CKD-MBD血钙、磷与PTH的联合管理

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1 CKD-MBD血钙、磷与PTH的联合管理
华中科技大学同济医学院附属同济医院 徐钢

2 目 录 目 录 1 高磷血症的管理 2 血管钙化的管理 CONTENTS 3 甲状旁腺功能亢进的管理 4 钙、磷、PTH的综合管理

3 中国慢性肾脏病队列研究（C-STRIDE）数据
高磷血症的发生率 中国慢性肾脏病队列研究（C-STRIDE）数据 Zhou C et al. Chin Med J (Engl), 2016, 129(19):

4 血磷达标率低 China Dialysis Calcification Study (CDCS)纳入1497例透析患者，78.3% HD，21.7% PD，按KDIGO标准，透析患者血磷整体达标率仅22.5%。 Liu ZH, et al. Curr Med Res Opin. 2018;34(8):

5 降磷至正常范围，透析患者死亡风险最低 血透患者血磷为4.4mg/dL（1.41mmol/L）时，死亡风险最低
2018年中国新版指南建议透析患者也应尽量降磷至正常范围 HR（相对风险，95%CI） 患者血磷水平 分布情况 血清磷（mg/dL） 血磷水平与死亡风险相关性 COSMOS研究：3年、多中心、开放式、前瞻性队列研究，最终纳入6307例长期血液透析患者，旨在评估血磷、血钙及甲状旁腺激素（PTH）水平对相对死亡风险的影响 Fernández-Martín JL, et al. Nephrol Dial Transplant Sep;30(9)：

6 降磷显著提高非透析患者生存获益 血磷每升高1mg/dL，增加肾衰竭风险36%和全因死亡风险20%
降低非透析患者的血磷，显著减少疾病进展和死亡风险 血磷水平与肾衰竭进展风险相关性 血磷水平与全因死亡风险相关性 升高血磷占优势 降低血磷占优势 升高血磷占优势 降低血磷占优势 系统综述与Meta分析：纳入12项队列研究，共25,546例非透析CKD患者（未接受肾移植），旨在探究非透析CKD患者的血磷水平对肾衰竭进展风险和死亡风险的影响 Da J, et al. Am J Kidney Dis Aug;66(2):

7 降磷 3D原则 2018版中国指南与KDIGO指南均推荐降磷治疗：3D原则 饮食限磷 充分透析 合理使用磷结合剂
2018年 中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南

8 磷结合剂 与安慰剂和基线相比，司维拉姆治疗8周显著降低中国血透患者血磷
安慰剂组 （n=70） 司维拉姆组 （n=134） P值 （司维拉姆 vs. 安慰剂） 基线 2.52 ± 0.58 2.57 ± 0.63 <0.0001 57天 （终点） 2.46 ± 0.56 1.88 ± 0.50 差值 −0.06 ± 0.57 −0.69 ± 0.64 （终点 vs. 基线） 0.5236 血磷(mmol/L) 洗脱期 治疗期 安慰剂 司维拉姆 入选 基线 15 29 43 57 天 随机双盲对照研究：纳入205例中国血液透析患者，随机分为司维拉姆组135例（800mg/次，tid）和安慰剂组70例，治疗8周，评估司维拉姆对中国血透患者的疗效；患者分组前均使用含钙磷结合剂 Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant Jan;29(1):

9 《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》
充分透析 《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》 CKDG5D期HD患者，应充分透析并考虑延长透析时间或增加透析频率，以更有效地清除血磷（2C） 对于每周3次，每次4h的常规血透，患者血磷水平在透析开始1h降低明显，并于下次透析开始时恢复基线水平 常规透析难以持续降磷，需考虑增加透析时间或频率以充分透析 时间（h） 透析 血磷（mmol/L） 常规血透（3次/周）血磷7天变化趋势 2018年 中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南 Debowska M, et al. Nephrol Dial Transplant Jan;30(1)

10 《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》
强化饮食教育 《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》 CKD G5D期患者，建议采用专业化的强化教育，改善血磷控制（2B） 强化教育对MHD患者血磷影响-森林图 患教疗效更佳 无患教疗效更佳 系统综述与Meta分析：纳入10项随机对照研究，共908例维持性血液透析患者，营养师指导强化饮食患教可显著降低MHD患者血磷31%，整体强化患教显著降低血磷20% 一项纳入10个随机对照试验包括908例患者的Meta分析结果显示，与对照组相比，强化教育可显著升高患者血清钙水平，降低患者血磷水平和钙磷乘积，并显著提高患者相关知识水平。根据教育实施者不同进一步行亚组分析，结果显示和非营养师教育相比，营养师教育组患者在降低血磷方面效果更佳。 2018年 中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南.

