产品年度质量回顾分析 拜耳医药保健有限公司/质量部，王丽丽 2009.10.27.

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1 产品年度质量回顾分析 拜耳医药保健有限公司/质量部，王丽丽

2 定义 产品年度质量回顾（欧盟称为产品质量回顾－Product Quality Review PQR）是对活性药物成分和药品的定期质量回顾性分析。 是针对一系列的生产或质量控制数据的回顾分析，客观评价产品生产与批准工艺（已验证的工艺）一致性，以及起始物料与成品的质量标准对工艺的适应性，辨识任何显著的趋势并控制；确保产品的工艺稳定可控，产品始终如一地保持一定的质量水平；确保产品质量符合产品质量标准要求；为持续改进产品质量和管理风险提供依据。

3 概述（一） 1976年2月13日FDA在重新编写药品的GMP时，提出了每个药品应提交书面概况的提案，其目的是要求药品生产企业制定规程对每个药品进行质量回顾。这个提案经修订后要求，每个公司应建立自己产品质量标准的评估程序，基于一个年度，对GMP所要求的记录进行回顾，这一要求在cGMP法规21CFR211.80（e）公布并于1979年3月28日生效。 2001年FDA公布了Q7A对活性药物成分的指导原则，该指导原则要求企业对API进行产品年度回顾。 欧洲药品管理局于2004年，在对公众发布的欧盟GMP草案中，第一次提出产品年度质量回顾的要求。现行欧盟GMP第一章包括了执行PQR的要求。

4 概述（二） 中国98版GMP中对PQR没有作明确的规定和要求，但在部分省份试行的药品质量受权人制度中要求，企业药品质量受权人应每年至少一次向药品监督管理部门上报企业的药品GMP实施情况和产品的年度质量回顾分析情况。 （2007年广东省开展了受权人制定的试点实施工作，目前该制度已在湖南、云南、四川等全国多个省市进行推广） 中国GMP修订征求意见稿中增加了质量受权人的职责和进行产品质量回顾分析的规定，并明确质量受权人确保质量回顾分析按时进行并符合要求。

5 概述（三） GMP征求意见稿对产品年度质量回顾的规定
企业应每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，回顾分析应有文件记录。 企业应当对回顾分析的结果进行评估，并有是否需要采取整改和预防性措施或进行再验证的评估意见。应有文件和记录说明采取整改措施的理由。应及时、有效地完成经批准的整改计划。应有检查、回顾这类措施的管理规程，自检过程中，应检查管理规程的有效性。当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。 当企业为药品委托生产的受托方时，委托方和受托方之间应有书面的技术合同，规定产品质量回顾分析中各方的责任，负责最终产品放行的质量受权人应确保质量回顾分析按时进行并符合要求。

6 概述（四） 内容对比: 征求意见稿中规定的产品年度质量回顾分析内容 药品质量受权人中推荐的产品年度质量回顾分析内容
其它以往产品工艺或设备的整改措施是否完善； 产品基本信息 回顾时间段 前次回顾所建议措施的实施情况 产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商 的原辅料； 关键中间控制点及成品的检验结果； 产品质量标准及执行情况 原辅料（包括工艺用水）、包装材料质量情况 主要质量指标及工艺参数的情况及趋势分析 生产过程控制情况 所有重大偏差（包括不符合要求）及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性 返工情况 主要偏差及严重偏差情况，调查及整改的效果 所有不符合质量标准的批次及其调查； 超标情况 放行、拒绝放行情况及其调查 生产工艺或检验方法的所有变更； 变更情况 新获得注册批准的药品和注册批准有变更的药品上市后的质量状况；

7 概述（五） 征求意见稿中规定的产品年度质量回顾分析内容 药品质量受权人中推荐的产品年度质量回顾分析内容
所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及其当时的调查； 与质量相关退货及当时的调查情况客户投诉及当时的调查情况 召回情况及调查 稳定性考察的结果及任何不良趋势； 持续稳定性结果考察及不利趋势情况 加速稳定性研究（如适用） 验证情况/校准情况 药品注册所有变更的申报、批准或退审； 报批与再注册情况、新产品监测期临床应用安全、有效性或最佳使用情况等 不良反应报告情况 委托生产质量情况及技术协议 相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态； 对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。 结论、建议或整改

