洗水的pH值一致
（±0.2）； ☆ 关闭排污阀，继续冲洗浓配罐体内表面2分钟以上； ☆ 启动1﹟卫生泵，将水送至稀配罐内； ☆ 启动2﹟卫生泵，用稀配罐内的水循环冲洗稀配罐与 分装罐之间的循环管道3分钟以上； ☆ 打开稀配罐的排污阀，排尽稀配罐内的清洗水。

16 3、执行的清洁灭菌规程 ● 冲洗（续） ☆ 关闭稀配罐排污阀门，启动磁力搅拌器，完全开启
稀配罐顶部的注射用水阀门，连续喷淋冲洗3分钟以上、循 环冲洗3分钟以上； ☆ 重复上述冲洗、循环，直至排出液的pH值与冲洗水 水的pH值一致（±0.2）； ☆ 打开稀配罐排污阀门，排尽稀配罐内的清洗水。

17 3、执行的清洁灭菌规程 ● 最终冲洗 ☆ 关闭浓配罐、稀配罐阀门，完全开启浓配罐顶部的 的注射用水阀门，喷淋冲洗罐体内表面1分钟。
☆ 启动浓配罐磁力搅拌器，搅拌1分钟以上； ☆ 将浓配罐内的最终冲洗水送至浓配罐内，启动2﹟ 卫生泵，循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以 上； ☆ 打开浓配罐、稀配罐的排污阀，排尽罐内存水。

18 3、执行的清洁灭菌规程 ● 灭菌 ☆ 关闭浓配罐、稀配罐排污阀，打开纯蒸汽疏水阀； ☆ 打开浓配罐体顶部的纯蒸汽阀门，向罐体通入纯蒸
汽。待纯蒸汽疏水阀喷出汽水混合物时，分别打开浓配罐 、稀配罐排污阀，排水（冷凝水）1分钟以上； ☆ 关闭浓配罐、稀配罐排污阀，待管道终端温度达到121℃后，计时灭菌30分钟。

19 4、最难清洁部位的确定 由于药液在PYG300-550型配液系统中的浓配罐、稀配 罐、分装罐内停留时间最长，加之喷淋球距罐底距离最远
，清洗剂的流速相对较低，我们据此确定浓配罐、稀配罐 内表面底部为最难清洁部位。

20 5、清洗验证标记产品的选择 ● 从活性成分的毒性来讲，注射用穿琥宁和注射用炎琥宁的毒性最大。 ● 从溶解性方面来讲，注射用穿琥宁属于溶解。
产品名称 毒性 溶解性 已知的清洗问题 注射用胸腺肽 1.84g/kg 易溶 无 注射用促肝细胞生长素 -- 注射用鹿瓜多肽 注射用骨瓜提取物 注射用穿琥宁 675mg/kg 溶解 注射用炎琥宁 ● 从活性成分的毒性来讲，注射用穿琥宁和注射用炎琥宁的毒性最大。 ● 从溶解性方面来讲，注射用穿琥宁属于溶解。 基于上述理由，注射用穿琥宁被确定为清洗验证的标记产品。

21 6、可接受的残留限度 6.1 目检可接受限度： ● 最终冲洗水与空白溶剂无颜色差异； ● 可见异物符合规定。

22 6、可接受的残留限度 6.2 化学残留可接受限度 ● 最低日治疗剂量的1/1000 ☆ 计算公式：
L1/1000=(MTDa/1000)×(Nb/MDDb)×F÷V 式中：MTDa为清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量； Nb清洗后产品的批量（285Kg）； MDDb为清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量； F为安全因子（F=50%）； V为最终淋洗循环水体积(100000ml)。

23 6、可接受的残留限度 6.2 化学残留可接受限度（续1） ☆ 化学残留可接受限度列表 清洗后产品 清洗前产品（穿琥宁） 胸腺肽
7.13mg/ml 促肝细胞生长素 5.70mg/ml 鹿瓜多肽 23.75mg/ml 骨瓜提取物 炎琥宁 1.43mg/ml

24 6、可接受的残留限度 6.2 化学残留可接受限度（续2） ● 浓度限度10ppm（10mg/kg） ☆ 计算公式： L=10BF/V
式中：L为化学残留物可接受限度（mg/ml）； 10为化学残留可接受限度（10ppm）； B为下批产品的最小生产批量（285Kg）； F为安全因子（F=50%）； V为最终淋洗循环水体积(100000ml)。

25 6、可接受的残留限度 6.2 化学残留可接受限度（续3） ☆ 化学残留可接受限度列表
清洗后产品 清洗前产品（穿琥宁） 胸腺肽 14.25mg/ml 促肝细胞生长素 鹿瓜多肽 骨瓜提取物 炎琥宁 ● 从最低日治疗剂量的1/1000和浓度限度10ppm计算可知，穿琥宁在 最终冲洗循环水中的残留限度不得超过1.43mg/ml。

