銘丰资本分析报告 中国创新药行业发展趋势研究系列研究之一 新风口,新投资机会 王镇 博士 2016.6.

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1 銘丰资本分析报告 中国创新药行业发展趋势研究系列研究之一 新风口,新投资机会 王镇 博士 2016.6

2 目录 为什么投创新药行业 着眼当下，我国创新药发展国际化和合作化初露锋芒，发展路径雏形初现
展望未来，合作化、新技术对创新药行业将带来全方位影响，创新药企业迎来发展最佳机遇 创新药的估值与投资：品种估值定量定性兼顾，公司估值成长题材兼顾

3 纵观历史，我国正处在创新药行业的爆发期 工业积累 创新雏形 快速发展 行业爆发 2015-16 2007-08 2000-01
1988年中国药促会成立 国内制药企业尚处在普药和仿制药阶段，国内大型医药企业主要为华北制药、哈药集团、双鹤药业、扬子江等普药企业 原料药企业尚拥有较好的现金流 进口原研药定位较高 1996年中国第一家CRO凯维斯成立 海归华人创业热潮，第一波创新药企业如微芯生物（2001）、贝达药业（2003）等纷纷成立 2000年12月药明康德成立，研发外包行业开始起航；2002年泰格医药成立 2001年开始百华协会等组织纷纷成立 2002年诺和诺德在北京成立国内第一家跨国药企研发中心 2002年恒瑞医药立项开发艾瑞昔布 2007年郑筱萸下台之后药品申报乱象得到初步控制 2008年提出“重大新药创制专项”，从政府层面对创新药予以大力扶持 2008年“千人计划”第二轮人才引进 跨国公司纷纷在华设新药研发中心 晨兴创投、礼来亚洲等投资机构大量介入创新药投资 新一轮药政改革风生水起，创新药迎来全新机遇 厚积薄发，国内创新药企业经过十五年的沉淀，纷纷产出重大成果 跨国合作案例井喷，创新药的引进来和走出去成为亮点 十五年的积累，我们已经看到了在2015年国内创新药屡现重大标志性时间，我们认为，随着2016年药政改革的逐步推进，我国将迎来创新药发展最好的时代，行业转折点已至

4 海归人才的回归和跨国企业研发中心的人才培育
跨国药企 研发机构（不包括后续扩建） 设立时间 设立地点 Novo Nordisk 诺和诺德研发中心 2002 北京 Roche 罗氏中国研发中心 2004 上海 Pifzer 辉瑞中国研发中心 2005 Sanofi 亚太研发中心 AstraZeneca 中国创新中心 2007 BMS BMS研发中心 GSK GSK研发中心 Novartis 诺华生物医药研究所 2008 Abbott 全球药品研发中心 2009 Bayer 拜耳研发中心 J&J 新兴市场创新中心 Eli Lilly 礼来中国研发中心 2012 MSD 亚洲研发总部 2014 Amgen 中国生物医药研发中心 大量的海归研发人员是国内创新药创新的主力军 各大跨国制药企业中国研发中心的成立不仅提升了国内创新药研发的能力，也为国内创新药企业提供了源源不断的研发人才的供给 创新药研发组织、协会（百华协会、ISPE、DIA等）以及各类学术会议为国内研发人才和临床医生、投资人等提供了擦出思想火花的机会 公司 高管姓名 职位 学历 曾工作机构/荣誉 百济神州 王晓东 董事长 德克萨斯西南医学中心博士 美国科学院院士\北生所所长 微芯生物 鲁先平 UCSD分子生物学博士后 Galderma北美研发中心研究部主任 信达生物 俞德超 加州大学博士后 Applied Genetics副总裁 药明康德 李革 哥伦比亚大学有机化学博士 Pharmacopeia 华领医药 陈力 Lowa State Univ.化学系博士 罗氏中国研发中心首席科学官 歌礼生物 吴敬梓 亚利桑那大学癌症生物学博士 葛兰素史克副总裁 恒瑞医药 张连山 首席科学官 范德比尔特大学博士后 礼来首席研究科学家 君实生物 陈博 总经理 美国爱因斯坦医学院博士 礼来、特里斯生物科学 贝达药业 王印祥 总裁 耶鲁大学博士后 再鼎医药 杜莹 辛辛那提大学生物化学博士 辉瑞并购；和记黄埔医药创始人

5 政府投入增加、风险投资的支持和企业研发支出提升
政府投入增加：政府自十一五重大新药创制专项启动以来，预计在2020年专项投入资金总额将达到260亿元，药品研发经费投入达到1400亿元 风险投资再次活跃在新药投资第一线：06-08年之后，创新药投资再度兴起，今年以来，接近两位数的针对创新药企业的巨额融资频频出现，风险投资是中小型创新药企业资金的最重要来源，这也意味着创新药企业的春天或许已经来临 规模以上企业研发支出比例不断提升：预示着大型企业对研发的重视程度不断提高 公司名称 融资金额 融资时间 融资阶段 再鼎医药 1亿美元 2016 Round B 天演药业 2800万美元 百济神州 9700万美元 2015 微芯生物 预计超过2亿元 Round E 信达生物 Round C 思路迪 1.46亿元 Round D 歌礼生物 5500万美元 Round B+C 华领医药 2500万美元 康方生物 1.3亿元人民币 Round A 喜康生物 4560万美元

6 产业园区的建设为创新药企业提供环境支持 生物医药产业园区
国内各大城市纷纷设立医药产业园区，在园区内给创新药企业提供各种政策性的优惠和配套设施的帮助。其中创新能力较强的园区主要有： 上海张江药谷 苏州生物纳米科技园 武汉光谷生物城 北京生物医药产业园

7 《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发第44号文）
新一轮药政改革风生水起，创新药迎来新的机遇 《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发第44号文） 解决注册申请积压问题，提升临床和临床前研究质量 鼓励支持轻资产型创新药的研发 鼓励创新药和具有临床价值的改良型创新 提高审评审批质量，加快审评速度 鼓励提高仿制药质量 下半年开始的药品集中审评 《药品上市许可持有人制度试点方案》 《化学药品注册分类改革工作方案》征求意见稿 《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》征求意见稿 《仿制药一致性评价》征求意见稿 7.22药品自查核查 临床中的品种自查 国务院签署仿制药一致性评价工作意见 预计MAH未来将在全国铺开 临床申请获批后未及时开展临床研究的品种清理 《化学药品注册分类改革工作方案》 《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》 临床前资料和工艺研究资料核查 技术实施细则

