(Cells in Immune System)

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1 (Cells in Immune System)
Cell Biology 双语教材 第 章 免 疫 细 胞 (Cells in Immune System) 2019/1/1

2 免 疫 系 统 内 种 类 繁 多 的 细 胞 2019/1/1

3 Adaptive immune systems
免疫系统 免疫器官 3. 先天性免疫系统 Innate immune systems 4. 获得性免疫系统 Adaptive immune systems 2019/1/1

4 免疫系统 免疫系统是保护机体免受外来生物影响的系统。 从广义上讲，几乎每个器官都有保护的功能（比如说皮肤）。
从狭义上讲，许多高等动物有着专门的免疫器官，如骨髓、胸腺、淋巴结及脾脏，这些器官内有着许多可进行免疫应答的细胞。 2019/1/1

5 免疫系统经常被分为两类： 先天性免疫－机体内持续抵抗病原体的固有机制 获得性免疫－通过免疫应答对新的刺激产生反应的机制 2019/1/1

6 自然杀伤（NK）细胞，肥大细胞，吞噬细胞，树突状细胞
先天性免疫与获得性免疫系统的区别 先天性免疫 获得性免疫 无需抗原刺激 需要抗原刺激 无延时 有延时 无抗原特异性 有抗原特异性 无免疫记忆性 有免疫记忆性 细胞包括： 自然杀伤（NK）细胞，肥大细胞，吞噬细胞，树突状细胞 T、B淋巴细胞 分子包括： 细胞因子，补体，急性期蛋白 细胞因子，各种抗体 2019/1/1

7 先天性与获得性免疫的交叉点 抗原递呈细胞（APC)的功能属于先天性免疫反应，但是T、B淋巴细胞的激活属于适应性免疫反应。
Toll蛋白样受体因子 (TLRs) 是先天性免疫系统中的I 型转膜蛋白，可识别微生物的保守结构域。据观测，TLRs 可影响获得性免疫系统的发育，特别是抗原递呈细胞的激活。 2019/1/1

8 树突状细胞将先天性免疫系统 与获得性免疫系统连接起来
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9 2. 免疫器官 初级淋巴器官与次级淋巴器官 初级淋巴器官 次级淋巴器官 骨髓 淋巴结
MALT─ 粘膜淋巴样组织（包括支气管、小肠部的皮尔氏体及大肠部的盲肠、扁桃体，许多器官的粘膜下淋巴样组织。 脾脏 2019/1/1

10 骨髓 骨髓包含两种干细胞： 间质干细胞有着分化成多种组织的功能，如神经组织。
造血干细胞能产生循环系统中的三类血细胞：白细胞、红细胞以及血小板。 2019/1/1

11 胸腺 DN – CD4和CD8双阴性胸腺细胞 DP – CD4和CD8双阳性胸腺细胞 SP – CD4或CD8阳性胸腺细胞 pTECs –原始胸腺上皮细胞 mTECs – 成熟髓质胸腺上皮细胞 cTECs – 皮质胸腺上皮细胞 胸腺的功能是产生成熟的T细胞。成熟前的胸腺细胞，又称前胸腺细胞离开骨髓后，转移入胸腺。在胸腺中成熟的过程也是个选择的过程，对机体免疫系统有益的T细胞被释放出去，而可以引起有害的自身免疫反应的T细胞则被除去。 2019/1/1

12 脾脏 脾脏是血液的免疫过滤器，它由 B细胞、T细胞、巨噬细胞、树突状 细胞、自然杀伤细胞及红细胞组成。
脾脏可以捕捉从中流过的血液中的抗原。免疫反应在巨噬细胞或树突状细胞把抗原递呈给适当的B、T细胞时就开始了。脾脏可以被看成一个免疫集会中心。在脾脏里，B细胞被激活，产生大量的抗体；同时，衰老的红细胞也能在脾脏里被回收。 2019/1/1

13 淋巴结 淋巴结起着淋巴液的免疫 过滤器的功能。 淋巴结遍布全身。 主要由T细胞、B细胞、 树突状细胞和巨噬细胞组成。
绝大多数的组织的液体都会 流经淋巴结，其中的抗原被过滤出来后再回到循环系统。同脾脏相似，当捕获到抗原的巨噬细胞及树突状细胞把抗原递呈给T、B细胞时，就会引起机体的免疫反应。 2019/1/1