11 血磷是控制CKD-MBD的关键环节 我国透析患者血磷发病率高，达标率低 透析与非透析患者均应尽量降磷至正常范围，以提高患者生存获益
合理选择磷结合剂，非含钙磷结合剂可显著降低中国患者血磷水平

12 目 录 目 录 1 高磷血症的管理 2 血管钙化的管理 CONTENTS 3 甲状旁腺功能亢进的管理 4 钙、磷、PTH的综合管理

13 血管钙化的流行病学 中国透析钙化研究（CDCS）显示：血液透析（HD）患者基线钙化总患病率达80.8%，其中冠状动脉钙化(CAC)患病率最高，达72.1% 血管钙化发生率 CDCS研究是一项全国范围内多中心、非干预性、前瞻性研究，为期48个月。共纳入18-75岁1497例透析患者（1149例血透，324例腹透），调查中国透析患者血管钙化的患病率，主要研究终点包括总体血管钙化、冠脉、主动脉和心脏瓣膜钙化 Liu ZH, et al. Curr Med Res Opin. 2018;34(8):

14 血管钙化的危险因素 P↑ Ca↑ 血管钙化 高血压 糖尿病 脂质紊乱 高龄 吸烟 透析龄 高磷血症 高钙血症 炎症 氧化应激 FGF23
传统 危险 因素 非传统危险 血管钙化 高血压 糖尿病 脂质紊乱 高龄 吸烟 冠心病家族史 透析龄 P↑ 高磷血症 Ca↑ 高钙血症 炎症 氧化应激 FGF23 Chen NX, Moe SM.Curr Hypertens Rep Jun;14(3): 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指南（纸质版）

15 血管钙化的发生机制 血管钙化是一个受多因素调控的、与骨发生类似的主动的可调节过程，其中心环节是血管平滑肌向成骨细胞分化，分泌成骨细胞样基质，作用于细胞最终形成钙化 高转运 低转运 胎球蛋白  抑制剂 MV 胶原蛋白和基质蛋白 基质小泡(MV) 成骨/软骨细胞 血管平滑肌细胞(VSMC) 成骨细胞/软骨细胞 脂肪细胞 间充质干细胞 正常 CKD 糖尿病 衰老 炎症 其他毒素 血管钙化 血管中层 间充质干细胞可分化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞和血管平滑肌细胞。血管平滑肌细胞通过上调转录因子如RUNX-2和MSX2而去分化或转化为软骨细胞/成骨样细胞，然后这些细胞在内膜或基质中沉积胶原蛋白和非胶原蛋白，并将钙和磷结合到基质小泡中，以启动矿化，并将矿物进一步生长为羟基磷灰石。大多数透析患者的钙磷平衡是细胞转化和基质小泡生成的重要因素。最终，动脉是否钙化，取决于在循环和动脉中的抑制剂的强度。 Chen NX, Moe SM.Curr Hypertens Rep Jun;14(3):

16 血管钙化的防治策略 共享 增值 血管钙化 防治措施 目前尚无有效的血管钙化治疗方案 更应重视血管钙化的预防 防治高磷血症 避免高钙血症
控制甲状旁腺功能 中国新版指南认为 血管钙化的 患教、筛查监测和防治应从CKD G1期着手 至少应从CKD G3a期 开始对血管钙化的 筛查和监测 目前尚无有效的血管钙化治疗方案 更应重视血管钙化的预防 《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》（纸质版）2018年

17 人体的钙平衡 大便每日排出800mg 健康成人每日钙摄入量1000mg 200mg 400mg 500mg 500mg 10000mg
钙平衡：机体钙摄入量与排出量存在的动态平衡，其中钙排出量对钙平衡的影响更明显 药物治疗导致医源性钙摄入量增加 大便每日排出800mg 健康成人每日钙摄入量1000mg 200mg 400mg 500mg 细胞外液和血浆钙 细胞内钙 500mg 10000mg 9800mg 正钙平衡：机体的钙平衡受钙摄入与清除存在着动态平衡，当钙摄入远高于清除时形成正钙平衡，骨骼中钙减少，钙分布异常，诱发高钙血症，增加血管及异位钙化风险 尿液排出 200mg CKD导致钙排出量减少 2013年 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导

18 血清钙的目标值 DOPPS I～Ⅲ的数据显示，当血钙在2.15～2.50mmol/L时，患者死亡风险最低
Kalantar-Zadeh K, et al. Am J Kidney Dis, 2008, 52(3):