8 解决注册申请积压问题将加快创新药上市步伐
本轮集中审评+全面提高质量仿制药申报标准（临床数据试验真实性完整性、药品处方工艺研究要求、BE试验参照药品为原研药等）+对现有品种进行核查和劝退多管齐下，将有效解决我国当前面临的注册申请积压问题，为我国创新药上市创造有利的审评环境 图　CDE 2015年审评批件数量和集中审评 集中审评清理仿制药排队品种 资料来源：CDE、Insight 图　CFDA自查核查不予批准申请的数量 图　CFDA公告的药企近期撤回注册申请的情况 资料来源：CFDA 资料来源：CFDA

9 药品上市许可人制度打开创新桎梏 药品生产许可制度 药品上市许可持有人制度
我国现阶段实行的药品生产许可制度要求生产权和上市权合一，一方面导致国内许多小而全的药企出现，产能闲置状况严重，另一方面新兴创新药企业若要做大必须新建产能，资源浪费。MAH制度的推出有望改变这一格局，我们认为将会有一批轻资产研发型企业脱颖而出，同时CMO（尤其是生物药）、 CRO、 CSO等领域专业化外包将迎来又一个发展良机 药品生产许可制度 药品上市许可持有人制度 国内现行的药品许可制度 以最终剂型为审评单位，强制生产权和上市权合一 优点：两权合一，药品批件持有人即药品生产企业，方便政府监管。 缺点： 研发型企业为了将产品推上市必须自建生产体系，不利于小型创新型药企的快速发展 药企产能大量重复建设，GMP改造后产能依旧过剩，产能利用率不足 小而全的药企众多，不利于产业链整合和优化升级 药品批准前的生产批次不允许上市，新药上市周期被拖延 生产代工的合法性问题，以及一些企业药证持有企业和药品生产企业的权责归属问题 欧美和日本通行的药品许可制度，将药品批件持有人和生产企业资质分离 欧美：一旦药企品种上市成功则自动成为上市许可人，每个品种对应一个MAH 日本：需要资质申请，只有拥有MAH执照的企业才能申请药品上市 2015年11月CFDA220号文件推出了MAH制度10省试点方案，仿效日本模式 MAH制度的优点： 上市许可人可以不具有生产资质，鼓励中小型纯研发导向型企业 可提前安排生产，新特药一旦上市后有望以最快速度到达DTC药房，其他药物也将以更快的速度到达医院和药店终端，提升药物可及性 上市许可人制度的CFDA+上市许可人双重监督作用，提升药品生产企业的质量 药品从研发到生产、销售的专业化分工有望逐步完善，外包行业快速发展，产能利用率提升。

10 药品注册分类制度改革定义真正创新药 2016年3月CFDA第51号文发布化药重新定义化药的改革政策
原创新药和改良型创新药均强调有临床价值或明显的临床优势 改良型创新药重点改革，对单纯改变剂型、酸根碱基但并无明显临床优势的品种不予批准 对于原创新药和改良型创新药给予监测期保护，鼓励创新药研发 预计化药分类制度改革落地后创新药将会在招标质量层次、药品定价和医保中获得优待 注册分类 类型 定义 新药 监测期 原注册分类 美国FDA 适应申请类型 1 新药 境内外均未上市的创新药 5年 NDA(505b1) 2 境内外均未上市的改良型新药 2.1.光学异构体、改变成酯、成盐 2.2.新剂型、处方工艺和给药途径 2.3.新复方制剂 2.4.新适应症 3年 4年 1.3/4 2/5（改良） 1.6 NDA(505b2) 3 仿制药 仿制境外上市、境内未上市的药品 4 仿制境内上市的药品 6 ANDA 5 进口药 5.1境外上市的原研药品申请在境内上市 5.2境外上市的非原研药品申请在境内上市 进口 NDA 资料来源： CFDA，FDA，海通证券研究所

11 国内特殊审评通道机制不断完善 国内虽存在不同名称的特殊审评通道，但其中尚缺乏明确的区分和定义，实际实施过程中也很难看出实际性的区别性对待。2016年19号文件详细阐述了优先审评审批的种类，我国有望在接下来药政改革中进一步明确特殊审评机制，为创新药上市扫清障碍。 突破性治疗 Breakthrough Therapies （2012） 授予某些严重疾病能够在初步临床试验中证明在临床终点上能对现有疗法有显著改善的药物，将具备所有快速通道特征，并从临床I期开始给予高级别重点指导 优先审评审批 （2016） CFDA2016年2月颁布的第19号文件对规定的种类实行优先审评审批 国家重大新药创制专项 （2008始） 在CDE优先进行技术审评，并且在补充申请、现场考核中也将优先 快速通道 Fast Track （2011） 对于数据证实可以填补现有临床需求缺口的药物，FDA将进行早期介入，就哪些试验该做哪些试验可以不做等内容提出指导意见以加快药物临床试验和审评进度 优先审评 Priority Review（2007） 对于优于现有治疗手段的潜力的药物，可授予优先审评券，审评时间将由10个月缩短为6个月 特殊审评 （2007） 未在国内外上市的化学原料药及其制剂、生物制品；治疗恶性疾病、罕见疾病和无有效治疗手段疾病（药品注册管理办法) 加速审批 多是为了满足突发公共卫生事件需求或者疫苗的审批 加快审批 Accelerated Approval （1992） 可用药物临床试验的替代终点代替临床终点，先批准后验证，如果上市后验证了临床疗效，则FDA维持原先的批准

12 厚积薄发，我国创新药领域成果集中显现 2011年以来我国创新药领域取得一系列突破性成果，尤其自 年以来，我国创新药领域出现多个具有里程碑意义的事件 新药上市以后均实现了快速放量 跨国合作和海外上市均取得了重大进展 公开临床报备数量持续上升 2015年10月 绿叶制药 利培酮缓释微球 获FDA批准可以申报NDA 2015年9月 恒瑞医药 PD-1单抗海外授权 首付+里程碑金额超过7亿美元 2016年2/3月 百济神州、和黄医药 纳斯达克IPO上市 2014年10月 恒瑞医药 阿帕替尼上市 预计2015年销售额接近3亿元，2016年超过8亿元 2015年10月 信达生物 三个双抗海外授权 首付+里程碑金额超过15亿美元 2011年6月 贝达药业 埃克替尼上市 2015年预计销售收入9亿元 2014年12月 微芯生物 西达苯胺上市 2015年销售收入预计超过7000万元 2013年11月 康弘药业 康柏西普上市 2015年预计销售收入2亿元