14 3. 先天免疫反应 皮肤及粘膜－机械因素 完整的皮肤 形成一个抵抗微生物进入机体的物理屏障 粘膜
抑制许多微生物的进入，但没有完整的皮肤那么有效 粘液 在呼吸道和消化道内抑制微生物 绒毛 过滤鼻腔内的微生物及灰尘 纤毛 与粘液一起，抑制和除去上呼吸道内的微生物及灰尘 泪腺 眼泪可以冲淡和洗去刺激性物质及微生物 唾液 洗去牙齿表面及口腔粘膜上的微生物 会厌软骨 阻止微生物及灰尘进入气管 尿液 洗去尿道中的微生物 2019/1/1

15 皮肤及粘膜－化学因素 抗菌物质 胃液 在胃内消灭细菌与众多毒素 酸性表皮 阻碍许多微生物的生长 不饱和脂肪酸 皮脂中的抗菌物质 溶菌酶
汗液、眼泪、唾液、鼻腔分泌物及组织液中的抗菌物质 抗菌物质 干扰素（IFN） 保护没有被感染的机体细胞免受病毒感染 补体 引起微生物的溶解，促进吞噬作用，产生炎症反应以吸引白细胞到感染部位 2019/1/1

16 其它反应 吞噬作用 小噬细胞和巨噬细胞对外来微粒的摄入及消灭 炎症反应 鉴定及消灭微生物和修复组织 发热
抑制微生物的生长及加快机体的修复反应 2019/1/1

17 炎症反应 2019/1/1

18 先天免疫系统的细胞 巨噬细胞Macrophages 树突状细胞Dendritic cells 嗜中性粒细胞Neutrophils
嗜酸性粒细胞Eosinophils 抗原递呈细胞 2019/1/1

19 巨噬细胞由单核细胞分化而来，然后分配到组织的各个部分形成单核细胞吞噬系统。其功能包括： －对病原体、死亡细胞及细胞碎片的吞噬作用
巨噬细胞消灭细菌 巨噬细胞由单核细胞分化而来，然后分配到组织的各个部分形成单核细胞吞噬系统。其功能包括： －对病原体、死亡细胞及细胞碎片的吞噬作用 －抗原递呈的作用 2019/1/1

20 具有高度的运动性，能在活化的内皮细胞、肥大细胞及巨噬细胞表达的细胞因子的作用下，在感染部位快速聚积。
嗜中性粒细胞 是白细胞的一种，可以吞噬病菌。 具有高度的运动性，能在活化的内皮细胞、肥大细胞及巨噬细胞表达的细胞因子的作用下，在感染部位快速聚积。 2019/1/1

21 树突状细胞（DC） 内吞作用活跃。 未成熟的树突状细胞吞噬病原体，并把其蛋白质降解成小片断，然后在细胞表面通过MHC分子递呈这些片断。
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22 嗜酸性粒细胞是一类有吞噬作用的粒细胞。它们主要作用于那些由于体形过大而不能被细胞吞噬的寄生虫。
5-oxo-ETE已知是化学趋化性的强力激活剂，对噬曙红细胞，中性粒细 胞和单核细胞发挥作用。5-oxo-ETE的化学趋化作用被认为通过G蛋白偶联受体进行，此受体的药理学特性也很类似 R527。尽管可能还有其它受体与5-oxo-ETE相结合，但无疑5- oxo-ETE通过R527对炎症反应的产生是有很关键作用的。 2019/1/1

23 吞噬作用 吞噬作用是指吞噬细胞，如巨噬细胞、嗜中性粒细胞等，内吞及消灭外源性物质的过程。 2019/1/1

24 抗原递呈细胞－ 巨噬细胞和树突状细胞 一些被消化了的抗原片断在巨噬细胞和树突状细胞的表面表达（称为抗原决定簇）。这种表达使得免疫系统内的其它细胞有机会去识别这个入侵者，并被激活。这个过程被称为抗原递呈。 2019/1/1

25 Toll样受体（ TLRs） TLRs 是先天性免疫的重要调节者，起着感受及应答入侵微生物的作用。
• 人类 TLR • 小鼠 TLR1 -9, TLR • 大鼠 TLR10 通过识别胞外信号因子，巨噬细胞和树突状细胞激活不同的信号通路。 2019/1/1

26 人类Toll样受体家族 2019/1/1

27 TIR结构域 Toll/白细胞介素-1受体（TIR）结构域： TIR结构域跨越了200多个氨基酸，有3个独特的高度保守区域。
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28 人类Toll蛋白样受体的系统发生树及配体
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29 TLRs 可与很多种类的病原体反应. 它们可粗略分为细菌，真菌，原生动物，蠕虫和病毒。
它们激活复杂的下游信号通路，导致促炎症基因转录激活并出现促炎细胞表型。 dsRNA-双链 RNA; ssRNA-单链 RNA; IKK- IκB 激酶; TBK1-TANK-结合激酶1; IRAK-IL-1R 关联激酶; TRAF6- 肿瘤坏死因子受体关联因子6; TAK1-转化生长因子-β-活性激酶1; TAB2-TAK1-结合蛋白2. 2019/1/1