19 非钙与含钙磷结合剂降磷疗效相当且钙负荷更轻
与含钙磷结合剂相比，司维拉姆显著减少高钙血症发生和住院风险，患者血磷控制疗效相当 司维拉姆与含钙磷结合剂对高钙血症与住院风险的影响 风险比 （RR，95%CI） 0.01 0.1 1 10 100 司维拉姆优势 含钙磷结合剂优势 0.27 [0.17, 0.42] 0.50 [0.31, 0.81] 高钙血症 住院 发生事件 系统综述与Meta分析：纳入51项随机对照研究，共8829例CKD患者，评估含钙磷结合剂和非钙磷结合剂（司维拉姆/碳酸镧）对血磷、全因死亡率、住院风险、高钙血症等影响 Habbous S, et al. Nephrol Dial Transplant Jan 1;32(1):

20 非含钙磷结合剂延缓MHD患者钙化进展 相较钙剂，使用司维拉姆治的冠状动脉及胸主动脉钙化进展较慢 * * P=0.02 P=0.02
中位数变化百分比 * P=0.01 P=0.02 中位数变化百分比 * P=0.01 P=0.02 *p＜0.001 随机对照研究，纳入200例MHD患者，随机给予司维拉姆（N=99，平均剂量6.5g/天）或钙剂（N=101，平均剂量4.3g/天）治疗52周，研究终点包括血磷、血钙和PTH处于正常范围以及冠状动脉与胸主动脉的钙化情况，研究使用电子束体层摄影术（EBT）评估血管钙化情况，通过Agatston法对钙化情况进行评分 Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62(1):

21 尽早预防血管钙化，合理选择磷结合剂 目前尚无血管钙化有效治疗措施，应尽早预防血管钙化 避免高钙血症，限制含钙磷结合剂使用
非含钙磷结合剂有效延缓血管钙化进展，且不增加钙平衡

22 目 录 目 录 1 高磷血症的管理 2 血管钙化的管理 CONTENTS 3 甲状旁腺功能亢进的管理 4 钙、磷、PTH的综合管理

23 SHPT是CKD常见并发症，严重威胁患者预后与生活质量
继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）：指由CKD导致的甲状旁腺组织继发性增生、腺瘤形成及血清PTH水平升高 PTH升高 高转化骨病 骨骼矿化异常 皮肤瘙痒 高钙血症 骨髓纤维化 加重钙磷代谢紊乱 诱发纤维性骨炎和混合型骨病， 导致骨和肌肉痛、肌无力及骨折 RRF受损、钙化防御、心血管疾病、 神经肌肉障碍以及死亡 贫血 SHPT VD：维生素D；RRF：残余肾功能 2018年 中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南

24 高死亡风险的iPTH大约在正常值上限10倍以上
900 参考范围高限 600 试验测值 600 511 iPTH：全段甲状旁腺激素 500 500 480 400 400 300 63.6 42.4 50.9 53 54.2 Kalantar EW Y Kimata Block Block 综合目前的研究结果表明，iPTH水平低于2倍或高于9倍正常范围上限时，患者死亡风险增加 值得注意的是，一些大型观察性研究发现iPTH>300pg/ml时，心血管死亡风险或者全因死亡风险就开始升高 《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》（纸质版）

25 iPTH升高与患者死亡风险密切相关 ………………..////
纳入DOPPS研究四个阶段（1期: 1996–2001; 2期: 2002–2004; 3期: 2005–2008; 4期: 2009–2011）血液透析患者35655例，分析iPTH水平与全因死亡、心血管死亡的关系。 以PTH pg/ml为参考，PTH pg/ml时，患者全因死亡风险增加9%(P=0.02)，PTH>600pg/ml患者全因死亡风险增加23%(P<0.001) 心血管死亡风险呈现相似的趋势，也随PTH增高而增加， Tentori F, et al. Clin J Am Soc Nephrol Jan 7;10(1):98-109

26 补充钙剂和（或）活性维生素D及其类似物，调整透析液钙浓度，
SHPT的治疗原则 血iPTH 低 停用钙剂，活性维生素D及其类似物 否 升高 控制高磷血症 维持血钙达标 定期复查 补充钙剂和（或）活性维生素D及其类似物，调整透析液钙浓度， 儿童维持适龄钙水平 合理使用活性VD及其 类似物、拟钙剂 VD缺乏 进行性升高 低钙 磷正常 磷高 见血磷 控制流程 接近正常 定期复查 补充VD 甲状旁腺 介入治疗 iPTH iPTH进行性升高，磷接近正常 甲状旁腺 切除手术 钙升高 低钙 钙正常 拟钙剂 活性VD及其类似物 活性VD及其类似物 和或拟钙剂 是 iPTH 达标 否 定期复查 甲状旁腺切除术 《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》（纸质版）2018年

