第14讲 主要组织相容性复合体 武汉大学基础医学院免疫系 熊 洁.

Presentation on theme: "第14讲 主要组织相容性复合体 武汉大学基础医学院免疫系 熊 洁."— Presentation transcript:

1 第14讲 主要组织相容性复合体 武汉大学基础医学院免疫系 熊 洁

2 异体移植物（如肾、皮肤等）能否在受者体内存 活，行使正常生理功能，是临床医学的重大研究 课题，也是人们极为关心的问题
免疫学研究的发展阐明了移植物的排斥，是机体 免疫系统的正常功能——排斥异物所造成的

3 众多的免疫学家通过研究，终于发现了组织相容 性复合体编码的蛋白质——组织相容性抗原是移 植排斥产生的主要决定因素
具有相同的组织相容性抗原的个体之间，可以相 互接受彼此的组织器官，而不相同的个体之间就 会出现强烈的排斥，造成移植物坏死、脱落

4 组织相容性（histocompatibility）是指在不同 个体之间进行组织器官移植时，受体和供体双方 相互接受的程度
若移植物能被受体“容忍”或“相容”，则不被 排斥而在受体体内存活，移植成功；反之，若不 能容忍或不相容，则出现移植物被排斥或移植物 抗宿主反应，器官的移植亦告失败

5 其中能引起快而强的排斥反应的抗原系统称为主 要组织相容性系统，其编码的基因群称为主要组 织相容性复合体（ major histocompatibility complex, MHC ）
引起慢而弱的排斥反应的抗原系统称为次要组织 相容性系统，其编码的基因群称为次要组织相容 性复合体（minor histocompatibility complex, mHC）

6 主要组织相容性复合体 (Major Histocompatibility Complex, MHC)
一组由多个基因座位组成的复杂的基因群。其编 码的产物称为MHC分子或MHC抗原，是移植排斥 反应的主要决定簇，在组织相容性的决定中起着 主要作用

7 小鼠的MHC称为组织相容性-2，简称H-2。位于小鼠 的第17对染色体，由I类，II类和III类基因组成。 其中I类、II类基因和免疫应答的遗传调控相关， III类基因主要编码补体成分及炎症相关分子。

8 大量有关MHC结构功能的研究都是在小鼠的H-2 上进行，所以H-2是目前除人类MHC外研究最详 尽的MHC
1958年，法国科学家发现了人的MHC，由于当 时是在人的白细胞上发现的，故将其命名为人白 细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）。 故人的MHC 就是HLA

9 主要内容 HLA复合物的基因结构 HLA复合物的遗传特点 HLA分子结构及其分布 HLA分子和抗原肽的相互作用 MHC的生物学功能

10 第一节 HLA复合物的基因结构

11

12 MHC 小鼠 H-2 人HLA 染色体定位 17 1500kb 6p21.3 4000kb I K、D、L B、C、A II A、E DP、DQ、DR III S C4、 Bf、C2

13 第二节 HLA复合物的遗传特点

14 单元型遗传 HLA复合物是一个紧密连锁的基因群。遗传学上 将紧密连锁在一条染色体上的基因称为一个单元 型（haplotype）。HLA以单元型方式遗传，因 此子代的MHC单元型一个来自父亲，一个来自 母亲 意义：法医亲子鉴定；器官移植供者的选择

15

16 Father Mother a b c d a a d b c b d c A1 B8 A2 B35 A2 B40 A10 B16 A1

17 多态性 随机婚配的群体中不同个体在等位基因拥有状态上 存在的差别。即在一个特定的基因座位上以稳定的 频率出现两种或两种以上的基因产物
人群中除同卵双生外，无关个体间HLA型别完全相 同的可能性极小 意义：利---个体多样化，有利物种发展，利于法医 个体鉴定 弊---器官移植配体选择难

18 复等位基因（multiple alleles）
位于一对同源染色体上对应位置的一对基因 叫等位基因。由于群体的突变，同一基因座的基 因系列称为复等位基因，对某一个体来说一个基 因座只有一对等位基因，复等位基因是群体的概 念。HLA存在为数众多的复等位基因 共显性（codominant） 一对等位基因所控制的性状都表现出来，HLA 每个基因座上的等位基因都是共显性

19 连锁不平衡 在某一群体中不同座位上某两个等位基因出现在 同一条单元型上的频率与预期的随机频率之间存 在明显差异的现象，称连锁不平衡
由于HLA不同基因座位的某些等位基因经常连锁 在一起遗传，而连锁的基因并非完全随机地组成 单元型，有些基因总是较多地在一起出现，致使 某些单元型在群体中呈现较高的频率，从而引起 连锁不平衡，可能与进化中的选择压力有关

20 第三节 HLA分子结构及其分布

21 HLA I类基因 基本结构 I类抗原由非共价键连接的两条多肽链组成，其 中重链又称α链，由HLA I类基因编码，而轻链 即β链由另一条染色体（人第15号染色体、小鼠 第２号染色体）β2微球蛋白基因所编码。 I类抗原分布于几乎所有的有核细胞及血小板表 面。在人类淋巴细胞表面浓度最高。