30 4. 获得性免疫反应 体液免疫 — B淋巴细胞(B cell)受抗原刺激后，经一系列的分化、增殖成为浆细胞，浆细胞产生抗体，抗体进入体液而形成的特异性免疫，也称抗体间接免疫。 细胞免疫 — T细胞是细胞免疫的主要细胞。与B细胞不同，它们主动参与抗原的形成，通过产生 一类被称做“T细胞受体”的蛋白质帮助它们识别特殊的抗原。 2019/1/1

31 对已通过机体的被动防御系统的特殊抗原起作用的免疫系统。
高效，长时地免疫“异己”物质的免疫系统。 对某些特定的微生物有免疫反应并增强非特异免疫系统的活性。 2019/1/1

32 获得性免疫反应全图 2019/1/1

33 获得性免疫信号通路 2019/1/1

34 体液反应 (B 细胞和 T 细胞). 在效应器阶段, 激活的 Th 细胞使 特异的B-细胞增殖并释放抗体. 这些抗体结合在外源入侵物质上以防止感染。 2019/1/1

35 特异的B细胞增殖 并释放抗体 2019/1/1

36 几种同型抗体及相应的功能 抗体 特征 IgG 可通过胎盘传递给新生儿， 高亲和力， 血液和组织液中的主要抗体 IgM
循环系统中的大分子五聚体 以单体存在于B细胞表面 是对抗原初次免疫应答产生的抗体种类，也是新生儿最先合成的免疫球蛋白 12个月时含量达到成体 75% 的水平 IgA 既有单体存在形式又有二聚体存在形式 分泌型 IgA (二聚体形式) 在外分泌液（例如：眼泪）中广泛存在，以抵御外源微生物的入侵 IgE 循环系统中含量很低 寄生虫感染使其大量增加 Fc 区可结合在肥大细胞受体上，与过敏反应症状有关 IgD B细胞的抗原受体。记忆细胞中没有。 2019/1/1

37 特异抗体 在效应器阶段，特殊的淋巴细胞（白血细胞）在骨髓中成熟。它们被称为B淋巴细胞 (B-细胞). B-细胞 能产生针对某种特异抗原的特殊抗体。每个抗体即为与一种抗原反应的球蛋白。 2019/1/1

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41 抗体的L链是由C、V、J三个基因簇编码的，H链由C、V、D、J四个基因簇编码的。V是编码可变区，有300个种类；D编码高变区,有15 ～ 20个种类；J编码连接V、C的结合区，有4～5个种类；C编码恒定区，仅有一种。这些外显子通过多种多样的重排，所合成出的肽链，还要再进一步进行L和H链组合，这样最后生成的抗体种类就非常多了。抗体基因重排是发生在淋巴细胞分化的时候。 V-D-J-C 2019/1/1

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44 人类免疫球蛋白G的多样性 2019/1/1

45 Functions of Ig 特异性结合抗原 活化补体 结合Fc受体 B细胞膜主要表面分子：
B细胞抗原识别受体BCR；Fc受体（有利于与免疫复合物结合）；补体受体（CR）；细胞因子受体；MHC，B细胞分化抗原（CD分子） 2019/1/1

46 Antigen and Their Receptors
任何进入人或动物体内后，能和抗体结合或和淋巴细胞的表面受体结合，引起人或动物免疫反应的物质。 细菌、细菌分泌毒素、疫苗、移植器官、组织、肿瘤抗原 proteins，polysaccharides，conjugates of lipids with proteins (lipoproteins) and polysaccharides (glycolipids). Protein, lipid and polysaccharide antigens are presented to the immune system in vivo 2019/1/1

47 理化性质 是蛋白质或多糖类大分子，相对分子量在10,000以上，6,000以下的一般都没有抗原性 一般地蛋白质的抗原性强于多糖
半抗原或不全抗原： 没有免疫原性，但有免疫反应性，与载体蛋白结合后有抗原性。 2019/1/1

48 抗原决定簇(epitope)：抗原分子中能与抗体或与淋巴细胞表面受体结合的特定部分，即在分子构象上与抗体互补的部分，或者说是能与抗体分子嵌合的化学基团。一般由5~8个aa残基、短寡糖残基或核苷酸残基组成 多的达200种，少的只有2~3种。 抗原具有特异性 基因工程疫苗：乙肝疫苗 2019/1/1