13 目录 为什么投创新药 着眼当下，我国创新药发展国际化和合作化初露锋芒，发展路径雏形初现
展望未来，合作化、新技术对创新药行业将带来全方位影响，创新药企业迎来发展最佳机遇 创新药的估值与投资：品种估值定量定性兼顾，公司估值成长题材兼顾

14 我国创新药的主要路径：合作、国际化进行时
从仿制药/原料药到创新药的道路，目前以Me-too为主，逐步采取Fast follow on策略 代表企业：恒瑞医药、正大天晴、东阳光、豪森药业、康弘药业等 公司成立即直接定位于创新药 代表企业：贝达药业、微芯生物、和记黄埔、君实生物、珅奥基、三生药业、亚盛药业、键能隆、先声药业（创新平台）… 大型创新药企业发展到一定阶段的必经之路，目前国内制剂出口仅为数不多的ANDA，NDA仅有绿叶制药的505(b)2 随着我国创新药企业实力的增强，融资环境的改善，海外临床上市将是必由之路 海外上市常采取合作模式 自主研发 国内开发 海外上市 引进品种 对外合作/授权 探索国内未被满足的临床需求，引进品种开发国内市场 代表企业：恒瑞医药、绿叶制药 发挥小型企业优势，接手跨国企业的品种进行后续的临床前/临床开发（国内/全球市场） 代表企业：再鼎医药、华领医药、 歌礼生物、索元生物 通过自身的强大研发能力License out有潜力的创新药品种，通过首付+里程碑金额的模式收回现金流 公司的研发能力较强或有独特的优势 代表企业：恒瑞医药、信达生物、百济神州、康方药业 合作开发 国内市场 国外市场

15 创新药企业案例集之一：自主创新 公司经过从仿制药到仿创结合到创新药的道路，经过十年研发积累公司创新药产品梯队已经形成
绿叶制药走了一条从原料药到天然产物到海外创新药引进和海外上市的历程。公司从 已完成23个1.1类新药的申报临床，已上市的创新药阿帕替尼2015年销售额预计超过2.5亿元；吡咯替尼海外临床稳步推进，PD-1单抗对Incyte授权，首付+里程碑付款金额达到8亿美元；临床前拥有PD-L1、PCSK9、IDO、口服GLP-1、ADC系列等潜力品种，公司的创新药研发管线国内领先。 1994年成立从原料药起家，06年以来通过对外投资获得心脑血管药物、抗肿瘤药物以及缓控释制技术剂平台，公司借助缓控释制剂平台，发掘美国市场空白，利培酮缓释微球为国内首个经FDA批准可申报的NDA的品种，解决了临床痛点同时有望造就中国本土企业的首例NDA。 2001年成立的微芯生物也是我国首批回国做创新药自主研发的典范企业，2014年12月上市的西达苯胺 2003年创立的贝达药业是我国第一批海归回国做创新药自主研发的典范企业，公司的拳头产品埃克替尼是我国首个得到世界认可的化学小分子靶向创新药，预计2015年销售额将达到9亿元；公司聚焦肺癌领域，针对不同种类的肺癌，以及非小细胞肺癌的第三代EGFR TKI均已报临床，公司还与安进合作共同开发新药。 是全球首个上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），多适应症正在研发中；公司依托化学基因组筛选技术为系列创新药的开发建立了研发平台。目前公司有西格列他（PPAR多亚型激活剂）、西奥罗尼等多款全球创新药正在临床进展中。 自主研发是国内创新药发展的基石，国内转型做创新药的大型药企以及早期归国创业的海归一开始通常走的都是这条路，这也是一条虽漫长但坚实的路，无论是从仿制药到仿创结合到创新药的起步，还是从me-too的起步，还是敢为人先的first-in-class的冷门靶点起步，或是另辟蹊径走改良型创新起步，都是我国创新药历史中的宝贵财富，我们也相信这些企业未来会越走越好。

16 创新药企业案例集之二：引进开发 2014年成立的再鼎医药在创立时就拿到了红杉、启明、
歌礼生物成立于2012年，成立时曾拿到了滨江集团1亿元的资金支持，公司目前已进行到C轮融资，B+C轮融资5500万美元。公司聚焦 KPCB等机构3000万美元的投资，目前再鼎医药已经引进了来自UCB（临床前，自身免疫疾病）、韩美（三代EGFR-TKI）、BMS（brivanib，肝癌）、赛诺菲（COPD/Asthma/IPF、NSCLC）的7款药物进行临床前或临床阶段的开发，公司自身也在做抗体类药物的内部研发，目前尚在临床前阶段。 公司目前主要聚焦于HCV领域，公司分别从罗氏和Presidio引进NS3/4A抑制剂ASC08和 NS5A抑制剂ASC16，另外公司也分别从Alnylam（HIV）、杨森（VEGF&KSP，肝癌）引进品种权益，目前均已推入临床。 索元引进经过临床II、III期试验证明其安全性并对部分病人有效的新药，利用生物标记物平台在残余的临床样本中找到可预测药物疗效的生物标记物。通过使用这些新发现的生物标记物作为伴随诊断来筛选病人，索元在敏感患者中重新开展临床试验，从而以较快的速度开发新药。获得礼来抗肿瘤药Enzastaurin以及抗精神分裂症药 Pomaglumetad 的全球授权。 成立于2011年的华领医药专注于II型糖尿病药物和中枢神经系统紊乱治疗药物的研发，其中II型糖尿病治疗药物HMS5552引进自罗氏，是第四代GKA，目前已推进至II期临床；治疗中枢神经紊乱/AD的药物 mGluR5 NAM同样引进自罗氏，目前已完成临床前研究。 部分证据认为，拥有较强研发能力的小型创新药企业在某些领域比跨国药企的研发效率更高； 通常小型创新药企业开发是基于Pick the winner策略，更有动力去充分挖掘一个品种的临床潜力； 跨国公司在新药研发阶段对各个项目的取舍、研发重心的转移、临床开发中的波折等等原因而需要转让出来的项目中存在很多有开发潜质的品种； 国内企业对品种的引进许多时候也是源于共同开发国内市场。 品种的引进再开发都是一条相对更加有效率的捷径。