8 目的 为了确认在现行生产工艺及控制方法条件下产出的产品其安全性、有效性、持续性及质量符合规定的水平。
发现明显趋势，对产品作出正确分析和评价，以利于更好改进。 通过向药监部门上报产品年度质量回顾分析，可使药品监督部门掌握企业质量动态及质量管理效果，总结经验，纠正偏差，提高监管效率。 通过PQR，可以向企业决策层提供最新产品质量信息，可以促进企业内各部门产品信息共享，有利于产品质量的持续改进和提高。

9 工作流程 制定流程，组织培训 分派任务 收集信息/数据 QP 汇总整理 分析讨论 总结、报告、归档 督促企业按计划开展PQR 批准PQR
QA负责制定PQR管理程序，并进行相关培训 分派任务 QA制定年度产品质量计划，按计划任务分派到各职能部门，并规定时限 收集信息/数据 各职能部门按要求收集产品相关信息/数据，按时交至QA 督促企业按计划开展PQR 批准PQR 向药品监督管理部门报告 QP 汇总整理 QA收集产品相关信息/数据，按一定格式进行汇总及整理，并进行趋势分析 分析讨论 QA召集专门会议，组织相关人员对产品的相关信息/数据进行分析、讨论和评价，并对重大事 项进行风险评估 总结、报告、归档 QA记录汇总会议的分析讨论结果及产品质量回顾年度的质量状态总结，形成报告，报QP审批。批准的报告复印、分发到个相关职能部门，原件存档

10 职责部门

11 职责（一） 质量受权人 年度产品质量回顾涉及的职责部门及对应的职责可依据企业的组织架构和部门职责作出调整，但应涵盖回顾要求的各项内容。
督促企业完成年度产品质量回顾 批准产品年度质量回顾报告 将质量回顾情况，以书面形式报告当地药品监督管理部门

12 职责（二） QA职责 建立企业年度产品质量回顾管理流程，并负责对相关人员进行培训。 制定年度产品质量回顾计划，并分派相关任务。
产品年度回顾基础信息（包括产品名称、物料号、规格、包装规格 等） 产品放行/拒绝放行及调查情况、生产总批次/总批量、年度总产量和综合收率 产品偏差统计分析（包括内容、原因、采取措施及结果） 产品变更统计分析（或者变更控制部门）（包括变更内容、原因、时间及执行情况） 产品的客户投诉统计分析（包括投诉原因、数量及处理结果） 产品召回、返工、再加工统计分析（包括数量、原因、处理结果） 与质量相关的产品退货统计及分析（包括返回数量、原因及处理结果） 企业回顾年度自检、接受检查情况 产品年度回顾信息汇总、会议召集、报告的整理、评价、审批、分发、归档。

13 职责（三） QC职责 原辅料、内包装材料及产品检验方法及标准评价 以放行标准为依据，对原辅料、内包装材料及成品检测结果进行总评估
（产品及用于产品的主要原辅料、内包装材料的检验方法、限度标准是否有变更及相关评价；注册标准与企业标准方法及限度标准的对比） 以放行标准为依据，对原辅料、内包装材料及成品检测结果进行总评估 （列表显示产品质量结果，对重点数据采用统计分析） 产品相关超标统计及分析 （OoS产生原因、调查、处理结果，对产品质量的影响） 工艺用水，与药品直接接触压缩空气系统质量情况 工艺用水情况包括检测结果与质量标准的符合度、与水系统相关的异常情况及相应调查及采取措施的有效性、水源检测情况等 QC放行/拒绝放行情况 产品稳定性情况及趋势分析和评价（或者为QA职责） 环境监测情况 委托检验情况（如适用）

