NAVIGATOR 结果对中国临床实践的启示 代文 ® （缬沙坦）在中国获批的适应症是高血压 代文 ® （缬沙坦）及唐力 ® （那格列奈）未获批 IGT 适应症 DIO-PM016/01-3/2010 上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科 施仲伟.

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1 NAVIGATOR 结果对中国临床实践的启示 代文 ® （缬沙坦）在中国获批的适应症是高血压 代文 ® （缬沙坦）及唐力 ® （那格列奈）未获批 IGT 适应症 DIO-PM016/01-3/2010 上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科 施仲伟

2 Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research 糖耐量减低患者那格列奈和缬沙坦研究

3 在高血压患者中筛查糖尿病前期患者  建议每年至少测量 1 次空腹血糖和 1 次餐后 2 小时血糖  糖尿病前期诊断标准 中国 2 型糖尿病防治指南

4 Association Between IGT and CV Outcomes 8 publications with 53,512 participants Ford ES, et al. J Am Coll Cardiol 2010

5 研究规模最大最长随访时间 8 年早期干预， 从治到防 迄今为止最大规模糖尿病预防研究 Robert M. Califf, Mitradev Boolell, Steven M. Haffner, et al. Am Heart J 2008;156:623-32. 共筛选 43,508 名患者； 最终 9,306 名患者进入 随机化 2001 年 12 月开始 筛选患者 75.7% 的入选者不 伴有任何 CV 疾病

6 存在 IGT ，且满足 –≥1 个心血管危险因素 (≥55 岁 ) 或 – 已知的心血管疾病 (≥50 岁 ) 入选患者的心血管疾病 既往心梗 (>1 月前 ) 稳定性心绞痛或不稳定性心绞痛 (>1 月 ) 多支血管搭桥手术 (>4 年前 ) 或有心绞痛 既往四肢搭桥手术或经皮血管成形术 既往非创伤性四肢或足部截肢 间歇跛行史合并踝 - 臂血压比值 ≤0.8 严重的外周动脉狭窄 (>50%) 动脉粥样硬化导致的卒中 (>1 月前 ) 入选患者的心血管危险因素 早发 CVD 家族史 吸烟 高血压 LDL 胆固醇水平升高 非 HDL 胆固醇水平升高 –( 如果甘油三酯 >200mg/l 或接受降脂治疗 ) ECG 显示左室肥厚 微量白蛋白尿 ( 蛋白肌酐比 >30mg/g) 入选患者： 9306 例 IGT 合并 CV 风险的患者 Am Heart J 2008;0:1-10

7 研究设计：采用缬沙坦 / 那格列奈， 同时干预 IGT 和其他心血管危险因素 多国家、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、 2x2 析因研究 9,306 例患者，按照 1:1:1:1 比例随机分组 缬沙坦 ＋ 那格列奈 缬沙坦 ＋ 那格列奈 安慰剂 ＋ 那格列奈 安慰剂 ＋ 那格列奈 缬沙坦 ＋ 安慰剂 缬沙坦 ＋ 安慰剂 ＋ 安慰剂 2X2 析因设计 起始剂量 80mg/d 2 周后滴定 至 160 mg/d 缬沙坦剂量 起始剂量 30 mg tid( 餐前 ) 2 周后滴定至 60mg tid( 餐前 ) 那格列奈剂量 Robert M. Califf, Mitradev Boolell, Steven M. Haffner, et al. Am Heart J 2008;156:623-32.

8 NAVIGATOR 研究：主要终点 主要终点 新发糖尿 病 扩展 的 心血管终点 扩展 的 心血管终点 核心 的 心血管终点 核心 的 心血管终点 Robert M. Califf, Mitradev Boolell, Steven M. Haffner, et al. Am Heart J 2008;156:623-32. FPG ≥126 mg/dL (≥7.0 mmol/L) 和 / 或 2 hr PG ≥200 mg/dL (≥11.1 mmol/L), 12 周内经 OGTT 确认 CV 死亡 非致死性心肌梗死 非致死性卒中 因心力衰竭入院 血管重建治疗 因不稳定心绞痛入院 CV 死亡 非致死性心肌梗死 非致死性卒中 因心力衰竭入院

9 研究随访情况 01234567 前 3 年，每 6 个月进行一次 FPG 检测每年检测一次 FPG 每年检测一次 OGTT ，以明确是否有糖尿病病情进展 经过最初的药物滴定期后，每 6 个月随访一次，计划中位随访时间达到 7 年 代文 + 安慰剂组 n=2,315 安慰剂 + 安慰剂组 n=2,346 那格列奈 + 安慰剂组 n=2,329 代文 + 那格列奈组 n=2,316 Robert M. Califf, Mitradev Boolell, Steven M. Haffner, et al. Am Heart J 2008;156:623-32.