17 创新药企业案例集之三：对外授权（合作） 成立于2011年的信达生物已经成为国内生物制
药领域的明星企业，公司在2015年分别于4月和10月与礼来二度合作，其中10月分与对礼来授权的三个含有Anit-PD1的双抗总里程碑金额超过15亿美元，创造我国创新药对外授权款新高。公司目前在研10个产品，通过与Aragen合作能够跳过早期研究直接进入创新生物药开发阶段，研发时间大大缩短。 公司自主研发的PD-1单抗对Incyte授权，首付金额2500万美元，首付+里程碑付款金额达到8亿美元，创造了上市公司对外授权里程碑金额之最；吡咯替尼澳洲临床稳步推进，预计公司未来将有更多的品种推进到海外临床或对外授权。 成立于2011年的百济神州由细胞凋亡领域的专家、美国国家 和记黄埔医药创立于2002年，公司主要致力于小分子抗肿 科学院院士王晓东博士和原保诺科技创始人John Oyler博士创立。公司的两款小分子药物BGB-283(BRAF/EGFR)、BGB-290 (PARP)在2014年将海外市场权益授权给德国默克，首付金共1400万美元，总里程碑金额5亿美元；公司目前在研药物包含BTK、PD-1、PD-L1、Tim-3、RAF dimer等热门靶点，并于2016年2月在纳斯达克IPO上市。 瘤药物和自身免疫系统疾病药物的开发，公司的沃利替尼（c-met）于2011年将海外权益授予阿斯利康（AZD6094），首付2000万美金，里程碑金额1.26亿美金；2013年与礼来共同开发索凡替尼（VEGF1/2/3)国内市场，公司获得首付+里程碑金额8690万美元，并将获得上市后专利费提成；公司另有多款小分子药物（Syk、PI3K、FGFR等）处在临床/临床前开发阶段。 对外授权既是国内创新药企业规避临床研发阶段风险，快速获取现金流的重要手段，同时也是国内创新药公司与跨国制药企业合作、产品走向国际化的捷径。 通常合同金额的付款方式是由首付金(Upfront payment)+里程碑金额(Milestone payment)[临床优效(或有)+IND获批（国内,美国为备案）+完成临床各阶段+NDA]+上市后按净销售额比例计算的专利费(Royalties on sales)这几个主要部分构成，通过合同各部分的金额比例可以大概定性看出该品种的潜在价值和风险。

18 我国创新药已逐步形成差异化发展路径 BigPharma路径：国内原有的大型制药企业转型创新，通过普药/仿制药/原料药到创新药的路径实现稳步发展，以恒瑞医药、正大天晴等为首的成功转型创新的大型制药企业引领我国创新药领域的发展和产业化；部分企业则通过兼并收购、品种引进等方式欲求弯道赶超； Biotech路径：以贝达医药、微芯生物等为首的创立即定位于创新药企业，正逐步成为我国创新药领域的主力军，近年以来不乏百济神州、再鼎医药、信达生物这样典型的Biotech企业通过不同的商业模式和平台技术实现快速发展； 小型创新型企业通常有独特的技术优势能够实现公司的跨越式发展，公司通常拥有相对独特的竞争优势，使得公司能够在近年来海归创业潮中崭露头角，例如： 强大的基础科学研究支持以及全球视野：百济神州等 顶尖的生物药研发、表达筛选和生产平台：信达生物、天演药业等 领先的药物筛选平台：微芯生物等 独特的靶点和技术实现路径：珅奥基、派格生物、键能隆等 聚焦于我国未被满足的临床需求的Me-too/Me-better创新：贝达药业等 对品种的筛选和引进的能力：再鼎医药等

19 目录 为什么投创新药 着眼当下，我国创新药发展国际化和合作化初露锋芒，发展路径雏形初现
展望未来，合作化、新技术对创新药行业将带来全方位影响，创新药企业迎来发展最佳机遇 创新药的估值与投资：品种估值定量定性兼顾，公司估值成长题材兼顾

20 他山之石：创新药企业通过合作实现跨越式发展
自主研发，合作开发： 再生元 Regeneron 品种引进：吉利德 Gilead 对外授权：韩美药业 Hanmi 由Leonard Schleifer携带100万美元风投资金于1988年创立 主打明星品种Eylea 对外合作几经周折，2011年起与拜耳共同开发，2014年全球销售额接近30亿美金，从1988年开始研发至上市，公司创新药的积累持续了20余年的时间终获收获 2015年获批首个明星靶点药物降脂药PCSK9抑制剂alirocumab，以及孤儿药rilonacept，公司也有多款重量级产品正处I-III期临床的开发阶段 目前市值已超过550亿美元 吉利德是世界上最大的抗病毒药物研发生产企业，拥有替诺福韦酯等明星品种，善于引进外部品种 2013年花费110亿美元收购Pharmasset获得抗丙肝病毒品种Sovaldi并开发出复方新药Harvoni，临床试验丙肝病人客观缓解率95%， Sovaldi上市后第一年销售额就已经超过100亿美元 吉利德成为纳斯达克生物医药技术第一股，市值接近1500亿美元 成立于1973年的韩美药业是韩国最大的制药公司，近年来，公司充分利用外部资源进行研发合作，研发取得了爆发式增长 2015年以来，韩美通过开发Best-in-Class创新药并将超过六项药物的海外权益转让给其他国家的制药企业，总里程碑金额超过62亿美元 2015年亚洲涨幅排名第一的生物技术类公司 Eylea获批用于wAMD Sovaldi上市 开始大量对外授权 从药企各自的成功领域我们可以得到启示，从头开始自主研发创新药是一个前期漫长积累再厚积薄发的过程，同样的，自主创新也离不开外部合作，当企业将创新药开发到一定阶段后可以选择与大型跨国企业共同开发品种（co-research, co-development, co-promotion and co-marketing）（Regn）以加快开发过程、或者直接将开发到一定阶段的品种对外授权（License-out）（Hanmi）以获得现金流用于研发支出；在公司认准某个外部品种并拥有比较优势时，可以通过授权引进或者收购品种（License-in、M&A）（Gilead），补强自身产品线，获得跨越式发展的机会。