14 职责（四） 生产部（工艺技术部）： 生产批次清单 产品在生产过程中出现的偏离情况及应对方法、改进和预防措施
产品的中间体/半成品、成品以及包装材料的平衡或收率超出规定范围的调查 产品的收率、平衡统计及分析 关键工艺过程控制数据的统计及分析 工艺或设备变更情况 产品涉及的生产用仪器、仪表校验情况 产品的处方、工艺规程及其变更情况、效果分析 与注册文件比较，确认现行工艺的有效性 工艺验证情况 包括生产工艺、包装工艺及变更供应商后，新供应商供应原料首次生产时的工艺验证情况总结 其他必要的数据

15 职责（五） 医学部（注册部）： 物流部： 工程部 产品报批注册情况
新产品监测期临床应用安全、有效性或最佳使用情况等补充信息和产品相关的影响到GMP证书等方面的信息 产品的许可变更情况 不良反应情况 包括已经在说明书上体现的已知不良反应信息和该年度发现、上报/或处理的新的不良反应信息和严重的不良反应信息 物流部： 产品的原辅料、包装材料的供应情况统计 产品退货情况（主要非质量原因引起的退货） 工程部 关键设备的变更、运行和验证情况 工用系统的变更、运行和验证情况（空气净化处理系统、压缩空气系统、工艺用水系统等）

16 原则 回顾时间段 回顾范围 按年度，如2009年1月至2009年12月 时间段，如2008年7月至2009年7月 多个产品 单个产品（推荐）
委托加工产品 委托生产的产品，可以在合同签订时明确由受托方负责产品年度质量回顾，委托方可不必重复进行回顾，但受托方进行的年度产品质量回顾形式、内容应符合委托方年度质量回顾规程要求，应保证回顾结果、评价结论能够真实反应产品的生产质量情况。

17 回顾内容概述 回顾内容可按以下六部分分别阐述 一 基本情况概述 二 生产和质量控制情况分析评价 三 自检情况、接受监督检查和抽检情况
一 基本情况概述 二 生产和质量控制情况分析评价 三 自检情况、接受监督检查和抽检情况 四 产品不良反应情况概述 五 产品质量投诉、退货和不合格品或产品召回 六 结论

18 产品基本信息：品名、物料号、规格、包装规格等
基本情况概述－1 产品基本信息：品名、物料号、规格、包装规格等 对于按剂型、产品系列分类的多个产品同时进行的产品年度质量回顾，应当对每个产品情况进行描述。如下图 对其中包含的停产产品应当分别列出，并描述停产原因；对产品年度生产批次少的产品可不列入年度产品质量回顾范围（如小于4批） ，但应该对其基础信息进行介绍；对产品采用不同生产线生产可在基本情况介绍中对生产线进行描述，或者在产品生产情况列表中注明某一批产品采用的生产线。必要时可以与往年数据进行统计分析。 产品名称 物料号 规格 包装规格 生产批数 合格批数 年产量 生产线 产品1 1 产品2 停产 － 产品3 1，2

19 基本情况概述－2 对于单个品种年度质量回顾，可在基本情况概述中列入产品注册质量标准变更信息、有效期变更信息等其它产品信息；也可以列表汇总产品主要质量状况，如总偏差率、总投诉率、返工批数、召回批数等。必要时可以与往年数据进行统计分析。 年度 总批数 总产量 偏差率 投诉率 召回批数 退货批数 案例1: 以总产量与往年数据进行统计分析： 返回

20 生产和质量控制情况分析－目录 原辅料、内包装材料批次、质量情况 生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析 成品检验:结果、趋势分析
检验结果超标情况 偏差情况概述 返工、重新加工、重检及拒绝放行情况 变更情况概述 稳定性考察情况 药品注册情况 厂房、设施、设备情况概述：变更、维修、监测 验证情况：设备、设施、工艺等 对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。 委托生产、委托检验的情况概述

