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第五章 蛋白激酶、蛋白磷酸酶与信号转导
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【目的要求】 1．掌握蛋白激酶的概念及其催化的蛋白质磷酸化反应；丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的主要种类及其激活剂；PKC的分类及其特点；酪氨酸蛋白激酶的概念、分类及其重要的结构域；受体酪氨酸蛋白激酶的概念；蛋白磷酸酶的概念及分类。
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【目的要求】 2．熟悉受体酪氨酸蛋白激酶的分类；双重特异性蛋白激酶；蛋白激酶在信号转导中的作用；丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶的生物学作用；酪氨酸蛋白磷酸酶的分类及其在信号转导中的作用；双重特异性蛋白磷酸酶。
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一、 蛋白激酶 蛋白磷酸化是多种信号转导途径中的重要环节，细胞内大部分重要的生命过程都涉及蛋白磷酸化。
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可逆的蛋白质磷酸化：
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蛋白激酶（protein kinase，PK）：
是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的 - 磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化， 发挥其生理生化功能。
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（一）蛋白激酶的结构 共同的结构特征： 保守的催化结构域/亚基 调节结构域/亚基 其他功能结构域
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PKC
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1. 催化结构域/亚基 催化核心含有12个高度保守的亚区。 功能： 与蛋白质或多肽底物结合； 与磷酸供体ATP/GTP结合； 转移磷酸基到底物相应的氨基酸残基上。
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2. 调节结构域/亚基 同源性较低。 作用： 调节酶的活性； 靶向作用，与酶的亚细胞定位有关。
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（二）蛋白激酶的种类
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真核细胞的蛋白激酶可分为五类： ① 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 ② 酪氨酸蛋白激酶 ③ 组/赖/精氨酸蛋白激酶 ④ 半胱氨酸蛋白激酶 ⑤ 天冬氨酸/谷氨酸蛋白激酶
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1. 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（serine/ threonine protein kinase，S/T-PK）催化丝氨酸/苏氨酸的羟基磷酸化。
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（1）蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）
即cAMP依赖性蛋白激酶。 全酶存在胞浆，被cAMP激活后，催化亚基可① 调节代谢；②调节离子通道；③调节其他信号转导途径的蛋白；④ 进入细胞核调节基因表达。
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（2）蛋白激酶C 即Ca2＋和磷脂依赖的蛋白激酶，受 Ca2＋ 、DAG和PS激活。
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PKC有11种亚型： A组－典型PKC (classical PKC，cPKC)：、Ⅰ、Ⅱ和 活化需要Ca2＋ 、DAG和PS。
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B组－新型PKC (new PKC，nPKC)：、、 (L) 、、 和 。
活化不需要Ca2＋。 C组－非典型PKC (atypical PKC，aPKC)：和 / 。 活化不需要Ca2＋和DAG。
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各亚型均由一条肽链组成，分为四个保守区C1~C4和五个可变区V1~V5。
调节区： C1是膜结合区，与佛波酯、DAG和PS结合有关。 C2是Ca2＋结合位点。 催化区： C3是ATP结合位点。 C4是底物蛋白结合位点。
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PS DAG ATP Ca2+
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PKC底物： 参与信号转导的底物，如表皮生长因子受体、胰岛素受体、T细胞受体（TCR）、Ras、GTP酶活化蛋白等； 参与代谢调控的底物，如膜上的通道和泵； 调节基因表达的底物，如转录因子、翻译因子、S6K、Raf激酶等。
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PKC分布： 广泛分布于各组织的胞质，以Ca2＋依赖的形式从胞质中移位到细胞膜上，此过程称之为转位。PKC转位是其活化的标志。
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佛波酯（TPA or PMA）是一种促癌剂，其结构与DAG相似，可持续活化PKC，促进细胞增殖。
乙酸豆蔻佛波
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（3）钙/钙调素依赖性蛋白激酶（CaMK）