49 Three types of antigen ·Immunogen - Any substance that provokes the immune response when introduced into the body. An immunogen is always a macromolecule (protein, polysaccharide). Its ability to provoke the immune response depends on its foreignness to the host, molecular size, chemical composition and heterogeneity (e.g. different amino acids in a protein). ·Tolerogen - An antigen that invokes a specific immune non-responsiveness due to its molecular form. If its molecular form is changed, a tolerogen can become an immunogen. ·Allergen - An allergen is a substance that causes the allergic reaction. It can be ingested, inhaled, injected or comes into contact with skin. 2019/1/1

50 Antigens can also be classified according to their origin
·Exogenous antigens - Antigens that enter the body from the environment; these would include inhaled macromolecules; ingested macromolecules; molecules that are introduced beneath the skin . ·Endogenous antigens - Antigens that have been generated within the cell, as a result of normal cell metabolism, proteins encoded by the genes of viruses that have infected a cell, aberrant proteins that are encoded by mutant genes. The fragments are then presented on the cell surface in the complex with MHC I . ·Tumor antigens - Antigens that get presented by the MHC I molecules on the surface of tumor cells. These antigens can be presented only by tumor cell and never by the normal ones. 2019/1/1

51 Antigen receptors Both B cells and T cells have surface receptors for antigen. Each cell has thousands of receptors of a single specificity; that is, with a binding site for a particular epitope. T-cell receptors (TCRs) enable the cell to bind to and to be activated by and respond to an epitope presented by APC. B-cell receptors (BCRs) enable the cell to bind to and to be activated by and respond to an epitope on molecules of a soluble antigen. The response ends with descendants of the B cell secreting vast numbers of antibodies. 2019/1/1

52 细胞免疫反应 - T 细胞 是指细胞对外源侵害产生特异免疫反应。这些细胞是淋巴细胞，被称为T 细胞, 在胸腺中成熟。在胸腺中，T细胞产生细胞表面受体即T细胞受体，该受体可与抗原特异性结合。机体产生大量不同种类的T细胞，以识别，粘附和消灭被感染的，变异的和“外源的”细胞。一旦遇到某种外源抗原，T细胞快速产生，但是，它们不会产生B细胞类似的抗体。 2019/1/1

53 细胞免疫反应 2019/1/1

54 获得性免疫系统中的细胞 ▪ 抗原递呈细胞 巨噬细胞 B 细胞 浆细胞 记忆B细胞
树突状细胞(DC) ▪ B 淋巴细胞 B 细胞 浆细胞 记忆B细胞 ▪ T 淋巴细胞 T 辅助细胞 (Th, T4, CD4+ T cells ) 细胞毒素 T 细胞 (Tc, T8, CD8+ T cells ) 记忆 T 细胞 2019/1/1

55 抗原递呈细胞 (APC) 巨噬细胞 树突细胞 (DC) B 细胞
抗原递呈细胞可将抗原以T细胞能识别的方式“递呈”。它们是有不同的免疫激活能力的几种淋巴细胞，包括B细胞，树突细胞和 单核细胞（包括巨噬细胞）。 2019/1/1

56 B 淋巴细胞 B 细胞 浆细胞 记忆B细胞 2019/1/1

57 T 淋巴细胞 有三种类型的T细胞，在消灭抗原过程中扮演不同的角色： 1) T-辅助细胞 (Th), 或者T4
细胞 (这些细胞是被HIV攻击的 细胞类型), 2) T-免疫杀手细胞，也被称为细胞毒素T-细胞， Tc 细胞 或者T8 细胞 (TC 或 CTLs), 3) T8细胞的另一种类型：记忆 T-细胞。 一个感染了HIV（红色）的T4细胞（绿色）的 着色扫描电镜图 2019/1/1

58 T-辅助细胞 需要了解：细胞因子Cytokines, Interleukin, IL, P322
● T-辅助细胞, 即Th (可帮助免疫系统其它细胞) 识别非自身抗原（从外源细胞中），这些抗原通常结合在巨噬细胞外表面。 ● Th识别抗原并刺激B细胞增殖-没有Th细胞，B细胞不能再生和形成浆细胞。 ● T 辅助细胞也分泌刺激其它B细胞和T细胞分裂的蛋白（ 白细胞介素等淋巴因子)。 需要了解：细胞因子Cytokines, Interleukin, IL, P322 lymphokines： produce by T cell. 2019/1/1