21 生产和质量控制情况分析－1 原辅料、内包装材料批次、质量情况 描述主要原辅料、内包装材料的购进情况、质量检验情况。
对于新供应商物料应重点叙述。 物料号 物料描述 供应商 总批次 合格批次 可以对物料的缺陷投诉情况进行回顾，汇总投诉描述及处理方法，有无拒收情况，并从供应商质量管理方面或者该物料是否影响本公司产品质量等方面进行综合分析评价。 投诉号 时间 品名和批号 供应商 缺陷描述 处理方法

22 生产和质量控制情况分析－2.1 生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析
统计生产过程控制参数并分析，例混合粉水分、含量，片剂硬度、片厚直径、片重、脆碎度、崩解时限，膏剂密度，收率等。 可以根据列表描述每项参数的范围，如水分：3.8%-5.2%，并考察其是否在合格限度内，对不合格情况可进行详细描述。 序号 批号 批量 生产日期 混合 压片 包装 水分 收率 片重 硬度 片厚 直径 崩解 脆碎度 外观 限度 kg

23 生产和质量控制情况分析－2.2 对于重点项目应做趋势分析，如混合粉水分、含量、收率等。 案例2：某公司在对某新产品收率的回顾分析
产品－收率图（限度：95%~100％） 分析： 由于该产品为新产品，可以根据该产品全年收率的情况，重新评估其制定的收率限度的合理性。从图中发现虽然该产品年度平均收率在规定限度内（95％～100％）， 但是其中有7批产品的收率低于规定限度。调查发现整个过程无异常，但由于产品本身的外观质量要求较高，设备运行过程中的偏移导致外观废品量较大，而产品又不能进行二次包装，造成产品收率低。 考虑改进设备，适当调整收率可接受范围。

24 生产和质量控制情况分析－3.1 成品检验：结果、趋势分析
统计成品质量控制指标，例如成品杂质检查、含量、溶出度、含量均匀度、崩解时限、酸碱度、微生物限度等。 序号 批号 性状 检查1 检查2 检查3 含量 限度 1 2 可以分别描述每项控制指标的情况，如含量：95.0%-97.2%，并考察其是否在合格限度内，是否有不良趋势，对不合格情况可进行详细描述。

25 生产和质量控制情况分析－3.2 以放行质量标准为依据，考察产品质量稳定情况，对主要质量指标进行趋势分析。
如，活性成分测试结果评估，评估方法应给出数据的最高点和最低点，计算所有数据点的平均值、极差和标准偏差，绘制控制图，当至少7个连续数据点显示出一种趋势或变化时，应对结果进行讨论。必要时可以将相关测试的数据结果与上一年相应的数据进行比较。 对于被确认为OoS结果的检验数据应独立分析。

26 生产和质量控制情况分析－3.3 案例3： 趋势分析图分析 年度批－杂质A分析图，限度≤1.2％ 年度批－含量均匀度RSD值分析图 分析：
X＋3б X＋3б 均值X X-3б 分析： 杂质A图，回顾年度所有批次杂质A均小于放行标准（≤1.2％），且均在3倍标准偏差范围内波动（上限1.2％，下限0.1％），所有值在平均值左右波动，分析该项指标稳定。 含量均匀度图，所有批次含量均匀度RSD值合格，但其中一批超过3倍标准偏差限度（上限4.1％，下限－0.9％），有3批产品含量均匀度平均值结果波动较大，分析中应关注。

27 生产和质量控制情况分析－3.4 案例4：某公司在对某产品含量的回顾分析 产品－含量（限度：95%~105%） 分析：
连续11批产品含量值在平均值或平均值以下，且其中有两批处于下限，应重点关注产品含量的变化。 可以从以下方面展开调查：生产过程中采用的活性成分、投料、水分、所用设备、生产操作等对产品含量有影响的各种因素。 寻找含量低的原因及采取何种预防纠正措施，必要时修改生产工艺。

28 生产和质量控制情况分析－3.6 分析： 通过对数据制作控制图分析发现该产品受湿度影响比较大，夏季产品水分含量基本在全年水分含量平均值以上，明显高于其它季节，且有偏离控制上限（3倍标准偏差）的趋势。 通过含量、水分2张图对比发现，产品含量与产品水分有成反比的趋势，夏季水分含量高时产品含量低。 综合考虑，该产品极易吸潮，生产中应当严格控制环境湿度及生产时间，采取防止吸潮的措施。