21 跨国制药企业和中小创新型企业的互动 专利期内围绕药物的持续性开发以及通过新适应症等方法延长专利保护期 大型跨国制药企业 大型跨国制药企业
研究合作 co-research 开发合作 co-development 市场合作 co-marketing 大型跨国制药企业 引进跨国公司战略性搁置的潜力品种 引进人才 中小型创新型企业 收购兼并 M&A 业务整合重组 收购品种权益 研发合作 市场的合作开发 整体收购 CRO/CMO从药物早期发现、临床前、临床试验到上市后生产的全方位服务 纵观近年来全球创新药研发领域，大型跨国制药企业许多重磅品种并非完全自主研发，许多是通过收购中小型制药企业获得潜力品种再进行开发，或者与其他大型企业联合开发品种。在这样的合作模式下，大型企业为了获取更好的研发管线通常会通过收购公司或品种权益、合作开发等方式从中小型企业获得品种，而中小型创新药企业通常需要做的就是拥有独特的技术研发平台或高效的研发决策能力，拥有了这些区别于大型药企的能力，中小型创新型企业才能获得较高的市场价值，或在被收购时能卖出高价，或者能够快速成长。

22 创新药品种的合作开发 商品名 通用名 销售额 亿美元 公司 合作开发的历史 Humria 阿达木单抗 125.43 艾伯维 Knoll与CAT公司1993年年开始研发，2000年Knoll被雅培收购，2002年FDA批准上市 Sovaldi 索非布韦 102.83 吉利德 由Pharmasset于1998年开始研发，04年上市后一度以3亿美元出售未果，2011年吉利德110亿美元收购 Remicade 英夫利西单抗 92.4 强生、默克 由强生、默克、田边制药合作开发和销售 Rituxan 利妥昔单抗 86.78 罗氏、Biogen Idec 由基因泰克研发，公司被罗氏收购后由罗氏和Biogen Idec合作开发 Enbrel 依那西普 85.38 安进、辉瑞 由安进和辉瑞在北美地区联合推广 Avastin 贝伐单抗 69.57 罗氏 由基因泰克研发，2009年罗氏收购基因泰克 Herceptin 曲妥珠单抗 67.93 由基因泰克研发并于1998年上市，2009年罗氏收购基因泰克 Crestor 瑞舒伐他汀 58.69 阿斯利康、盐野义 由日本公司盐野义研发，98年公司将日本以外的专利转让给Zeneca，后与Astra成立AstraZeneca公司 Lyrica 普瑞巴林 51.68 辉瑞 2012年辉瑞上市的普瑞巴林专利购自于西北大学教授之手，里程碑金额7亿美金 Abilify 阿立哌唑 52.69 大冢、BMS 由大冢制药开发，美国市场由BMS销售 Gleevec 甲磺酸伊马替尼 47.46 诺华 诺华与德鲁克教授等人共同研发的成果 研究合作 co-research/开发合作 co-development：各个公司和机构往往拥有自己最为擅长的技术领域和开发方法，结合各自的长处优势互补，共同开发创新药品种。 市场合作 co-marketing：创新药作为集技术属性和市场属性于一体的产品，渠道的充分维护、临床学术推广以及销售定价策略直接影响到品种未来的市场潜力。合作开发的奥义就在于充分利用合作方在各自国家和地区的渠道和销售优势、以及各自所擅长的疾病领域的销售优势，共同挖掘品种潜力，做大蛋糕，分享收益。 收购兼并/业务重组：基于各自企业的发展战略或战略聚焦点，整合优势资源。

23 创新药合作的趋势明显：快速增长，早期化 随着全球化程度的不断加深，创新药领域的技术合作和资本并购也呈现出快速增长的态势，合作涉及的金额也不断攀升；同时，合作的另一方面是对创新药早期阶段的机会发掘越发敏锐，合作技术的早期化，虽然面临的不确定性增加，但另一方面也显示出了近年来基础科学和转化医学的进步导致的新技术、新靶点的不断发明发现，给整合创新药行业带来了新的机遇，这些机遇通过合作的方式在企业间共享，给予大型制药企业老树长青的机会，也给予了创新型生物技术公司蓬勃生长的空间。 图　近年来全球创新药合作案例和金额数量不断攀升 图　全球创新药合作早期化趋势更加明显 资料来源：Thomson Reuters 资料来源：Thomson Reuters

24 医药外包行业为创新药企业提供产业链服务 CRO CMO CSO
药物来源 生物咨询 药物筛选 动物安全 PK 临床试验技术服务 数据统计分析服务 注册申报申请服务 化学合成 药物改质 委托小试 PD 其他 临床试验现场管理 临床药理学服务 药物警戒药品监察 选择疾病和目标家族 基因功能相关靶位 筛选化合物 候选药物 临床前研究 I期临床 II期临床 III期临床 注册上市 上市后监测 代表企业： 药明康德、睿智化学、康龙化成、桑迪亚 代表企业： 昭衍新药、药明康德、中美冠科、辉源生物、Charles River 代表企业： 泰格医药、药明康德、 Quintiles、Covance、ICON、Parexel、PPD CMO 实验室小试样本、创新药 非GMP/GMP中间体、多肽 原料药、中试及放大生产 制剂的大规模生产 代表企业： 药明康德、博腾股份、凯莱英、九州药业、中肽生化、 Catalent、Boehringer Ingelheim、Patheon、DSM 代表企业： 药明康德、杭州奥亚、Catalent、Boehringer Ingelheim、Patheon、DSM 从研发到生产销售的全方位外包体系的成熟能够为创新药企业提供全产业链的支持性服务 CSO 营销服务和代理销售 代表企业：康哲、亿腾、百润、康联、NovaMed、Invida