26 6、可接受的残留限度 6.3 最终冲洗水微生物可接受限度： 最终冲洗水微生物≤8CFU/100ml

27 7、取样 7.1 取样点的确认 ● 对于配液系统而言，设备不便拆卸，也就不可能对“最 难清洁部位”进行直接擦拭取样。
● 选择清洗线路相对最下游的排污口（浓配罐、稀配罐） 作为取样点，也能够体现系统的整体清洁效果。

28 7、取样 7.2 取样方法(淋洗法) ● 化学残留取样 ☆ 反复开关取样阀5次以上（含5次），冲洗取样阀；
☆ 用试剂瓶接取水样，冲洗瓶内壁两次，装样200～250ml ，加塞密封； ☆ 在瓶签上注明取样日期、取样位置、样品名称及取样 目的。

29 7、取样 ● 微生物限度取样 ☆ 执行先取化学残留样，后取微生物限度样的原则； ☆用75%酒精棉球擦拭取样阀外表面、灭菌试剂瓶口外表面
各二遍； ☆ 用灭菌试剂瓶接取水样，冲洗瓶内壁两次，装样200～ 250ml，密封； ☆ 在瓶签上注明取样日期、取样位置、样品名称及取样目 的。 ● 在样品传递和储存期间，应避免样品受热（＞25℃） 或过冷（＜8℃），并在取样的当日处理完毕。

30 7、取样 7.3 取样方法(淋洗法)的验证 ● 淋洗法限度检查不需做回收率验证，只需对最终冲洗水 直接检测或稀释后检测即可。
如：注射用穿琥宁在最终冲洗水中的残留限度为1.43 mg/ml，则冲洗水样的峰面积低于该限度值对应的峰面积即 可。 ● 淋洗法定量检查需作回收率验证，可以将已知量的活性 成分（在限度附近）溶液均匀涂抹在配液罐内表面，用淋 洗溶剂冲洗，回收率应不低于95%。

31 8. 检验方法验证 8.1 专属性试验 ● 试验方法：精密称取葡萄糖约7.5mg（与10mg穿琥宁相
对应），置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇 匀。按穿琥宁含量测定方法，精密量取10μl，注入液相色 谱仪，记录色谱图。 ● 接受标准：辅料（葡萄糖）不干扰穿琥宁的限度检测。

32 8. 检验方法验证 8.2 检测限试验 ● 试验方法：精密称取约穿琥宁10mg，置100ml容量瓶中
，加流动相溶解稀释至刻度，摇匀，作为母液。分别取母 液稀释成10µg/ml、5µg/ml、1µg/ml、0.2µg/ml、 0.04µg/ml的溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记 录色谱图。 ● 接受标准：以信噪比为3：1计算检测限。

33 8. 检验方法验证 8.3 化学残留限度测定 ● 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
剂；以0.05%磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节PH值至2.5±0.05）- 甲醇（3：7）为流动相；检测波长为251nm。理论板数按脱水穿 心莲内酯琥珀酸半脂峰计算不低于3000。 ● 测定法：精密量取最终冲洗水7.5ml（约相当于残留穿琥宁 10mg），置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀， 精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取脱水穿心莲 内酯琥珀酸半酯对照品，同法测定。 ● 接受标准：最终冲洗水中残留穿琥宁的峰面积不得超过对照品 的峰面积。

34 8. 检验方法验证 8.4 样品溶液稳定性试验 ● 试验方法：将最终冲洗水样室温放置24小时，每隔2小 时测定一次含量，共6次。
● 接受标准：测定结果不低于初始值的90%。

35 9、喷淋球覆盖验证 ● 操作方法： ☆ 取维生素B2(核黄素)50mg，加水5000ml使溶解。
罐内表面，尤其是罐顶封头部位。 ☆ 放置4小时，用荧光灯照射罐体内表面，可见明显黄绿 色荧光。 ☆ 完全开启浓配罐、稀配罐顶部的注射用水阀门，用热水 （70～80℃）喷淋冲洗罐体内表面3分钟。 ● 接受标准：在荧光灯照射下，罐体内表面无荧光显现。

36 10、清洁验证实施 ☆ 按注射用穿琥宁生产工艺规程（STP-FZ-1007-00 ）规定的处方量（0.2g每9.2万支处方）连续进行3个
● 操作方法： ☆ 按注射用穿琥宁生产工艺规程（STP-FZ ）规定的处方量（0.2g每9.2万支处方）连续进行3个 批次的配液操作，每天1批。 ☆ 灌装结束后，放置4小时，再按PYG 型配 液系统清洁标准操作规程（草案）清洁配液系统。 ☆ 按本方案规定的取样位置、取样方法、取样量，由 经培训合格的取样人取样。 ●接受标准：记录准确、完整。

37 11、清洁有效期的确认 ● 操作方法：清洁保留24小时后，最终冲洗方法再次冲洗 配液系统，取样，检查微生物限度；
● 接受标准：≤8CFU/100ml。

38 12、偏差的处理 ● 根据验证结果超标情况，对清洁验证过程，包括清洁规 程、取样方法、清洁实施情况等方面进行调查； ● 风险分析；
● 制定新方案； ● 重新验证。