29 生产和质量控制情况分析－4.1 检验结果超标情况 包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准情况
回顾OoS产生原因，调查结果，所采取的措施及预防矫正措施。 OoS编号 类型 批号 描述 原因 采取措施 结束日期

30 生产和质量控制情况分析－4.2 每一个超标结果都应该有一个明确的原因，应调查原因，采取适当措施，评估措施效果。
例如选择内包装材料供应商稳定性试验中发现产品水分超标，确定是由于内包装材料不符合要求，而拒绝使用； 某一注射剂产品一批含量明显低于标准，启动OoS调查程序，确定操作人员称量物料过程操作错误，少投料。 但有时一个OoS出现可能很难发现直接原因，可能需要考察历年OoS结果，并结合产品控制指标综合分析。例如某一注射剂产品一次检验中发现含量结果低于放行标准，启动调查程序，未发现异常，调查该产品其它OoS，发现类似情况曾经出现，对年度含量结果进行控制图分析，发现其含量平均值接近放行标准限度，虽然每一点不低于3倍标准偏差，但有较大波动时含量可能低于放行标准，通过分析评价，应当变更生产工艺投料量。

31 生产和质量控制情况分析－5.1 偏差情况调查及整改效果 包括所有重大偏差以及相关的调查和所采取的整改措施。
可以根据偏差产生的原因进行分类，比如设备原因、环境原因、物料原因、操作原因、工艺原因等，或对偏差产生的过程进行分类，如称量过程、制粒过程、压片过程、包装过程等，或对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差）。对重大偏差应重点关注，也可以将其纠正预防措施列入下一年度的质量考察项目。 可以将偏差的发生率与往年数据进行对比，对发生偏差的趋势及重复发生的偏差产生原因进行分析，评价纠正预防措施的有效性。 偏差号 涉及批号 偏差描述 偏差原因 处理措施 预防措施 分类 执行情况

32 生产和质量控制情况分析－6.1 返工、重新加工、重检及拒绝放行情况 返工是所有或部分规定的生产步骤的重复；
重新加工是应用与规定生产程序不同的生产过程步骤，包括使用不同的溶剂、处理设备或程序条件大的变更，使产品质量成为可接受的（如，片剂粉碎后再压片）。 重检过程是指挑出有物理缺陷的（例如片子表面有微小瑕疵）产品过程。 拒收（拒绝放行）指成品不符合放行标准，而拒绝出厂过程。

33 生产和质量控制情况分析－6.2 可回顾批次，数量、原因、相应调查、结果等内容（此部分内容和偏差内容有重复时，可选择其一进行重点介绍）
可依据出现返工、重新加工、重检查、拒绝放行情况出现的原因、频次、趋势进行分析；对返工、重新加工、重检查的产品质量情况进行跟踪，如果对返工后产品进行了稳定性考察，可以对考察结果进行分析，评估处理方法是否影响产品质量；并对采取的纠正预防措施的效果进行评价。 序号 返工/再加工内容 原因 处理 方法 申请批准日期 批号 数量 生产 阶段

34 生产和质量控制情况分析－7 变更情况概述 包括原辅料、包装材料及供应商的变更、生产工艺过程的变更、质量标准或检验方法的变更等。
可根据变更的性质、范围，对产品质量或对产品验证状态的潜在影响进行变更分类。 变更汇总原则：回顾年度提出的变更 回顾年度完成的变更 对变更内容进行描述，说明变更是否注册。 对完成的变更结果可进行评价，分析变更的适当性。 检验方法、生产工艺变更可提供前后对比，评价变更后对产品质量的影响。 变更编号 分类 变更描述 变更结果及评价 是否注册

35 生产和质量控制情况分析－8.1 稳定性考察情况概述 包括加速稳定性及持续稳定性 回顾原则：回顾年度开始批次的稳定性 回顾年度完成批次的稳定性
回顾稳定性考察批次、贮藏条件、考察目的、结果，对有未结束的稳定性考察可汇总已完成考察的月份 批号 条件 目的 考察月份 结果