25 案例集：药明康德与泰格医药的服务布局 药明康德新药研发平台 泰格医药临床服务平台 泰格医药：国内临床CRO龙头，
药明康德：药物小分子合成起家， 立志于做全球创新药研发的平台 泰格医药：国内临床CRO龙头， 立志于做国际领先的临床CRO 2000年李革博士创立的药明康德从给跨国药企做新药研发中的药物合成起家，15年时间已逐步将药明康德发展成全球新药研发的平台性企业，目前公司主要布局如下： 2002年叶小平博士和曹晓春女士创立的泰格医药立足于临床试验CRO领域，13年时间已逐步将泰格医药发展成为国内临床CRO领域的龙头企业，并继续深耕临床CRO中的细分领域，同时积极布局国际多中心临床，目前公司主要布局如下： 药明康德新药研发平台 药物化学和合成服务 上海、天津、武汉 泰格医药临床服务平台 临床数据统计分析、EDC 临床前药理、毒理等 美斯达、嘉兴（易迪希）、武汉、泰格印度 上海、苏州 SMO服务 临床试验监察服务 杭州思默 上海，全国布局 生物药研发部 上海、苏州、无锡 第三方稽查 临床药理学 泰兰医药 谋思医药 临床CRO 津石药业（SMO） 康德保瑞（合资） ARO 中心实验室 北医仁智 广州中心实验室；迪安共建 化药CMO/CDMO 第三方影像中心 GMP咨询 合全药业 杭州英放 康利华 生物药CMO I期临床和BE生物分析 上海、无锡 方达医药；湖南湘雅泰格 基因组学 药物警戒、临床咨询等 收购 NextCode 与 DNAnexus 合作 BDM、益坦、上海、杭州 国际多中心临床试验服务 细胞治疗CMO 韩国DreamCIS；美国方达；澳大利亚、日本、新加坡、马来西亚、台湾、香港、加拿大均设有办事处 费城、宾州 生物分析、器械、药性评价等 上海、美国

26 创新药研发型企业也将是新技术的最大受益方和最大金主
精准医疗领域的变革正给创新药领域带来日新月异的变化，跨国制药企业在进一步系统化研发流程的时候不忘引进外部技术与之合作，以跟上时代的步伐。从药物基因组学到遗传药理学，从代谢组学到表观基因组、蛋白质组学，从临床病人定向筛选到药品上市同时的伴随诊断，从生物药表达细胞株的构建到基因敲除动物模型的建立，从肿瘤免疫治疗（I/O）到CART/TCRT，新技术的发展无时无刻的不在改变着创新药行业。从诺华到辉瑞，从罗氏到雅培，我们也看到了跨国制药企业从技术合作和到资本并购在精准医疗领域活跃的身影。 CMO 试验动物中心 基因敲除构建模式动物 靶向药物和细胞治疗产品的代工 诊断试剂提供商 靶向药物的伴随诊断 利用基因编辑方法构建细胞株 创新药企业 遗传药理学、代谢组学服务 生物药研发 临床CRO和临床中心 药物基因组学服务 新兴生物技术公司 临床前CRO 协助研发用药指导 被并购或技术合作 测序服务和解读

27 BigpharmaVSBiotech：大而强和小而美
制药行业到底是一个类似于石油行业的的寡头垄断的行业还是一个类似于IT行业的产业龙头十年一变、后浪推前浪的行业？我们认为，基于制药行业的特殊性，两种属性兼而有之。制药行业是一个保守的行业，研发周期长，产品生命周期相对较长，制药行业又是一个新兴行业，新技术和新靶点的出现总能给行业格局带来大的变化，一批新兴企业也因此崛起。 大型跨国制药企业由于有较为系统的开发新药的能力和较为成熟的成果转化体系，在开发阶段通常拥有中小企业无法比拟的优势，在资金实力方面也具有巨大的优势，可以通过资本的力量和体系的力量跟上新技术的发展潮流；但作为一个不仅依靠开发体系，更依靠对更新的研发模式的理解以及新药开发主导者灵感的行业，成熟的开发体系并不是一个药物是否成功的唯一的决定性因素。我们可以看到辉瑞、诺华、阿斯利康、BMS等企业老树长青，也可以看到安进、基因泰克、吉利德、Incyte等企业异军突起，更可以看到Raymond Schinazi这样的创新药研发达人和Vivek Ramaswamy这样的创新药资本市场达人在创新药领域风生水起。 老树长青：诺华制药 创新新贵：Incyte 小型创新企业：Pharmasset 诺华制药是由拥有百年历史的Ciba-Geigy公司和Sandoz公司于1996年合并正式成立，可谓是全球制药行业的常青树 拥有成熟完善的研发体系和强大的资本运作能力，2015年新报NDA+BLA 4个，始终保持在创新药领域的最前沿，同时公司还是CART三剑客之一 目前市值2213亿美元 成立于1991年，并于1993年登陆纳斯达克，公司致力于肿瘤免疫治疗药物和自身免疫疾病药物的研发 现有一款JAK1/2抑制剂产品上市，研发管线中有JAK，IDO、PIM、BRD、FGFR、PI3K、PD-1(引自恒瑞）等多个靶点的在研产品，另外在合作开发c-met抑制剂 目前市值176亿美元 Schinazi和他的同事于1998年共同创立，致力于丙肝药物的研发 经过十余年的研发，R7128顺利推进到了III期临床，公司被吉利德以110亿美元的金额溢价收购，比当日公司在纳斯达克的收盘价溢价近100% 公司获得了巨大的商业上的成功，而他的创始人Schinazi则继续他的创业生涯：Idenix，这家被诺华投资的公司致力于乙肝药物的研发

28 我国的BigpharmaVSBiotech：不同的优势短板和发展路径
我国的大型药企 我国的小型创新型企业 优势：资金和产品开发能力 资金优势：自有资金优势和融资优势 市场优势：拥有成熟的营销体系和渠道 生产质控优势：公司本身拥有足够的产能和质控能力 短板：对外合作和思维模式 对外部研发能力的使用能力相对不足 普药、原料药和仿制药的制造业思路影响创新药的研发格局 未来发展路径： 自身在产业链上的转型升级，普药/仿制药/原料药到创新药的升级 引进品种，借助成熟的市场开发能力将品种做大做强 合作化，借用CRO等外部资源提升研发效率 资本运作，利用资金优势收购拥有新技术新品种的公司做大做强 优势：技术和研发策略 技术优势：成功的小型创新型企业通常拥有赖以生存的核心技术平台 决策优势：小型精英化团队拥有集中化决策的能力 研发策略优势：通常采用Pick the winner策略，部分品种坚持不懈的挖掘有开发出爆款品种的潜质 短板：资金和产品开发能力 资金来源依赖于风险投资等外部经费支持，缺乏通畅的融资渠道 品种数量过少研发风险较为集中 自身通常缺乏品种的大规模开发能力 未来发展路径： 发挥小型企业的优势，充分与外部合作，借用CRO、CMO、CSO甚至其他跨国药企等外界研发力量，这种行为通常能提升公司的研发效率 充分借助自身技术优势，寻找合适的融资手段（政府资金支持、VC/PE、纳斯达克/创业板/新三板上市），在尚未盈利或盈利有限的情况下筹集资金 通过自身研发和外部购买丰富产品线梯队，部分品种通过技术产品授权转让的方式快速收回现金流

