1b. 膽固醇 動物性食品的共同罩門.

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1 1b. 膽固醇 動物性食品的共同罩門

2 膽固醇為細胞膜結構成分，膽鹽、性腺激素等固醇的原料，生理不可或缺。

3 基本原理： 細胞膜含量多的食物，膽固醇含量高 反之則低 比較下列含膽固醇之高低： 肌肉、脂肪、胃腸、肝臟、腦、脊髓

4 脂肪細胞

5 Schwann cell

6 山東鴨頭

7 膽固醇補充不足，細胞會自己合成 關鍵酵素為HMG CoA還原酶 (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase)—紅麴的mornacolin K、lovastatin抑制之 基因調控為SREBP-2 (sterol regulatory element-binding protein-2) SREBP於內質網合成移行至高氏體靠酵素水解產生bHLH移入細胞核與SRE結合活化膽固醇合成各種基因 膽固醇抑制SREBP從內質網移行至高氏體

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9 Lipoprotein之種類 VLDL LDL IDL—apo B100、直徑200~800Å HDL—apo A、直徑50~100Å
Chylomicron—apo B48、直徑750~12,000Å

10 Lipoprotein結構

11 放射線標示LDL注射血管，家族性高膽固醇LDL receptor單套變異清除較慢，雙套變異更慢。

12 膽固醇的外循環 (腸肝循環) 肝臟分泌膽鹽 乳化 lipase分解 ↓ 食物脂肪(三酸甘油酯、膽固醇等) ↓ 纖維 chitosan抑制
↓於小腸 肝臟分泌膽鹽 乳化 lipase分解 ↓ 小腸吸收脂肪 形成乳糜小滴 乳糜管 血管 ↓ 迴腸細胞頂膜有sodium-dependent bile acid transporter 底膜上有organic solute transporter輸出至肝門靜脈 纖維 chitosan抑制

13 沙拉油所含的植物固醇可減少膽固醇於小腸的吸收

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15 周邊組織釋出之膽固醇經HDL，以LCAT (lecithin cholesterol acyl transferase)送至IDL
膽固醇的內循環 肝細胞 釋出VLDL至血液 經血管 lipoprotein lipase 至周邊組織利用 ↓ IDL 周邊組織釋出之膽固醇經HDL，以LCAT (lecithin cholesterol acyl transferase)送至IDL ↓ LDL IDL和LDL 與肝細胞LDL receptor結合

16 動脈粥狀硬化 氧化LDL被視為外來抗原，會與macrophage之scavenger receptor-A(清道夫受體A)結合
成為foam cell (泡沫細胞) 血管腔縮小，血管壁彈性少，稱動脈粥狀硬化(atherosclerosis) 血壓升高 心肌肥大

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19 動脈粥狀硬化、血栓與心臟病

20 細胞內膽固醇過多時 1.抑制合成 2.酯化貯存 3.抑制LDL receptor表現

21 b. 抑制膽鹽於腸道再吸收，可增加LDL receptor
c. 抑制膽監再吸收及HMG-CoA reductase，LDL receptor增加更多

22 降膽固醇藥Lovastatin (同紅麴的monacolin K, 1998 FDA禁止以保健食品販售) 分子結構類似HMG，競爭性抑制HMG CoA reductase。

23 LDL receptor愈高，血中LDL愈低。

24 降LDL增HDL新藥Anacetrapib為CETP inhibitor. 2011進行Phase III試驗

25 補充

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27 PCSK9減少LDL receptor LDL receptor與PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, 枯草溶菌素轉化酶9) 結合內吞後，被lysosome分解，不再回送至細胞膜。 2003發現PCSK9過多與家族性高膽固醇症(FH)有關。Asp374Tyr變異與LDLR親和力增加5~30倍，更惡化之。 新藥發展：siRNA減少PCSK9的製造，猴子單次注射anti-PCSK9抗體可減低LDL 80%。

28 After undergoing autocleavage in the endoplasmic reticulum (ER), the prodomain of PCSK9 remains associated with the catalytic domain in the Golgi, and the complex is secreted into the plasma Akram, O. N. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30: Copyright ©2010 American Heart Association