27 合理使用活性维生素D及其类似物和拟钙剂 活性维生素D及其类似物 拟钙剂 作用 不良反应 药物 降低CKD患者PTH水平， 改善患者预后
降低iPTH，减少心血管事件终点，降低FGF23，延缓心脏瓣膜钙化 不良反应 增加血钙、血磷水平 胃肠道反应、低钙血症、上呼吸道感染，使用时要注意监测血钙等指标 药物 骨化三醇[1,25(OH)2D3] 阿法骨化醇[25(OH)D3]) 帕立骨化醇 度骨化醇 马沙骨化醇 西那卡塞 Etelcalcetide 《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》（纸质版）2018年

28 活性维生素D及其类似物治疗能改善SHPT，降低全因死亡率
共纳入14个临床观察研究共194,932例透析患者 结果显示：活性维生素D及其类似物治疗能改善SHPT，降低全因死亡率 。其中有6个研究发现活性维生素D及其类似物治疗能降低心血管死亡率 Duranton F, et al. Am J Nephrol. 2013;37(3):

29 帕立骨化醇降低SHPT患者的iPTH和死亡风险
帕立骨化醇可以有效降低CKD伴SHPT患者的iPTH，同时也能有效降低HD患者的死亡风险 一项回顾性队列研究纳入接受长期血透患者共67399例，其中16483例患者在研究期间转换治疗，主要终点评估36个月生存。结果显示帕立骨化醇治疗者3年生存优势较骨化三醇治疗者高16%，且从骨化三醇转换为帕立骨化醇治疗患者生存获益也升高 Teng M, et al. N Engl J Med, 2003, 349(5):

30 拟钙剂降低PTH EVOLVE研究 EVOLVE研究共纳入3883例患者HD伴中到重度SHPT患者（中位iPTH为693pg/ml）随机分配到西那卡塞组或安慰剂组，所有患者接受传统治疗（包括磷结合剂和（或）活性维生素D），随访时间为64个月，其主要研究终点为死亡、心肌梗死以及由于不稳定心绞痛、心力衰竭、外周血管疾病而引起的住院 Chertow GM, et al. N Engl J Med. 2012;367:

31 甲状旁腺切除术 3.2.5 甲状旁腺切除术指征：CKD G3a~G5D 期合并药物治疗无效的严重SHPT患者，建议行甲状旁腺切除术。（2B）
3.2.6 当出现下列情况，建议行甲状旁腺切除术：（未分级） (1) iPTH 持续>800 pg/ml； (2) 药物治疗无效的持续性高钙和（或）高磷血症； (3) 具备至少一枚甲状旁腺增大的影像学证据，如高频彩色超声显示甲状旁腺增大，直径>1cm并且有丰富的血流； (4) 以往对活性维生素D及其类似物药物治疗抵抗。 严重SHPT定义为：血清iPTH 持续> 800 pg/ml。 《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》（纸质版）2018年

32 甲状旁腺切除术 “骨饥饿”现象：甲状旁腺切除后PTH快速下降，肠道钙吸收减少，骨骼仍处于高转化状态，大量吸收血钙、磷，以增加骨矿物质成分，会发生低钙血症和低磷血症 《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》（纸质版）2018年

33 SHPT的介入治疗 《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》（纸质版）2018年

34 目 录 目 录 1 高磷血症的管理 2 血管钙化的管理 CONTENTS 3 甲状旁腺功能亢进的管理 4 钙、磷、PTH的综合管理

35 CKD-MBD管理指南发展过程

36 CKD-MBD管理目标 血磷是控制CKD-MBD的关键环节 降低死亡率和提高生活质量 管理异常的生化指标 血清钙、磷、甲状旁腺激素达标
启动转移性 钙化 促进骨代谢 异常 促进SHPT及 矿物质异常 高磷 血症 心脏瓣膜，血管和软组织等 血磷是控制CKD-MBD的关键环节 SHPT：继发性甲状旁腺功能亢进症 Craver L et al. Nephrol Dial Transplant, 2007, 22(4): Ritter CS, et al. Clin J Am Soc Nephrol Feb 10.