36 生产和质量控制情况分析－8.2 统计稳定性考察结果 对结果趋势情况进行分析 结论，说明产品在效期内是否稳定
可进行单批产品不同月份稳定性考察数据的分析，进行纵向的统计，利用趋势图分析趋势变化，评价产品质量稳定性。 可进行一个产品不同批次的稳定性考察结果分析，横向对比性状、有关物质检查、含量等指标变化，评价产品质量稳定性。 结论，说明产品在效期内是否稳定 考察分类 考察条件 测试项目 标准 批号 测试点 0月 X月

37 生产和质量控制情况分析－8.3 案例7: 某产品稳定性分析 月份－溶出曲线图 批间，月份－杂质A量图 批间，月份－含量图

38 生产和质量控制情况分析－9.1 药品注册的申报 药品注册所有变更的申报、批准或退审情况 现行放行/效期标准和方法与注册文件比较，确认有效性。
可采用图表对照分析 序号 检测项目 注册标准 放行标准 方法 对比结果 限度 备注

39 生产和质量控制情况分析－9.2 现行工艺与注册工艺对比分析工艺，确认生产工艺有效性。 注册工艺 生产工艺 对比分析 工艺流程图 工艺处方
可采用图表进行工艺对比 注册工艺 生产工艺 对比分析 工艺流程图 工艺处方 生产过程

40 生产和质量控制情况分析－10 厂房、设备的变更情况
包括升级设备软件、变更和产品相关的设备部件，取消和增加设备功能。评价变更是否适当，变更后对产品生产及质量的影响。 可采取列表对变更情况描述 变更日期 变更编号 变更描述 变更结果 及评价 是否报告

41 生产和质量控制情况分析－11 验证情况 包括厂房、设备设施、工艺、水系统、空气净化系 统、压缩空气等。
可列表对验证情况进行叙述，验证项目、目的、时间、验证结果。 可以将验证完成情况与验证母计划进行对比，考察完成情况及完成效果。 可单独进行回顾

42 生产和质量控制情况分析－12 对技术协议的回顾分析，以确保内容更新。 委托生产、委托检验的情况概述
对于委托生产可以由受委托生产企业进行产品回顾 对于委托检验，可以在产品原辅料、内包装、产品质量部分介绍 返回

43 自检情况 自检情况、接受监督检查（包括药品GMP认证检查、 跟踪检查等）和抽检情况 次数 关键问题的整改措施概述
产品质量抽检情况：不合格情况、原因分析、处理情况 可单独回顾 返回

44 产品不良反应情况 产品不良反应情况概述 不良反应数量、类别，包括已存在的和新发现的不良反应 处理结果 上报情况
可统计说明书中已存在的不良反应发生率，分析趋势，必要时和往年ADR数据进行对比。 说明书中未规定的不良反应，可分别汇总，分析ADR与应用产品的关系，是直接影响或者存在药物相互作用，计算ADR发生率，评估ADR风险，评估是否需要对说明书中不良反应项目进行修订。 可由医学部单独回顾 返回

45 投诉、退货和不合格品或产品召回－1 缺陷产品投诉 应涉及所有因质量原因造成的投诉和相关调查 处理结果 采取的预防纠正措施 投诉号 批号 投诉
数量 信息 描述 调查 过程 结论 分类 预防 措施

46 投诉、退货和不合格品或产品召回－2 产品退货和召回 应涉及所有因质量原因造成的产品退货和召回和 相关调查 处理结果 采取的预防纠正措施 返回
召回号 产品/批号 召回数量 召回原因 预防措施 返回

47 结论 对产品质量总的评价 对上年度回顾中所建议的整改和预防措施的实施情况 总结本年度回顾中需要采取的整改措施或预防措施并给出评估意见。
实施后产生的效果 未实施原因 处理意见等 总结本年度回顾中需要采取的整改措施或预防措施并给出评估意见。

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