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吉林大学白求恩第二医院 P物质、阿片肽在痛觉调制中 的作用及药物对其影响 于挺敏 吉林大学第二医院
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主要内容 1.痛觉的调制及阿片肽、P物质在痛觉 调制中的作用 2.头痛宁胶囊及全蝎对实验性偏头痛大 鼠中脑阿片肽、P物质影响的初探
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痛觉调制及阿片肽、P物质在痛觉调 制中的作用
吉林大学白求恩第二医院 痛觉调制及阿片肽、P物质在痛觉调 制中的作用
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痛觉传递和调制的相关解剖结构—— 痛觉的传导径路
痛觉传递和调制的相关解剖结构—— 痛觉的传导径路
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周围敏感化
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疼痛信号在脊髓中的传递 脊髓背角神经元 1. 投射神经元 非伤害性神经元 特异伤害性感受神经元 非特异伤害性感受神经元 2. 中间神经元
吉林大学白求恩第二医院 疼痛信号在脊髓中的传递 脊髓背角神经元 1. 投射神经元 非伤害性神经元 特异伤害性感受神经元 非特异伤害性感受神经元 2. 中间神经元 兴奋性中间神经元 抑制性中间神经元 6
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疼痛的解剖和生理 脑 干 5-HT NA 伤害性感受器 温度,机械,化学 Aσ 和 C纤维 脊髓后角1,2,5层 感觉皮质 边缘系统
脑 干 导水管周围灰质 蓝斑 5-HT NA 伤害性感受器 温度,机械,化学 Aσ 和 C纤维 脊髓后角1,2,5层 感觉皮质 边缘系统 丘脑VPL核 对侧脊髓丘脑束
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吉林大学白求恩第二医院 痛觉调制的相关结构 1.脊髓水平的调制 2.内源性调制系统 3.间脑和端脑的调制
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T 脊髓水平的调制 富有生命力的“闸门控制学说”：在脊髓背角内存在一 个类似闸门的神经机制，控制着从外周向中枢神经系统发放
吉林大学白求恩第二医院 脊髓水平的调制 富有生命力的“闸门控制学说”：在脊髓背角内存在一 个类似闸门的神经机制，控制着从外周向中枢神经系统发放 的神经冲动的强度，其解剖基础是脊髓后角各类神经元的相 互作用。 SG T 闸门控制系统 作用系统 中枢控制系统 粗纤维 细纤维
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内源性痛觉调制系统 电刺激 镇痛 PAG 微量注射吗啡 下行抑制系统激活 延髓中缝核神经元激活 脑干中缝旁网状核团 脊髓背角Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ
吉林大学白求恩第二医院 内源性痛觉调制系统 PAG 电刺激 微量注射吗啡 下行抑制系统激活 神经降压肽 延髓中缝核神经元激活 脑干中缝旁网状核团 脊髓背外侧索 脊髓背角Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ 镇痛
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间脑和端脑的调制 吉林大学白求恩第二医院 1. 丘脑：丘脑接受来自脊髓、脑干的纤维投射，经过丘脑的中继投 射到大脑皮质。
2. 边缘系统：在疼痛时常伴有强烈的情绪变化，这与边缘系统的功 能有关。 3基底神经节：尾状核是基底神经节中最大的核团，有资料显示，刺 激尾状核头能能产生镇痛作用。 4. 大脑皮质：大脑皮质的功能在于痛觉的分辨而不是痛觉的感受。
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吉林大学白求恩第二医院 内源性阿片肽在痛觉调制中的作用
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内源性阿片肽的成员 称为经典阿片肽，分别来源于3种前体大分子，即脑啡肽原、阿黑皮素原、强啡肽原。 内吗啡肽和孤啡肽。 阿片受体；
吉林大学白求恩第二医院 内源性阿片肽的成员 内源性阿片肽：是哺乳动物体内天然形成的 具有阿片样作用的肽类物质的总称。 脑啡肽系统：甲硫氨酸-脑啡肽、亮氨酸-脑啡肽、甲七肽和甲八肽； 内啡肽系统：主要是β-内啡肽（β-END）： 31肽 还包括1~27肽、1~26肽、1~17肽。 强啡肽系统：强啡肽A、强啡肽B及α-新内啡肽等。 称为经典阿片肽，分别来源于3种前体大分子，即脑啡肽原、阿黑皮素原、强啡肽原。 内吗啡肽和孤啡肽。 阿片受体； μ受体、δ受体、κ受体