包括肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase，MLCK）、磷酸化酶激酶、CaMKⅡ等。
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（4）CMGC组蛋白激酶 脯氨酸依赖性激酶（proline depedent kinase，PDK） 酪蛋白激酶Ⅱ（casein kinase Ⅱ ，CK Ⅱ ）家族
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PDK： 细胞周期素依赖性蛋白激酶（cyclin depedent kinase，CDK）家族 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族 糖原合成酶激酶3（glycogen synthetase kinase 3，GSK3） CDK样激酶（CDK-like kinase，CLK）家族
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MAPK途径：
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EGF途径
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（5）蛋白激酶G 即cGMP依赖性蛋白激酶（ cGMP –dependent protein kinase，PKG），以cGMP 为变构剂，在脑和平滑肌中含量较丰富。
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（6）G蛋白偶联受体激酶 有肾上腺素受体蛋白激酶（ -adrenergic receptor kinase， -ARK）、 -ARK相关激酶和视紫红质激酶等。
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（7）核糖体S6激酶（S6K） 包括S6KⅠ和S6KⅡ，能催化核糖体S6蛋白磷酸化。
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（8）整合素连接激酶 整合素连接激酶（intergrin-linked kinase，ILK）可直接磷酸化PKB/Akt，其活性依赖PI3K。
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（9）DNA依赖性蛋白激酶 DNA依赖性蛋白激酶（DNA-depen-dent protein kinaes，DNA-PK）可磷酸化许多核蛋白，包括核受体、转录因子、DNA拓扑异构酶和RNA聚合酶Ⅱ等。 DNA-PK可发生自主磷酸化，其催化亚基和Ku蛋白都依赖于DNA和ATP而磷酸化。
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2. 酪氨酸蛋白激酶（PTK） 是一类催化ATP上 -磷酸基团转移到蛋白酪氨酸残基酚羟基上的激酶，使多种底物蛋白磷酸化，在细胞增殖、分化中起重要作用。
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分类： （1）非受体酪氨酸蛋白激酶（NRTK） （2）受体酪氨酸蛋白激酶（RTK） （3）核内酪氨酸蛋白激酶
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（1）非受体酪氨酸蛋白激酶（NRTK） 1）非受体酪氨酸蛋白激酶的重要结构域 有SH1（c-Src homology domain 1）、SH2、SH3、PH、PTB等。它们在激酶的催化反应、酶定位、活性调节以及与其他分子相互作用中起重要作用。 SH结构域是Src同源结构域的简称。
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a）SH1结构域 非受体型的PTK的催化区因与Src家族催化结构域的一级结构高度同源，因此称为Src同源结构域1（ SH1 ）。 大部分SH1区有一个自主磷酸化位点。 SH1有PTK活性。
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b）SH2结构域 主要存在于多种胞质信号蛋白中。如PIP2特异性PLC、PI3K的调节亚基（p85）、Ras-GTP酶激活蛋白（GTPase activating protein，GAP）以及crk、abl和vav原癌基因产物等。
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SH2能特异地识别磷酸化的酪氨酸残基以及磷酸化残基的羧基端氨基酸序列并与其相互结合。
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C-terminal PLC SH2 domain
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c）SH3结构域 可见于多种胞质信号蛋白及肌动蛋白结合蛋白中。 SH3识别的部位是一些富含脯氨酸的区域PXXP。 功能：参与PTK介导的蛋白质间的相互作用，可能在亚细胞定位和细胞骨架蛋白相互作用中起作用。
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SH3 Domain
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d）PH结构域 最初于一种血小板内PKC底物pleckstrin中发现的结构域，称为pleckstrin 同源 (pleckstrin homology，PH) 结构域。 GAP、PLC等含有PH结构域，后者可同G蛋白及磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合。
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PLC-1的PH domain与IP3结合
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血影蛋白的PH domain与膜磷脂结合
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e）PTB结构域 PTB结构也可识别一些含磷酸化酪氨酸的模体。 Shc PTB Domain