22

23

24

25 肽结合区（peptide-binding region）
α链的α1和α2结构域分别折叠成一个α螺旋和4条 β片层并相互作用构成抗原结合槽。此槽结构特 点为两端封闭状，只能容纳较短的抗原肽，一般 为8-11个氨基酸残基。

26

27 免疫球蛋白样区（immunoglobulin-like region）
重链的α3片段起始于α2的羟基端，终止于插入的 质膜部分，约由90个氨基酸残基组成。在HLA I 类分子中，这个区域的氨基酸组成和序列具有高度 的保守性，并与免疫球蛋白分子的恒定区同源。 α3片段含有一个与免疫球蛋白类似的二硫键连成 的链内环，通过HLA分子突变分析证实，此区是与 CD8分子相互作用的位置。

28 穿膜区（transmembrane region）
由α3结构域的羧基端约25个疏水性氨基酸残基 组成，形成α螺旋穿过双层脂质的细胞膜，并锚 在细胞膜上。 胞浆区(cytoplasmic region) 具有数个cAMP依赖的蛋白激酶和酪氨酸激酶的 磷酸化位点。此外，在羧基端含有一个谷氨酰胺 残基，作为转谷氨酰胺酶转肽作用的底物。

29 β2m和α3片段相同，与免疫球蛋白恒定区结构相似 ，含有由二硫键连成的环。 β2m和α1、α2、α3的 相互作用对于稳定HLA I类分子的构象是关键因 素，去掉β2m 则重链的构象改变。

30 HLA I类抗原分子的多态性主要位于形成两侧面 的α螺旋结构上，与提呈抗原的功能相关；位于 深槽外部和表面氨基酸是TCR识别的部位。上述 发现是近年来基础免疫学中分子免疫学领域中最 杰出的成就之一，为TCR识别MHC与加工处理 的抗原复合物的理论研究和某些自身免疫性疾病 的发病机理提供了重要依据。

31 HLA II类基因 基本结构 II类分子是由α、β两条链通过结合紧密的非共价 键连接组成的异源双体。α、β链是由不同基因所 碥码。α、β链各有2个结构域α1、α2及β1、β2 II类抗原主要分布于抗原提呈细胞表面，也可表 达在胸腺上皮细胞及活化的T细胞表面

32

33

34 肽结合区 类似于I类分子， HLA II类分子的抗原结合槽由 两条链的α1和β1分别折叠成一个α螺旋和4条β片层 相互作用而成。抗原结合槽两端呈现开放结构， 故相对于I类分子， HLA II类分子能容纳较长的 抗原肽，一般为10-30个氨基酸残基。

35 α2 和β2组成了HLA II类分子的免疫球蛋白样区 维持II类分子的构型。 Β2还参与了和T细胞表面 的CD4分子结合，促进CD4 T细胞的活化。
α2 和β2结构域的延伸部分形成HLA II类分子的 跨膜区（25个疏水性氨基酸残基组成）和胞浆区 。跨膜区的主要作用是将HLA II类分子锚定于细 胞膜上。

36 第四节 HLA分子和抗原肽的相互作用

37 抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础 锚定位(anchor site) 锚定残基(anchor residue) 锚定残基 锚定位

38 Ag肽的锚定位 P2 、P P1、P4、P6、P9

39 共同基序(consensus motif )
一种HLA分子结合的不同抗原肽具有相同或相似的 锚定位和锚定残基

40 抗原肽和HLA分子相互作用的特点 MHC限制性
T细胞只能识别由MHC分子结合提呈的抗 原肽，即T细胞抗原识别受体在识别抗原 时必须同时识别MHC分子。 相对特异性 共同基序

41 第五节 MHC的生物学功能

42 诱导T细胞成熟 阳性选择&阴性选择 胸腺内成熟的细胞前体为CD4+CD8+双阳性细胞
MHC I类分子选择CD8复合受体，而使双阳性细胞 表面CD4复合受体减少；MHC II类分子选择CD4复 合受体，而使CD8复合受体减少。 经阳性选择后的胸腺细胞如识别DC或Mφ表面自身 抗原与MHC复合物，即发生自身耐受而停止发育， 而不能结合的则继续发育为识别外来抗原CD4+或 CD8+单阳性细胞，迁移到外周血液中去。

43

44 提呈抗原 外源性抗原（exogenous antigen）
来源于抗原提呈细胞外的抗原，通过溶酶体途径由MHC II类分子递呈给CD4+T细胞 内源性抗原（ endogenous antigen） 细胞内合成的抗原，通过胞质溶胶途径由MHC I类分子递呈给CD8+T细胞

45

46

47 参与免疫调节 经典的III类基因为补体成分编码，参与补体反应和免疫性疾病的发生
非经典I类基因产物可作为配体分子，调节NK细胞和部分杀伤细胞活性 炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用

48 第六节 HLA与临床医学

49 HLA与器官移植 尤其是DR、DQ、A、B。 HLA与疾病的关联 缺乏：HLA I 与肿瘤； 过高：HLA II 与自身免疫病 HLA-B27----强直性脊椎炎 HLA-DR4---- 类风湿性关节炎 HLA与法医 HLA基因及产物多样性，用于个体身份鉴定 HLA单元型遗传，用于亲子鉴定

50 小结 HLA分子结构及其分布 MHC的概念及生物学功能