59 T-免疫杀伤细胞 （ Tc ） ●细胞毒素 (免疫杀伤) T 细胞攻击已被病毒，细菌或真菌感染的体细胞。 ● 病毒外壳蛋白留在被感染的细胞外面，这时Tc 细胞可鉴别出抗原并在病毒可以复制之前杀死被感染的细胞。. — Tc 细胞通过分泌蛋白(穿孔素perforin) 在细胞膜上的孔洞，使 靶细胞溶解，从而杀死被感染的细胞。 — Tc 细胞不能杀死游离的病毒颗粒，因此它们激活前需 要相应的病毒抗原。. — 白细胞介素可激活Tc细胞。 2019/1/1

60 记忆 T- 细胞 一旦Th和Tc细胞被激活，它们分裂很多代后，其中一些分化为效应器T细胞，另一些分化为记忆细胞，它们迁移到淋巴节，并被二次入侵快速激活。 抑制性T细胞 抑制性T细胞, Ts – 他们对调控淋巴细胞的活性具有重要作用，防止免疫系统过度兴奋。 2019/1/1

61 天然界的杀手 (Nk， Nature kill cell) 细胞
天然界的杀手 (Nk)细胞可对Tc细胞起反应，然而，他们也可能攻击肿瘤和其它致癌细胞。 识别靶细胞是非特异性的 杀伤介质：穿孔素， NK细胞毒因子， TNF等 2019/1/1

62 T 细胞抗原受体 (TCR) T细胞抗原受体 (TCR) 是一个必不可少的膜蛋白复合体，在抗原存在时参与T细胞的激活。  由于T细胞亚型特异性的T细胞抗原受体的a/b亚基形成的异源性二聚体与抗原地特异性结合和识别引起了T细胞的激活，并由CD8+细胞向CD4+细胞转化。 2019/1/1

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65 抗原递呈 抗原递呈是指细胞在其表面表达可被T细胞识别形式的抗原的过程。蛋白质抗原通常经历以下几个步骤：降解为小分子的肽链，与MHC I 家族结合，成为细胞毒素T淋巴细胞的靶标，或者与MHC II家族结合递呈给T-辅助细胞。 2019/1/1

66 抗原递呈模型 2019/1/1

67 (2) The Class I pathway of antigen presentation
(3) The Class II pathway of antigen presentation 2019/1/1

68 抗原递呈需要组织相容性 (MHC) 分子 2019/1/1

69 MHC 蛋白 2019/1/1

70 Major histocompatability complex ( MHC）
在机体内存在与免疫排斥反应相关的抗原系统多达20种以上，其中能引起强而迅速排斥反应者称为主要组织相容性抗原，其编码基因是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）。现已证明，控制机体免疫应答能力与调节功能的基因（immune response gene, Ir gene ）也存在于MHC内。因此，MHC不仅与移植排斥反应有关，也广泛参与免疫应答的诱导与调节。在人类，MHC即为编码HLA（human leukocyte antigen）的基因群，称为HAL复合体。 2019/1/1

71 HLA编码产物 1、 I类抗原:HLA-A、HLA-B和HLA-C 等31个基因座，广泛分布于体内各种有核细胞表面 ，外周血白细胞和淋巴结、脾细胞所含Ⅰ类抗原量最多，其次为肝、皮肤、主动脉和肌肉。但神经细胞和成熟的滋养层细胞不表达Ⅰ类抗原 2、 Ⅱ类抗原:DR、DP和DQ近30个基因座，Ⅱ类抗原主要表达在某些免疫细胞表面，如B细胞、单核/巨噬细胞 在分子构象有一个特点，即它们的表面有一个沟。第一类MHC的沟较小，可接受12~20氨基酸的肽链，第2类MHC的沟可接受较长肽链。 3、 Ⅲ类抗原:36个基因座 ，补体、TNFA、B ， Ⅲ类抗原均分布于血清中 2019/1/1

72 HLA抗原多态性 HLA抗原具有多态性，不同的个体具有不同的HLA型，除了同卵双生外，个体间HLA表型全相同的可能性极小。其多态性的形成原因主要有： （1）基因位点多，目前已发现有229个基因，其中有128个功能位点； （2）共显性表达，同一个体内，每个基因位点都有1对等位基因，它们能同时表达，从而大大增加了人群中HLA表型的多样性，达到107数量级； （3）等位基因多，27个位点有复等位基因，共1340个等位基因（2001年1月），这是HLA高度多态性的最主要原因。由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的基因型可达108之多 2019/1/1

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74 CD8+ T 细胞与MHC家族I的抗原决定簇部位结合。机体内几乎所有细胞都表达 MHC家族I 分子。
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75 CD4+ T 细胞与MHC家族II的抗原决定簇部位结合。
只有几种抗原递呈细胞表达MHC家族II 分子，它们包括：树突细胞和吞噬细胞（巨噬细胞和B细胞）。 2019/1/1