10 NAVIGATOR 试验中所有患者均接受严 格的生活方式干预 生活方式干预方案基于芬兰 DPS 研究和美国 DPP 研究 适当减轻 5% 体重，并 保持 降低饮食中饱和 及总脂肪 每周进行 150 分钟轻到 中等强度的体育锻炼 Robert M. Califf, Mitradev Boolell, Steven M. Haffner, et al. Am Heart J 2008;156:623-32.

11 缬沙坦组主要结果

12 伴随的药物治疗： 研究结束时，对照组各种降压药物的使用率均显著高于缬沙坦组 药物缬沙坦 n=4,631 n (%) 安慰剂组 n=4,675 n (%) P 值P 值 ACE 抑制剂 基线 351 (7.6)325 (7.0) 末次随访 688 (14.9)786 (16.8)0.005 ARB 基线 10 (0.2)20 (0.4) 末次随访 275 (5.9)353 (7.6)0.002 β 受体阻滞剂 基线 1863 (40.2)1803 (38.6) 末次随访 1840 (39.7)2000 (42.8)<0.001 CCB 基线 1483 (32.0)1529 (32.7) 末次随访 1537 (33.2)1857 (39.7)<0.001 利尿剂, n (%) 基线 1451 (31.3)1509 (32.3) 末次随访 1578 (34.1)1841 (39.4)<0.001 The NAVIGATOR Study GroupN Engl J Med 2010.

13 药物缬沙坦 n=4,631 n (%) 安慰剂组 n=4,675 n (%) P 值P 值 调脂药物, n (%) 基线 1782 (38.5)1795 (38.4) 末次随访 2298 (49.6)2361 (50.5)0.27 阿司匹林 / 其他抗血小板药物, n (%) 基线 1729 (37.3)1696 (36.3) 末次随访 2103 (45.4)2130 (45.6)0.64 降糖药物, n (%) 基线 1 (<0.1)6 (0.1) 末次随访 — 所有人群 * 588 (12.7)733 (15.7)<0.001 * 所有糖尿病患者 : 缬沙坦组 33.4% ，安慰剂组 37.2% 。 The NAVIGATOR Study GroupN Engl J Med 2010. 伴随的药物治疗： 研究人群接受了完善的基础治疗

14 0 1 2 3 456 140 138 136 134 132 130 0 缬沙坦显著降低 SBP/DBP The NAVIGATOR Study GroupN Engl J Med 2010. SBP （ mmHg ） 收缩压组间比较 缬沙坦治疗组 安慰剂组 组间平均差异： 2.8 （ 95%CI ， 2.4-3.2 ） 缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P < 0.001 随机化后随访时间（年） 舒张压组间比较 84 82 80 78 76 0 0123456 缬沙坦治疗组 安慰剂组 DBP （ mmHg ） 组间平均差异： 1.4 （ 95%CI ， 1.2-1.7 ） 缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P < 0.001 随机化后随访时间（年） 缬沙坦治疗组 安慰剂组

15 缬沙坦显著降低空腹血糖及 糖负荷后 2 小时血糖 9.8 9.4 9.0 8.6 8.2 0 01234560123456 缬沙坦治疗组 安慰剂组 缬沙坦治疗组 安慰剂组 空腹血糖（ mmol/L ） 糖负荷后 2 小时血糖（ mmol/L ） 组间平均差异： 0.03 （ 95%CI ， 0.01-0.06 ） 缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P < 0.01 组间平均差异： 0.17 （ 95%CI ， 0.09-0.26 ） 缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P < 0.001 6.4 6.3 6.2 6.1 6.0 0 随机化后随访时间（年） The NAVIGATOR Study GroupN Engl J Med 2010. 入选者空腹血糖组间比较 入选者糖负荷后 2 小时血糖组间比较 缬沙坦治疗组 安慰剂组