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非受体酪氨酸蛋白激酶重要结构域的特点： 一个信号分子可含有两种以上的结构域，因此可同时与两种以上的其他信号分子结合。 同一类结构域可存在于多种不同的信号分子中。 本身均为非催化结构域。
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2）非受体酪氨酸蛋白激酶的种类 分为11个家族，至少有30个成员。它们介导多种生长因子受体、细胞因子受体、淋巴细胞抗原受体以及黏附分子整合素的信号转导。
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a）Src激酶家族 Src是原癌基因c-Src的产物，参与抗原受体、细胞因子受体和整合素介导的跨膜信号转导。 Src激酶家族是一组膜结合蛋白，与受体结合存在，当配体与受体结合后被激活。
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Src羧基端有一酪氨酸磷酸化位点Tyr527，其磷酸化可与Src 自身的SH2结构域结合。
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b）JAK激酶家族 JAK (Janus kinase) 家族成员有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。 特征性结构是有两个激酶结构域：激酶区（JH1）和激酶相关区（JH2或假SH1区）。此外，还有5个同源结构域（ JH3 ~JH7 ）。 JH1和JH2都与Src具有同源性。
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JH2 JH1
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JAK最主要的底物是信号转导子和转录激活子（signal tranducers and activators of transcription，STAT）。
STAT是一种DNA结合蛋白家族，有7个成员。它与酪氨酸磷酸化信号偶联，发挥转录调控作用。 JAK家族介导细胞因子受体的跨膜信号转导。
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JAK STAT pathway
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c）Syk/ZAP-70家族 包括Syk和T细胞受体链连接蛋白-70 （zeta chain-associated protein-70，ZAP-70 ）。 二者可介导淋巴细胞抗原受体和某些细胞因子受体的信号转导，在淋巴细胞的分化、发育和活化中具有重要作用。
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d）CSK家族 CSK (C terminal Src-family kinase）家族中p50CSK含有SH1、SH2和SH3结构域，能使Src的羧基端Tyr527磷酸化，从而抑制Src的活性。
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e）Tec家族 包括Btk、Itk、Tec、Txk、Bmx等，其成员有不同的组织表达。
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f）黏附斑激酶 黏附斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）在黏附分子整合素介导的细胞与细胞外基质的黏附和信号转导中具有起始作用。
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整合素结构模型
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Linear structure of FAK
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（2）受体酪氨酸蛋白激酶 PDGF一类的跨膜受体，可磷酸化靶蛋白的酪氨酸，因此称为受体酪氨酸蛋白激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）。
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1）受体酪氨酸激酶的自主磷酸化位点 常位于受体的羧基末端胞质域的非催化区，或质膜与酪氨酸激酶结构域之间。 主要功能是与靶蛋白的SH2结构域结合，激活靶蛋白。 靶蛋白与磷酸化位点的结合依赖于pTyr附近的氨基酸组成及顺序。
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2）受体酪氨酸激酶激活信号蛋白的机制 一是信号分子的膜转位； 二是通过结构改变而被激活； 三是通过酪氨酸的磷酸化被激活。 作为PTK底物的信号蛋白又分为具有酶活性和不具有酶活性的接头蛋白两类。
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3）受体酪氨酸激酶的分类
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a）表皮生长因子受体（EGFR）家族 包括EGFR、erbB2/neu及erbB3基因表达产物。 特点：胞膜外有两个富含Cys的区域，胞质内含有一个酪氨酸激酶活性区。
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b）胰岛素受体家族 包括胰岛素受体（insulin receptor，IR）、胰岛素样生长因子-1受体（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）以及胰岛素相关受体（insulin related receptor，IRR）。
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c）PDGF/MCSF/SCF受体家族 包括PDGF- R、 PDGF- R、M-CSFR、SCFR。
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d）成纤维细胞生长因子受体家族 成员有FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4。