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内源性阿片肽的作用 吉林大学白求恩第二医院
在各种神经肽中，阿片肽是与疼痛及镇痛关系最直接、最密切的一类神经肽。尽管发现不少神经肽都参与疼痛传递及调制，但它们的作用大多数与阿片肽有着直接或间接的联系。
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内源性阿片肽的主要作用部位 脑啡肽：在脑内和脊髓均有镇痛作用，但其脑内含量远大于脊髓，
吉林大学白求恩第二医院 内源性阿片肽的主要作用部位 脑啡肽：在脑内和脊髓均有镇痛作用，但其脑内含量远大于脊髓， 因此以脑内作用为主。 内啡肽：β-END能神经元集中在下丘脑弓状纤维，它的投射纤维主要 为PAG和中缝背核。因此β-END 发挥作用的主要部位在脑内。 强啡肽：在脊髓发挥显著的镇痛作用，而在脑内作用复杂。
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脊髓水平的调制 脊髓背根神经节合成阿片肽 随中枢突进入脊髓后角 前膜阿片受体 传入纤维的突触前膜 突触后间隙 后膜阿片受体 突触前抑制作用
抑制cAMP酶活性 抑制Ca ++开放 促进K+电导 释放谷氨酸、SP 和其他损伤性递质减少 细胞膜超极化 感受器动作电位时程降低 提高痛阈
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下行抑制系统的调制 镇痛 PAG等脑干核团 下行抑制系统激活 脑干中缝旁网状核团 延髓中缝核神经元 脊髓背角Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ
吉林大学白求恩第二医院 下行抑制系统的调制 EOP神经元兴奋性 海马等高级中枢 释放EOP 与阿片受体结合 PAG等脑干核团 下行抑制系统激活 脑干中缝旁网状核团 延髓中缝核神经元 脊髓背外侧索 脊髓背角Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ 镇痛
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吉林大学白求恩第二医院 P物质在痛觉调制中的作用
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现一种具有引起肠平滑肌收缩、血管舒张和降低血压作用的
吉林大学白求恩第二医院 1931年，Von Euler和Gaddum首次从马的肠和脑内发 现一种具有引起肠平滑肌收缩、血管舒张和降低血压作用的 物质，命名为P物质（substance P,SP）,是速激肽家族成员，也是最早发现的神经肽。 SP的分布: 在脑、脊髓、背根神经节及机体多种组织细胞都有 SP及其受体的存在。 SP受体: NK1受体被认为是P物质特异受体。属G蛋白耦联 受体，第二信使：IP3和Ga2+ , 效应器:Cl－通道。
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SP在伤害感受的外周传入和脊髓水平的痛觉调制
吉林大学白求恩第二医院 SP在伤害感受的外周传入和脊髓水平的痛觉调制 背根神经节 细胞（DRG) SP释放 激活感受器 神经末梢 轴浆 运输 SP合成 伤害性刺激 通过局部回路加强 阿片肽的镇痛效果 脊髓背角 SP释放 脊髓背角I层神经元的SPR NMDA诱导的背角神 经元内Ca2+ 增加 痛敏感 性
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SP与脊髓以上水平的痛觉调制 吉林大学白求恩第二医院
在脑内，主要是中脑，SP可以促进脑啡肽释放，起镇痛作用。给小鼠脑内注SP，可引起明显的镇痛作用，且可被纳洛酮所翻转。 SP与吗啡有交叉耐受性：给大鼠中脑中央灰质注入SP后也可出现明显 的镇痛作用，并可纳洛酮所阻断；对吗啡耐受的小鼠，注入SP也不产生镇 痛。因此有人认为，SP也可作为一种内源性阿片样物质。有报道认为β-内 啡肽（β-endorphin，β-END）参与介导SP在脑内的镇痛作用。
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SP对痛觉的调制 1. 作为伤害信息传入纤维的神经递质，在脊髓背角、 三叉神经脊束核等部位对痛觉传递的第一级突触起 促进或易化作用。
吉林大学白求恩第二医院 SP对痛觉的调制 SP对痛觉信息的传递可能起双重作用： 1. 作为伤害信息传入纤维的神经递质，在脊髓背角、 三叉神经脊束核等部位对痛觉传递的第一级突触起 促进或易化作用。 2. 在脑内则发挥镇痛作用，对痛觉感受进行调制，降 低对痛觉的敏感度。