37 CKD-MBD治疗应基于血清磷、钙及PTH水平的综合评估
2017 KDIGO 更新后指南推荐 4.1.1. In patients with CKD G3a-G5D, treatments of CKD-MBD should be based on serial assessments of phosphorus, calcium and PTH levels, considered together. (Not Graded) 对于CKD 3a-5D期患者，CKD-MBD治疗应基于一系列血清磷、钙、及PTH水平的综合评估 J.Bover, P.Ureña, M.J.Lloret et al. Expert opinion 2016

38 如何综合考虑多指标，定义CKD-MBD严重程 度？
多因素 Phosphate Vitamin D Status PTH Ca FGF23 骨病 钙化 如何综合考虑多指标，定义CKD-MBD严重程 度？

39 CKD-MBD表型与死亡风险的研究 一项大型观察性研究，共纳入26,221例透析患者 根据患者的PTH、Ca、P水平分为36种不同表型
分型 PTH(pg/ml) Low 0–149 Low target High target High >600 Ca(mg/dl) <8.4 Normal 8.4–10.2 >10.2 P（mg/dl） <3.5 Target >5.5 一项大型观察性研究，共纳入26,221例透析患者 根据患者的PTH、Ca、P水平分为36种不同表型 旨在探索不同CKD-MBD表型患者的死亡风险以及暴露人数情况，以改善透析管理的质量及患者长期生存 4×3×3=36 phenotypes Clin J Am Soc Nephrol Dec;8(12):

40 CKD-MBD表型与死亡风险的研究 CKD-MBD目前管理现状不乐观，达标率低。
总人群中仅20%达标(PTH=150–300 pg/dl, normal Ca and P=3.5–5.5 mg/dl) CKD-MBD目前管理现状不乐观，达标率低。 对CKD-MBD进行分型能帮助提示患者预后，对某些特定表型给予特别关注。 本研究优势在于同时评估多个指标的综合影响，而非单一指标。 研究发现： 部分表型显著增加死亡及复合终点发生风险：11个高PTH水平表型（High/target high）中，有5个表型增加全因死亡风险，有7个（粉色加亮）显著增加复合终点 除了正常对照组，人数分布最多的三个表型（红色框）占总样本量40%（均显著增加复合终点风险） 总人群中仅20%达标(PTH=150–300 pg/dl, normal Ca and P=3.5–5.5 mg/dl)；即使将PTH正常范围扩大到600 pg/dl，也仅有35%患者达标 总结：Block教授分析了更多种类的MBD表型，也证实了MBD表型与临床的相关性。 在血透患者中CKD-MBD与死亡风险相关。特别是存在PTH>300pg/dl的表型显著增加死亡风险。 CKD-MBD目前管理现状不乐观，达标率低。 对CKD-MBD进行分型能帮助提示患者预后，对某些特定表型给予特别关注。 本研究优势在于同时评估多个指标的综合影响，而非单一指标。不是单看一个指标独立影响，单个指标可能受多种影响偏移，不能反映已知的病生机制 Clin J Am Soc Nephrol Dec;8(12):

41 CKD-MBD钙、磷、PTH综合达标死亡风险最低
一项包含22937例新入HD患者的队列研究显示，与钙、磷、PTH综合达标相比，3项指标均不达标的人群死亡风险增加51％，2项不达标的人群死亡风险增加35％～39％，1项不达标的人群死亡风险增加15％～21％。 不同的实验室指标达标程度，对应的死亡风险不同。 Danese MD et al. Clin J Am Soc Nephrol 3: 1423–1429, 2008

42 钙、磷、PTH未能综合达标者死亡风险明显增加
一项包含26221例MHD患者的观察性研究显示：钙、磷、PTH未能综合达标者死亡风险增加15%~47%，复合终点（包括死亡和心血管住院）风险增加8%~55%。 Geoffrey A. Block et al. Clin J Am Soc Nephrol 8: 2132–2140, 2013

43 治疗选择：多种CKD-MBD药物对钙、磷和PTH都有影响
Elias RM, et al. Curr Osteoporos Rep,2018,16(6):

44 CKD-MBD钙、磷、PTH综合管理：中国任重而道远
Fukagawa M, et al. Kidney Dis (Basel),2017,3(1):1-7.

45 总结 01 02 03 04 血磷控制是CKD-MBD关键环节 2017KIDGO指南、中国新版指南建议HD患者应尽量降磷至正常范围
尽早预防血管钙化，合理选择磷结合剂 建议限制含钙磷结合剂使用，非钙磷结合剂为一线用药 03 积极治疗SHPT，合理使用活性维生素D及拟钙剂 04 CKD-MBD治疗应基于对钙、磷及PTH的综合评估

46 谢 谢