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Abl即存在于胞核内，也存在于胞质中，参与转录过程和细胞周期的调节。
（3）核内酪氨酸蛋白激酶 Abl即存在于胞核内，也存在于胞质中，参与转录过程和细胞周期的调节。 Wee只存在于核内，可抑制cyclin-2的磷酸化，调节其活性，对细胞进入有丝分裂期具有调节作用。
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3. 双重特异性蛋白激酶 是既能使丝氨酸/苏氨酸磷酸化也能使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶。 MAPK上游激酶MAPKK或MEK（MAPK/ERK kinase）是一个双重特异性蛋白激酶，能使MAPK分子中的Thr185和Tyr187磷酸化而使该酶激活。
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4. 组氨酸蛋白激酶（Histidine Protein Kinase，HPK）
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（1）双组分组氨酸蛋白激酶 存在：原核细胞，低等真核细胞（植物，酵母）。 作用：调节对环境刺激发生的反应 在结构和作用方式上与酪氨酸激酶受体相似。
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双组分组氨酸蛋白激酶的组成： HPK：使自身的His磷酸化。 反应调节蛋白（RR）：多为转录因子，使His上的磷酸基团转移到自身调控区的Asp上而被激活。参与调节酶的活性、细胞周期调控、抗生素抗性的表达、趋化性运动、果实成熟等各种生理过程。
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双组分组氨酸蛋白激酶的磷酸转移反应
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三个磷酸转移步骤
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（2）双组分样哺乳动物组氨酸蛋白激酶 有支链 -酮酸脱氢酶激酶（BCKDHK）和丙酮酸脱氢酶激酶（PDHK）。 核苷二磷酸激酶（NDPK）也可自主磷酸化His，然后向其他蛋白的His或Ser/Thr上转移（如ATP－柠檬酸裂解酶的His）。
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（3）G蛋白组氨酸蛋白激酶 先磷酸化G蛋白亚基的His，再将磷酸基向亚基的GDP转移。
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（4）其他系统的哺乳动物组氨酸蛋白激酶 1）组蛋白H4组氨酸蛋白激酶 磷酸化组蛋白H4的H18或H75的His，形成1-磷酸化或3-磷酸化His。 推测此酶与细胞增殖有关。
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2）其他哺乳动物蛋白组氨酸蛋白激酶 突触膜蛋白的Ser和His残基的磷酸化，在调节突触传递中发挥作用。 血小板膜蛋白P-选择素胞质部分磷酸化的氨基酸中有His。 羊气管上皮细胞膜联蛋白I（annexin I）His磷酸化。
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蛋白质磷酸化的效应： ① 酶活性增强或抑制。 ② 提高激酶与辅因子结合的亲和力。 ③ 利于底物的识别。 ④ 增加底物蛋白稳定性。
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不同的蛋白激酶磷酸化同一蛋白的意义： ① 不同的几个蛋白激酶可能对同一个蛋白质的功能进行调节。 ② 不同的蛋白激酶对同一蛋白质的不同部位的磷酸化可能产生同样的生物反应。
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③ 不同的蛋白激酶对同一蛋白质的不同部位的磷酸化也可能产生不同的生物反应。
④ 蛋白激酶的多点磷酸化有利于其对下一步蛋白激酶活性的调节。多点磷酸化可能成为多种不同信息传递通路之间的交叉点，而这种交叉点对跨膜信息传递的交联和整合十分重要。
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（三）蛋白激酶在信号转导中的作用 以四种方式参与信号转导： 1. 具有激酶活性的受体 多数生长因子受体本身就是激酶，与配体结合后，能直接启动细胞的跨膜信号转导。
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生长因子受体的主要信号通路： Grb2/mSOS-Ras/MAPK途径 PI3K-Akt途径 Rac/Cdc42途径 PLC--CaMK和PKC途径 STAT途径
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生长因子受体的主要信号通路
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2. 近膜信号分子 一些游离于胞质中的激酶如Src和JAK家族，通过与受体胞内区、质膜或上游其他信号蛋白的结合，参与受体介导的跨膜信号转导。
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3. 细胞内信号分子 一些蛋白激酶作为胞内信号分子的直接或间接的底物，被胞内信使激活后，通过对下游蛋白的磷酸化反应，控制信号转导途径中其他酶类或蛋白质的活性，介导信号的转导和放大，并最终引起细胞对胞外信号的反应。 如MAPK家族。
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4. 多聚体形成 整合素和生长因子受体可以形成复合物，使其在无配体结合情况下自主磷酸化，导致信号转导。
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（四）蛋白激酶间的相互调节 通过磷酸化相互调节酶的活性。 1. 同一信号途径中的酶促级联反应
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2. 信号途径间的交互作用 不同信号途径间的交谈（cross-talk），即一条信号通路中的激酶作为另一条信号通路中激酶的底物。 应激 细胞因子 MKK4 MKK7 JNK