16 0123456 50 40 30 20 10 0 缬沙坦显著降低 IGT 患者 新发糖尿病危险 14% 缬沙坦治疗组 安慰剂组 糖尿病发生率（ % ） 随机化后随访时间（年） The NAVIGATOR Study GroupN Engl J Med 2010. 新发糖尿病风险 显著降低 HR: 0.86 95% CI: 0.80–0.92 缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P < 0.001 缬沙坦治疗组 安慰剂组

17 20 15 10 5 0 缬沙坦组的 CV 终点发生率与对照组无显著差异 20 15 10 5 0 0123456 缬沙坦治疗组 安慰剂组 风险比： 0.96 （ 95%CI ， 0.86-1.07 ） 缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P =0.43 随机化后随访时间（年） 风险比： 0.99 （ 95%CI ， 0.86-1.14 ） 缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P = 0.85 缬沙坦治疗组 安慰剂组 核心 CV 终点累积发生率（ % ） 随机化后随访时间（年） 0123456 扩展 CV 终点累积发生率（ % ） The NAVIGATOR Study GroupN Engl J Med 2010. 扩展 CV 终点组间比较 核心 CV 终点组间比较 缬沙坦治疗组 安慰剂组

18 缬沙坦有良好的安全性及耐受性 缬沙坦 n=4,631 n (%) 安慰剂组 n=4,675 n (%) P 值P 值 低血压相关 * 1964 (42.4)1680 (35.9)<0.001 高血压 693 (15.0)950 (20.3)<0.001 肾功能异常 136 (2.9)146 (3.1)0.55 高钾血症 35 (0.8)35 (0.7)0.99 低钾血症 45 (1.0)84 (1.8)<0.001 低血糖 731 (15.8)707 (15.1)0.39 高血糖 45 (1.0)44 (0.9)0.93 血管性水肿 89 (1.9)123 (2.6)0.02 *MedDRA 首要项目包括：低血压，眩晕（包括劳力性头晕劳力，体位性头晕），晕厥，晕厥前 期和休克（未另作规定） The NAVIGATOR Study GroupN Engl J Med 2010.

19 NAVIGATOR 研究：缬沙坦组结论 在伴有心血管疾病或心血管危险因素的 IGT 人群中，缬沙坦在生活方式干预的 基础上： – 进一步降低新发糖尿病危险 14% ( 中位随访时 间 5 年 ) – 对 CV 终点无显著影响 The NAVIGATOR Study GroupN Engl J Med 2010.

20 那格列奈组主要结果

21 那格列奈组新发糖尿病与对照组无显著 差异 那格列奈治疗组 安慰剂组 空腹血糖（ mmol/L ） 风险比： 1.07 （ 95%CI ， 1.00-1.15 ） 那格列奈组 Vs 安慰剂组： P = 0.05 随机化后随访时间（年） 50 40 30 20 10 0 0123456 The NAVIGATOR Study GroupN Engl J Med 2010. 那格列奈治疗组 安慰剂组

22 20 15 10 5 0 20 15 10 5 0 0123456 那格列奈治疗组 安慰剂组 风险比： 0.93 （ 95%CI ， 0.83-1.03 ） 那格列奈组 Vs 安慰剂组： P = 0.16 随机化后随访时间（年） 风险比： 0.94 （ 95%CI ， 0.82-1.09 ） 那格列奈组 Vs 安慰剂组： P = 0.43 那格列奈治疗组 安慰剂组 核心 CV 终点累积发生率（ % ） 随机化后随访时间（年） 扩展 CV 终点累积发生率（ % ） 扩展 CV 终点组间比较 核心 CV 终点组间比较 0123456 The NAVIGATOR Study GroupN Engl J Med 2010. 那格列奈组 CV 终点与对照组无显著差异 那格列奈治疗组 安慰剂组

23 带来了哪些启示 ?