29 目录 纵观历史，药政改革持续推进和行业厚积之后正待薄发，我国创新药行业正处重大转折点
着眼当下，我国创新药发展国际化和合作化初露锋芒，发展路径雏形初现 展望未来，合作化、新技术对创新药行业将带来全方位影响，创新药企业迎来发展最佳机遇 创新药的估值与投资：品种估值定量定性兼顾，公司估值成长题材兼顾

30 创新药品种的估值思路初探：NPV现金流贴现
基本假设 模型的基本假设： 将一个创新药品种分为三个阶段：上市前阶段、专利保护期、专利过期后 贴现率r：企业和投资机构要求的风险回报率，针对不同情形做敏感性分析 三 阶 段 假 设 第一阶段：上市前 第二阶段：专利保护阶段 第三阶段：专利期后 估算上市成功率P和上市时间T0 临床前：机理创新、靶点选择、PKPD的评估 临床成功率：依据临床前数据和历史数据评估每一阶段临床试验的成功率（临床试验是否达到主要/替代终点和次要终点将直接影响到上市成功率） 预计上市时间T0：根据适应症、临床入组要求和难度、临床周期和特殊审评情况予以估计 创新药价值实现的主要阶段 专利保护期T：化合物/组合物/晶型专利，多适应证开发、专利挑战的影响 每期销售金额Di：适应症人群X市场渗透率X年用药金额 计算残值Dc 稳定增长率gt：专利到期后给予稳定增长率以计算残值 仿制技术壁垒、仿制药竞争格局， 公司的品种再开发策略 其他国家和地区的市场开发 黑框和退市风险 适应症人群 市场渗透率 单人年用药金额 适应症人群的种类、基数、发病率 慢性疾病对存量病人和新增病人进行区分 多适应症的批准 各个国家地区发病率的差异 药物替代，包括替代已上市药物、竞品研发进展以及未来被新机理药物替代的可能 同靶点/适应症品种的上市时间先后、效果优劣 进入临床标准治疗方案和1/2线用药的时间 复方药物、长效药物、新适应症等药品再开发 医保、招标、渠道推广 定价：考虑药物种类 First in class：药物经济学 me-too/better：参照同类 孤儿药：特殊定价政策 用药时间：考虑疾病性质 慢性病：日用药金额*年用药天数 非慢性病：日用药金额*单疗程天数*平均疗程数 抗肿瘤药：生存期估算，部分可按慢性病算 估值方法 𝐷𝑟𝑢𝑔 𝑉𝑎𝑙𝑢𝑒=𝑃×[ 𝑖= 𝑇 0 𝑇 𝑛 𝐷𝑖 1+𝑟 𝑖 + 𝐷𝑐 1+𝑟 𝑇 𝑛 ]

31 创新药品种估值的进一步探讨：精确模型与决策艺术的结合
然而，从以上我们的初步探讨中我们可以发现，创新药的估值模型我们面临了太多的假设和预测成分，过多的假设的预测成分本身就会影响估值模型的准确性。因此，我们需要进一步探讨该估值模型的可行性以及可能的补充方法。 𝐷𝑟𝑢𝑔 𝑉𝑎𝑙𝑢𝑒=𝑃×[ 𝑖= 𝑇 0 𝑇 𝑛 𝐷𝑖 1+𝑟 𝑖 + 𝐷𝑐 1+𝑟 𝑇 𝑛 ] 我们首先将估值模型中的假设分为两类 临床假设：上市概率P，上市时间T0 市场假设：风险回报率r、专利期各期销售额Di、残值Dc 显而易见，临床假设中上市概率P在临床开发的越晚期数值越接近于1，面临的风险就越小，也更使用估值模型做出准确判断；临床越早期则上市概率P的值越小，同时面临的不可控风险更多（临床试验中体现的安全性，有效性等问题），P的波动性也越大，模型的有效性就越低。进一步的，根据”biotechnology valuation: an introductory guide”中的估值理论，临床前药物研发的成功率和决策可以理解为实物期权，与以上的分析结论基本一致。 那么我们可以推出两个结论供大家参考 结论一：新药估值模型使用在新药的开发晚期更为合适，也相对能够更加真实的反应内在价值，而越是开发的早期，不可控因素更多，估值偏差越大。 结论二：新药中早期的估值，除了估值模型，我们应当怎么去看？或许是更加VC式的灵活方式 机理、靶点和技术的先进性和新颖性，是否有可能解决临床痛点 企业的研发重心，研发策略（Pick the winner or Kill the loser?) 研发团队的能力以及外部给予的支持 企业早期投资人给予的资源支持能力

32 创新药上市公司的估值：成长股+高新技术股
公司估值思路：成长股还是题材股？ 成长股还是题材股，看公司品种的构成，需要将公司业务和品种分开估值，业绩成长性和技术的优越性两者兼顾 成长股：技术较为成熟，品种开发已处在临床晚期或已上市，研发风险较低，成长确定性大，能够贡献持续高速增长的收入利润和现金流 高技术股：技术较为先进，品种正处在早期开发、临床前或临床早期，研发风险较高，短期内尚不能贡献盈利（技术转让除外） 公司估值方法：公司估值=成长板块+高新技术板块（+成熟板块） 公司名称 高技术业务板块 成长业务板块 成熟业务板块 15年收入 利润 市值（亿） 15PE 恒瑞医药 临床前和临床早期品种、创新业务 制剂出口、已上市和将上市创新药 仿制药 93.65 21.49 932.27 43 康弘药业 康柏西普 中药/化药 20.33 3.69 298.77 81 绿叶制药 利培酮缓释微球、安罗替尼等 紫杉醇脂质体等 NA 257.05 亿帆鑫富 创新生物药 品种代理业务 维生素原料药业务 24.31 3.64 225 62 海普瑞 创新药 高端CMO 肝素原料药业务 22.86 6.08 232.62 38 香雪制药 TCR-T、小核酸药物 原有中药业务 17.52 2.48 124.82 50 北陆药业 液体活检、基因测序 造影剂/中药/糖尿病药 5.91 1.21 86.53 72 安科生物 细胞治疗（Car-T） 生长激素水针、长效水针等 干扰素/中药/化药 6.97 1.48 131.78 89 中源协和 干细胞药物、基因测序、细胞治疗 干细胞存储 7.38 1.16 219.70 189 丽珠集团 CTC、ctDNA检测布局、单抗 中药/原料药 66.41 6.15 165.05 27