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3. 蛋白激酶相互作用的特异性 蛋白激酶之间相互调节过程中，如何选择特异性底物是保证其功能的基础。支架蛋白与激酶形成的复合物是决定信号转导特异性的关键。
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二、蛋白磷酸酶 蛋白磷酸酶（protein phospha-tase，PP）的作用是使磷酸化的蛋白质脱去磷酸。
二、蛋白磷酸酶 蛋白磷酸酶（protein phospha-tase，PP）的作用是使磷酸化的蛋白质脱去磷酸。 在细胞信号转导中，磷酸化主要体现在信号的启动、转导和放大上，而去磷酸化则主要与信号的终止和失活有关。
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蛋白磷酸酶的分类： 丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶（protein serine/threonine phosphatase，PSTP） 酪氨酸蛋白磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP） 双重特异性蛋白磷酸酶
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（一）PSTP的结构 由催化亚基和调节/靶向亚基组成。 调节/靶向亚基不仅可引导蛋白磷酸酶定位于靶位点，还可与催化亚基相互作用，调节催化亚基对靶蛋白的活性和选择特异性。
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（二） PSTP的分类 1. PPP家族 （1）PP1 催化亚基：PP1c 调节/靶向亚基：G亚基、M亚基、N亚基
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（2）PP2A 由催化亚基（C亚基） 、调节亚基（A亚基）和可变调节亚基（B亚基）组成异三聚体。
PP2A选择性地使Ser或Thr脱磷酸，对调节代谢的酶、信息传递中的蛋白激酶及转录调控因子等起调节作用，从而影响细胞周期和细胞转化等。
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Structure of PP2A
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PP2A and regulation of the G2/M transition
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（3）PP2B 又名钙调神经磷酸酶（calcineurin，Cn或CaN）。 由催化亚基（A亚基，CnA）和调节亚基（B亚基，CnB）组成。
PP2B在激活T细胞的Ca2+信号转导通路中发挥关键性的作用。
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Multiple levels of regulation occur in the calcium-calcineurin-NFAT pathway. Calcineurin (Cn) is activated by the binding of calcineurin A (CnA) to calcineurin B (CnB) and calmodulin (CaM), displacing an auto-inhibitory domain. Dephosphorylation of NFAT(nuclear factor of activated T cells) promotes its nuclear import.
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（4）其他 包括SIT4、PP5、PPQ、PPV、PPX、PPY、PPZ等。
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2. PPM家族 PP2C是PPM家族的典型成员。其最大活性需要Mg2＋。 PP2C 和PP2C 都含有功能性的核定位信号。
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（三） PSTP的生物学作用 1. 参与肌糖原合成与分解
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2. 转录调控 PP1能使cAMP反应元件结合蛋白（CREB）脱磷酸化，失去转录活性。
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3. 翻译调控 PP1和PP2B能使S6蛋白脱磷酸，而PP2A能使S6K脱磷酸并失活。 S6K PP2A S6K- P S6 S6- P PP1/PP2B
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4.T细胞的信号转导
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5. 细胞的转化 抑制PP1和PP2A的脱磷酸能使细胞发生转化。 冈田酸
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6. 神经细胞特异性的活动 长时程抑制（long-term depression，LTD）和长时程电位（long-term potential，LTP）在学习和记忆的信息储存中有重要作用。LTD中的起始磷酸酶是钙激活的PP2B。
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7. 细胞周期的调控
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（四）PTP的结构和分类 1. PTP的结构 分为受体和非受体样PTP两类。 PTP的最适底物是含有磷酸化酪氨酸的多肽。部分有双重专一性。
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受体型的PTP超家族有80多种，以SHP-1、SHP-2和CD45为代表。