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头痛宁胶囊及全蝎对偏头痛大鼠中脑阿片肽和P物质影响的初探
吉林大学白求恩第二医院 头痛宁胶囊及全蝎对偏头痛大鼠中脑阿片肽和P物质影响的初探 于挺敏 吉林大学第二医院
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吉林大学白求恩第二医院 立题意义 头痛宁胶囊是临床上应用较多，疗效为多数病人和医生认可的中成药制剂，在临床上主要用于偏头痛、紧张型头痛的治疗。其主要成分之一全蝎是中医治疗各种风湿痹痛、三叉神经痛、头痛、癌肿疼痛的常用组分。为了了解头痛宁胶囊、全蝎是否对痛觉调制系统中阿片肽、SP产生影响，我们设计了本研究。
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立题意义 源性痛觉调制系统的核心结构——中脑中P物质及内源性阿 片肽的影响，研究全蝎以及头痛宁胶囊治疗偏头痛的中枢
吉林大学白求恩第二医院 立题意义 本研究通过观察全蝎以及头痛宁胶囊对偏头痛大鼠内 源性痛觉调制系统的核心结构——中脑中P物质及内源性阿 片肽的影响，研究全蝎以及头痛宁胶囊治疗偏头痛的中枢 作用，初步探讨全蝎及头痛宁胶囊治疗头痛的可能机制。
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中脑导水管周围灰质区SP、亮氨酸脑啡肽和 β-内啡肽的分布及表达
Wistar大鼠30只 对照组 “头痛宁”对照组 “全蝎”对照组 偏头痛组 “头痛宁”治疗组 “全蝎”治疗组 技术路线 偏头痛大鼠模型 观察行为学变化 中 脑 脑组织 免疫组织化学染色 提取总RNA 提取总RNA SP、脑啡肽原片段 光学显微镜 SP片段 脑啡肽原片段 重组质粒标准品 中脑导水管周围灰质区SP、亮氨酸脑啡肽和 β-内啡肽的分布及表达 荧光定量标准曲线 SP mRNA 绝对定量 脑啡肽原 mRNA 绝对定量
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实验方法 动物分组 吉林大学白求恩第二医院 选用成年健康Wistar大鼠30只，体重210±10g，分6组,每组5只： A组：对照组
B组：偏头痛组 C组：头痛宁胶囊对照组 E组：全蝎对照组 D组：头痛宁胶囊治疗组 F组：全蝎治疗组 头痛宁胶囊 3.75g/Kg·d灌胃 给药7天 全蝎粉 0.26g/Kg·d 灌胃给药 连续给药7天
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行为学评价：挠头、爬笼、咬尾、往返运动的次数总和
吉林大学白求恩第二医院 Wistar大鼠30只 对照组 “头痛宁” 对照组 “全蝎” 对照组 偏头痛组 “头痛宁” 治疗组 “全蝎” 治疗组 皮下注射生理盐水 2mL/kg 皮下注射硝酸甘油 10mg/kg 造模成功的指标：频繁挠头、爬笼、咬尾、往返运动 60min-90min 行为学评价：挠头、爬笼、咬尾、往返运动的次数总和 （每个症状出现1次计1分） 2h 中脑MNK、 β－内啡肽，SP检测 免疫组化 荧光定量PCR
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头痛宁治疗组和全蝎治疗组大鼠行为评分明显低于偏头痛组， 头痛宁治疗组大鼠行为学评分较全蝎治疗组评分更低。
吉林大学白求恩第二医院 结果1：各组大鼠行为学评价 头痛宁治疗组和全蝎治疗组大鼠行为评分明显低于偏头痛组， 头痛宁治疗组大鼠行为学评分较全蝎治疗组评分更低。
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结 果2. 全蝎对实验大鼠中脑脑啡肽原mRNA表达
吉林大学白求恩第二医院 结 果2. 全蝎对实验大鼠中脑脑啡肽原mRNA表达 全蝎可以降低正常大鼠中脑脑啡肽原基因表达，而当大鼠头痛时却可以提高其中脑脑啡肽原的基因表达。
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结 果3.全蝎对实验大鼠中脑P物质 mRNA表达
吉林大学白求恩第二医院 结 果3.全蝎对实验大鼠中脑P物质 mRNA表达 偏头痛大鼠中脑P物质 mRNA表达减少；全蝎给药组大鼠中脑P物质 mRNA表达较对照组和偏头痛组无显著差异
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结 果3.全蝎对实验大鼠PAG区亮氨酸脑啡肽免疫阳性细胞数的影响
吉林大学白求恩第二医院 结 果3.全蝎对实验大鼠PAG区亮氨酸脑啡肽免疫阳性细胞数的影响 对照组 偏头痛组 全蝎对照组 全蝎治疗组 各组
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结 果3.全蝎对实验大鼠PAG区亮氨酸脑啡肽免疫阳性细胞数的影响
