第四十章 抗恶性肿瘤药.

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1 第四十章 抗恶性肿瘤药

2 问 题 恶性肿瘤的危害、治疗？

3 一、抗恶性肿瘤药的分类 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类：
周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs） 周期特异性药物（cell cycle specific drugs）

4 二、 常用抗肿瘤药 （一）干扰核酸生物合成的药物 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物 质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，
属作用于S期的周期特异性药。 1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（methotrexate， MTX）化学结构类似叶酸，与叶酸竞争，抑制二氢叶酸还原酶，使FH2→ FH4 →DNA合成受阻；也能干扰嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成障碍。→儿童急性白血病

5 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU） 在细胞内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶影响DNA合成。消化系统癌、乳腺癌疗效好 3. 嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP） 阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻，对S期最显著。主要用于急性淋巴细胞白血病维持治疗

6 4.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide，HU） 阻止胞苷酸→脱氧胞苷酸→抑制DNA合成。对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。 对慢性粒细胞性白血病疗效显著。 5. DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C） 影响DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复制→细胞死亡。 治疗成人急粒/单核白血病

7 （二）直接影响DNA结构与功能的药物 1.烷化剂（alkylating agents） 所含烷化基团与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤→DNA链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能损害。属周期非特异性药。

8 氮芥 双功能基团烷化剂（烷基），用于霍奇金病；非霍奇金淋巴瘤。尤其适于纵隔压迫的恶性淋巴瘤
环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。对恶性淋巴瘤疗效好 噻替哌（thiotepa，TSPA）乳癌、卵巢癌 白消胺（busulfan） 慢性粒细胞白血病的首选药 卡莫司汀（carmustine） 透过血脑屏障，用于原发或颅内转移脑瘤

9 2. 破坏DNA的铂类配合物 顺铂（cisplatin） 与DNA链上碱基交叉联结。属周期非特异性药，对非精原性睾丸瘤最有效 卡铂（carboplatin）第二代铂类配合物

10 3.破坏DNA的抗生素类 丝裂霉素（mitomycin C） 具有烷化作用，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。用于胃癌、肺癌 博莱霉素（bleomycin，BLM）与铜或铁离 子络合→氧分子转成氧自由基→ DNA链断裂 →阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细 胞周期非特异性药，但对G2期作用强。主要用于鳞状上皮癌。

11 4.拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类（camptothecine，CPT） 作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干扰DNA的结构和功能。S期>G1,G2期。胃癌、绒癌拓扑异构酶Ⅰ与Ⅱ在DNA复制、转录及修复中，在形成正确染色体结构，染色体分离、浓缩中发挥重要作用。 羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯 鬼臼毒素衍生物 依托泊苷、替尼泊苷 抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，用于肺癌、睾丸肿瘤

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13 （三）干扰转录的药物 放线菌素（dactinomycin，更生霉素，DACT）嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。用于恶葡、绒癌 多柔比星（阿霉素 doxorubicin，ADM ） 柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）

14 （四）抑制蛋白质合成与功能的药物 1.微管蛋白活性抑制药
长春碱类 与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。属周期特异性药，作用于M期，也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。 长春碱（vinblastine VLB）急性白血病 长春新碱（vincristin VCR）儿童急淋 长春地辛（vindesine VDS）长春瑞宾

15 长 春 花

16 紫杉醇类 促进微管聚合，同时抑制微管解聚→纺锤体失去正常功能→ 细胞有丝分裂停止。M期。卵巢癌、乳腺癌有独特疗效
紫杉醇（paclitaxel）紫杉特尔（taxotere） 2.干扰核糖体功能药物 三尖杉生物碱类 抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。 三尖杉紫碱（harringtonine）急粒 高三尖杉紫碱（homoharringtonine）

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18 3.影响氨基酸供应的药物 L-天门冬酰胺酶 可水解血清门冬酰胺， 使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。

19 （五）调节体内激素平衡的药物 雌激素类 治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌 雄激素类 晚期乳腺癌 甲羟孕酮酯
雌激素类 治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌 雄激素类 晚期乳腺癌 甲羟孕酮酯 他莫昔芬 雌激素受体的部分激动剂，为抗雌激素药 糖皮质激素类 抑制淋巴组织-急淋、恶性淋巴瘤 氨鲁米特（aminoglutethimide，AG） 特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌

20 嘌呤合成 嘧啶合成 5-FU： 抑制dTMP合成 6-MT： 抑制嘌呤合成； 抑制核苷酸转化 核糖核苷酸 博来霉素：破坏DNA，阻止修复 脱氧核糖核苷酸 烷化剂、丝裂霉素、顺铂： 与DNA交叉联结 MTX: 抑制嘌呤合成； 抑制dTMP合成 DNA 阿霉素、依托泊苷： 抑制DNA拓朴酶II； 抑制RNA合成 Ara-C： 抑制DNA多聚酶； 抑制RNA功能 RNA tRNA, mRNA, rRNA 放线菌素-D： 插入DNA； 抑制RNA合成 门冬酰胺酶： 门冬酰胺脱氨基； 抑制蛋白质合成 蛋白质 长春碱： 抑制微管的功能 酶 微管

21 叶酸与胸腺嘧啶核苷酸的合成 MTX 5-FU DHFR：二氢叶酸还原酶

22 三、抗恶性肿瘤药的联合应用 根据药物特性和肿瘤类型设计方案，一般原则 （一）考虑细胞增殖动力学： 1.招募作用 即两类药序贯应用
1.招募作用 即两类药序贯应用 2.同步化作用 （二）考虑药物作用机制： （三）考虑药物毒性: 1.减少毒性重叠 强的松/博来霉素无明显骨髓抑制 2.降低药物毒性 甲酰四氢叶酸钙减轻甲氨蝶呤的骨髓毒性 （四）考虑药物抗瘤谱 胃肠道癌—氟尿嘧啶、环磷酰胺… 鳞癌—博来霉素、甲氨蝶呤 脑部—亚硝脲类