结构： 催化域活性中心保守序列中Cys对酶的活性至关重要。 调节序列有SH2区、配体结合区和定位信号序列。
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非受体型PTP以PTP1B为代表。 结构： 催化结构域 调节序列 转移活性序列。
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2. PTP的分类 （1）受体型PTP
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（2）非受体型PTP 非受体型PTP重要的区域： SH2功能域：增强催化区的活性。 膜结合域：定位作用。 功能蛋白结合域 PEST功能域 Ser和Thr磷酸化区域
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（五）PTP在信号转导中的作用 1. 调节细胞因子受体介导的信号转导过程
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2. 调节抗原受体介导的信号转导过程
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3. 参与黏附分子介导的信号转导 多种PTP在氨基端具有与细胞黏附和细胞骨架结合蛋白同源的结构域，可通过脱磷酸作用参与细胞黏附反应和黏附分子介导的信号转导。
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（六）双重特异性蛋白磷酸酶 如PP2A、CD45、Cdc25等，特异性较低，也能选择性地水解Thr或Tyr上的磷酸基。
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（七）蛋白激酶及磷酸酶之间的平衡 蛋白激酶及磷酸酶之间的平衡在细胞的信号转导中起关键作用。 为了保证PTK与PTP之间的平衡，使信号转导正常进行，PTP的作用受严格的控制，主要包括其亚细胞分布的调节和活性的修饰。
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蛋白激酶及磷酸酶之间的相互调节： 磷酸酶作为激酶的底物被磷酸化，从而改变磷酸酶的活性。 PTP被激酶磷酸化后产生SH2识别的位点，将PTP引导到特异性底物上发挥作用。 PTP磷酸化后与其他含有SH2的蛋白结合，激活信息传递的下游通路。 PTP也能调节PTK。
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三、以蛋白激酶为靶位的药物治疗策略 蛋白质磷酸化调控着细胞活动的大多数过程，因此，异常的蛋白磷酸化就成为疾病发生的原因或后果。
三、以蛋白激酶为靶位的药物治疗策略 蛋白质磷酸化调控着细胞活动的大多数过程，因此，异常的蛋白磷酸化就成为疾病发生的原因或后果。 蛋白激酶就成为治疗相关疾病的药物靶位。
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人类基因编码518种蛋白激酶，它们的催化结构域序列保守，而其调节序列显著不同。特别是ATP结合位点及其周围相对不保守，已经成为抑制剂设计的研究焦点。
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（一）蛋白激酶作为抑制剂设计的靶位 1. 受体酪氨酸蛋白激酶 Herceptin EGFR Iressa Tarceva Bevacizumab VEGFR SU5416 PTK787
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2. 非受体酪氨酸蛋白激酶 3. 磷脂酰肌醇3-激酶 Gleevec Abl 治疗CML Wortmannin PI3K 增强放疗效率
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4. 信号转导丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 BIRB796 p38 治疗类风湿 VX-702 p38 治疗急性冠脉综合征 Rho Fasudil MLCK 治疗脑血管痉挛
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5. 周期素依赖性蛋白激酶和其他细胞周期调控激酶
Flavopiridol CDK9/cyclin T HIV-1繁殖 NF-B 糖原磷酸化酶 蛋白表达 CDK2 CDK5/p25 治疗神经变性疾病 靛红
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（二）以结构为基础的先导化合物优化原理 根据三维结构形式和氨基酸组成，对不同的蛋白激酶存在的药物靶点进行分类。
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1. 针对蛋白激酶独特的无活性结构 蛋白激酶独特的无活性结构是选择性抑制剂设计的靶点。 如：Gleevec与Abl激酶的无活性结构结合，抑制其活性。而不能与Src结合，因为Src缺少这种无活性结构。
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2. 针对ATP位点中所有残基 ATP结合位点的氨基酸残基共同形成一种独特的形态结构，是抑制剂选择性作用的结构基础。 如：Fasudil和H-1152P都与PKA的ATP结合位点结合。
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3. 针对较不保守的其他袋状结构 多种CDK选择性抑制剂都与ATP结合位点下方的袋状结构结合。 如：deschloro-flavopiridol与无活性的CDK2结合。
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4. 针对单个残基 被UCN-01强烈抑制的激酶都有一个侧链，可通过氢键直接与抑制剂的羟基相连。 5. 针对非催化结构域
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（三）前景 了解了人类蛋白激酶组的特性后，基因组水平的结构分析将为使用上述原则进行抑制剂的靶位选择和特异性设计提供充分的帮助，并有助于减轻药物毒性，还有可能扩大抗激酶治疗的疾病范围。
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