吉林大学白求恩第二医院 结 果3.全蝎对实验大鼠PAG区亮氨酸脑啡肽免疫阳性细胞数的影响 各组之间无显著差异
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结 果4.全蝎对实验大鼠PAG区β-内啡肽阳性细胞数的影响
吉林大学白求恩第二医院 结 果4.全蝎对实验大鼠PAG区β-内啡肽阳性细胞数的影响 对照组 偏头痛组 全蝎对照组 全蝎治疗组
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结 果4.全蝎对实验大鼠PAG区β-内啡肽阳性细胞数的影响 全蝎治疗组大鼠中脑PAG区β-内啡肽阳性细胞明显增多
吉林大学白求恩第二医院 结 果4.全蝎对实验大鼠PAG区β-内啡肽阳性细胞数的影响 全蝎治疗组大鼠中脑PAG区β-内啡肽阳性细胞明显增多
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结 果5.头痛宁胶囊对实验大鼠中脑脑啡肽原基因表达的影响
吉林大学白求恩第二医院 结 果5.头痛宁胶囊对实验大鼠中脑脑啡肽原基因表达的影响 头痛宁胶囊可以降低正常大鼠中脑脑啡肽原基因表达，而当大鼠头痛时却可以提高其中脑脑啡肽原的基因表达
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结 果6.头痛宁胶囊对实验大鼠中脑P物质 mRNA表达的影响
吉林大学白求恩第二医院 结 果6.头痛宁胶囊对实验大鼠中脑P物质 mRNA表达的影响 偏头痛大鼠中脑P物质 mRNA表达减少；头痛宁给药组大鼠中脑P物质 mRNA表达较对照组和偏头痛组无显著差异
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结 果7.头痛宁胶囊对实验大鼠PAG区亮氨酸脑啡肽阳性细胞数的影响
吉林大学白求恩第二医院 结 果7.头痛宁胶囊对实验大鼠PAG区亮氨酸脑啡肽阳性细胞数的影响 对照组 偏头痛组 头痛宁胶囊对照组 头痛宁胶囊治疗组
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结 果7.头痛宁胶囊对实验大鼠PAG区亮氨酸脑啡肽阳性细胞数的影响 头痛宁治疗组大鼠中脑PAG区亮氨酸脑啡肽阳性细胞明显增多
吉林大学白求恩第二医院 结 果7.头痛宁胶囊对实验大鼠PAG区亮氨酸脑啡肽阳性细胞数的影响 头痛宁治疗组大鼠中脑PAG区亮氨酸脑啡肽阳性细胞明显增多
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结 果8.头痛宁胶囊对实验大鼠PAG区β-内啡肽阳性细胞数的影响
吉林大学白求恩第二医院 结 果8.头痛宁胶囊对实验大鼠PAG区β-内啡肽阳性细胞数的影响 对照组 偏头痛组 头痛宁对照组 头痛宁治疗组 各组
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结 果8.头痛宁胶囊对实验大鼠PAG区β-内啡肽阳性细胞数的影响 头痛宁治疗组大鼠中脑PAG区β-内啡肽阳性细胞明显增多
吉林大学白求恩第二医院 结 果8.头痛宁胶囊对实验大鼠PAG区β-内啡肽阳性细胞数的影响 头痛宁治疗组大鼠中脑PAG区β-内啡肽阳性细胞明显增多
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结 果 全蝎 头痛宁胶囊 吉林大学白求恩第二医院 脑啡肽原mRNA表达 亮氨酸脑啡肽 阳性细胞 β-内啡肽阳性细胞 P物质mRNA表达
↑ 亮氨酸脑啡肽 阳性细胞 - β-内啡肽阳性细胞 P物质mRNA表达 P物质阳性细胞
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结 论 吉林大学白求恩第二医院 1.全蝎及头痛宁胶囊均可减轻实验性偏头痛大鼠的行为学反应，说明
结 论 1.全蝎及头痛宁胶囊均可减轻实验性偏头痛大鼠的行为学反应，说明 具有抵抗头痛作用，而头痛宁胶囊较全蝎更为有效。 2.全蝎可以增加偏头痛大鼠中脑脑啡肽原基因的表达，而亮氨酸脑啡 肽阳性细胞并无变化，可能促进了亮氨酸脑啡肽以外的其他脑啡肽的 表达。 3.头痛宁胶囊使脑啡肽原基因表达增加，同时亮氨酸脑啡肽阳性细胞 增加，说明头痛宁胶囊通过促进亮氨酸脑啡肽表达增加而发挥治疗 头痛的作用。 4.全蝎及头痛宁胶囊均可促进PAG区β-内啡肽的表达，发挥止痛作用。 5.而全蝎及头痛宁胶囊均对P物质基因及蛋白的表达无影响，说明全蝎和头痛宁胶囊止痛作用不是通过影响P物质的变化来实现的。
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谢谢 偏头痛诊断与防治专家共识
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