33 他山之石：纳斯达克的生物技术指数与个股 公司名称 市值(Billion$) 收入（Million$） 利润（Million$) Vertex 27.2 580 -685 Incyte 17.63 512 -48 Biomarin 15.44 751 -175 Alkermes 10.69 619 -87 Alnylam 7.17 51 -140 Ionis 6.83 214 -22 Seattle Genetics 5.21 287 -76 Neurocrine 4 -63 Juno 3.66 -24 Kite 2.61 -44 纳斯达克生物技术板块中许多创新药并没有利润，公司通常是综合考虑了潜力品种给予品种NPV的估值，同时结合了纳斯达克生物技术公司的市场属性，以及对于技术和其他因素综合考虑的题材股估值模式。

34 我国创新药的投资：支付层面短期尚面临瓶颈
微观层面，我国创新药目前面临的最大问题在于支付端，国内社保医保控费和支付能力不足、商业保险市场尚在发展、医保谈判机制尚未健全、特殊用药和孤儿药尚未有相应政策出台等等原因，使得我国的创新药市场环境尚不如美国等发达国家良好。 所以国内市场目前来看较为成功的创新药主要集中在抗肿瘤药物和高单价、临床优势明显的疾病领域。这些品种的的共同特点是治疗刚需、高定价和患者价格的低敏感性。而就目前的支付环境来看，适应症人群广、低定价、临床优势不明显的慢性疾病药物则显著受制于支付环境，品种放量高度依赖医保端的支持。 展望未来，随着我国商业健康险和医保谈判机制的完善，对孤儿药在支付层面的鼓励以及患者自身支付能力的提升，真正拥有临床优势的品种必将面临更为良好的支付环境。 上市以来增速相对较慢的品种： 部分自身免疫性疾病、心脑血管疾病和消化道疾病的Me-too类创新药 销售额增速慢的主要原因： 本身从疗效和价格上均没有比较优势 慢性疾病用药对价格相对敏感 医保的覆盖是慢性疾病用药放量的决定因素 上市以来快速放量的品种： 埃克替尼： 比原研药的价格优势浙江省医保的支持 阿帕替尼： 胃癌适应症选择，解决临床痛点 康柏西普： 临床的明显优势，解决临床痛点 共同特点：解决临床痛点的药物，药品单价高，适应症人群数量较多，患者价格敏感性较低，结合成功的学术推广，即使不进医保短期通过院外渠道也会快速放量。

35 我国创新药的投资：大空间，大市值，着眼于未来的投资
宏观层面，我国创新药未来将面临巨大的发展空间，一方面源于我国远未满足的临床需求，未来随着我国支付能力的提升，临床需求的进一步释放，创新药将获得更大的市场空间；另一方面，在这个创新药全球化合作化的时代，我们已经可以看到许多创新药企业正在尝试着走出去，去面对美欧日等国家更大的市场。小荷才露尖尖角，让我们勇敢的去做那站在荷尖的蜻蜓，用资本的力量协助创新药企业去创造更大的市场，走向全球。 进一步的来看，我国制药领域，或者整个医药行业的“华为”在哪里？医药行业中最有希望能走向万亿市值的公司将出在哪个行业？毫无疑问，无论从市场的角度，还是从全球的经验来看，产品逻辑驱动的创新药企业无疑具有更强的爆发性和更大的成长空间，伴随着国内市场的不断开拓和国际市场的深度开发，我们坚持认为，未来10-20年中国将出现制药行业的“华为”。 公司名称 市值（亿美元） 诺华 2213 辉瑞 1914 吉利德 1390 雅培 607 Regeneron 512 武田制药 389 Incyte 176 恒瑞医药 141 美欧日以及 全球化的市场 国内未来市场 引进技术和品种 满足临床需求 支付能力提升新技术新市场 国内现有市场 创新药国际化 注：截至12月31日

36 銘丰资本简介 About Us

37 銘丰资本投资管理有限公司 銘丰资本投资管理有限公司成立于2015年，是一家专注于医疗健康领域股权投资的基金管理机构，已在中国证券投资基金业协会备案登记。公司发起并管理的銘丰一期基金规模为人民币2亿元，后期基金现已进入筹备阶段。 公司发起股东为实力雄厚的产业资本，并具有医疗上市公司背景。公司总部现位于四川成都，将陆续在上海、深圳、北京设立分支机构 ，并逐步进行海外战略布局，以打造完善的医疗产融生态圈，助力基金被投资企业发展。

38 銘丰资本-国内优秀的医疗健康股权投资基金
銘丰资本公司理念 銘丰资本核心竞争力 忠实受托 专注于穿越多个经济周期的医疗健康行业 平等包容 团队深厚的金融和医药背景,全硕博团队 进取开放 国内一流的专家团队 合作共赢 国内领先的三大项目平台

39 銘丰资本核心团队 徐欢 硕士 王镇 博士 吴迪柯 硕士 李秋兰 硕士 熊伟 硕士 代力骁 硕士 四川大学生物化学 博士
韩国科学技术院 博士后 韩国基础科学研究所 研究员 原瑞士巴塞利亚药业研究所 原海通证券研究所 分析师 现任銘丰资本 行业分析总监 硕士 原嘉实基金分公司总经理 原长盛基金分公司总经理 现任銘丰资本 投资总监 徐欢 硕士 王镇 博士 硕士 原成都高投 投资经理 原中端资产 投资总监 现任銘丰资本 投资副总监 电子科大 硕士 地平线探索 理事 原成都讯息投资 投资经理 现任銘丰资本 高级投资经理 吴迪柯 硕士 李秋兰 硕士 浙江大学 硕士 曾供职于金融监管部门 原律所金融证券律师 现任銘丰资本 高级风控经理 硕士 曾供职于省级环评监测单位 现任銘丰资本 高级投资经理 熊伟 硕士 代力骁 硕士