24 Implication NAVIGATOR 带来了哪些启示 ? 1. 糖尿病预防 在生活方式改善基础上， 缬沙坦能有效阻止或预防 首次证明 IGT 患者在生活方式改善基础上，采 用 RAS 阻滞剂缬沙坦能有效阻止或预防新发 糖尿病 (NOD) 。为 2 型糖尿病的预防提供了另 一个重要的途径和手段。

25 NAVIGATOR vs. 既往 IGT 干预研究 NAVIGATOR ： 首次证实降压药物缬沙坦可以在严格生活方式干预基础上预防 IGT 人群发生糖尿病 仅生活方式干预、降糖药物被证实可以预防 IGT 人群发生糖尿病 罗格列酮可以预防糖尿病 ↓60% 雷米普利未能预防糖尿病 DREAM 阿卡波糖 ↓25% STOP-NIDDM 生活方式干预 ↓58% Finnish DPS 生活方式干预 ↓58% 、二甲双胍 ↓30% US DPP 生活方式干预 ↓51% 大庆研究 被证明有效预防糖尿病的治疗方案既往 IGT 干预研究

26 降糖药物在生活方式干预的基础上 不能进一步预防 IGT 患者进展为糖尿病 研究 N 人群 组 1 (n) 组 2 (n) 随访 （年） NOD ( 组 1 vs 组 2) P值P值 IDPP-1531IGT 生活方式干预 + 二甲双胍 (n=129) 生活方式干预 (n=133) 2.5 39.5% vs 39.3% NS IDPP-2407IGT 生活方式干预 + 吡格列酮 (n=204) 生活方式干预 (n=203) 3 29.8% vs 31.6% 0.665 在严格生活方式干预背景下， 降糖药物（二甲双胍或吡格列酮）不能进一步减少糖尿病发生

27 IGT→ 糖尿病：风险不容忽视 如不进行任何干预（药物治疗或生活方式干 预）， 的 IGT 患者将进展为糖尿病 Herman WH, Hoerger TJ, Brandle M, et al; Ann Intern Med. 2005;142(5):323-332. IGT 糖尿病

28 预防 IGT 进展为糖尿病具有社会意义 我国的糖尿病、 IGT 人口较 10 年前 增加 2 倍 我国的糖尿病、 IGT 人口较 10 年前 增加 2 倍 糖尿病对社会和个人造成重大经济 负担 糖尿病对社会和个人造成重大经济 负担 患者比例 % NAVIGATOR 研究： 再次印证糖尿病是可以有效被预防的 给 IGT 患者的糖尿病预防提供新选择 为中国的 IGT 人群干预带来突破性进展 中国 2 型糖尿病防治指南。中华内分泌与代谢杂志. 2008; 24(2) http://cdschina.org/page.jsp?id=15

29 Implication NAVIGATOR 带来了哪些启示 ? 2. 心血管危险因素的综合管理 在心血管危险因素综合管理和心血管事件链 早期干预中，树立了优化治疗的典范，对相 关指南的更新有深远影响。

30 62.1% 的中国门诊高血压患者合并糖代谢异常 China consider 研究： 每 10 例高血压患者中， 6 例有糖代谢异常 高血压 + 血脂异常 高血压 + 糖代谢异常 高血压 + 血脂异 常＋糖代谢异常 高血压 + 吸烟高血压 + 减少体 力活动 Consider study, 19th Great Wall International Congress of Cardiology

31 CMCS ：高血压合并糖代谢异常使 CVD 危险增加 4 倍 我国 11 省市 30378 例受试者，随访 10 年 以无 CV 危险因素作为参照，高血压合并糖代谢异常时 CVD 危险增加将 近 4 倍，其增加程度高于其他两种 CV 危险因素，提示 高血压患者尤其 应该重视血糖的筛查

32 NAVIGATOR vs. 其他 ACEI/ARB NAVIGATOR vs. 其他 ACEI/ARB 预防糖尿病研究 IGT 人群 均不是 IGT 人群， 主要目的是观察 CV 终 点 入选人群 有严格的生活方式 干预 是 ALLHAT HOPE CASE-J LIFE KYOTO Heart 无否 VALUE 既往研究既往研究 生活方式干预 背景治疗 NOD 是否 主要终点 研究 NAVIGATOR ： 首次在 IGT 人群中，以首要终点证实 ARB— 缬沙坦可在生活方式干预基础上预防 NOD

33 NAVIGATOR 给高血压临床实践带来了什么 ? 高血压伴 IGT 患者的优选方案 对于高血压伴 IGT 患者，缬沙坦控制血压同时 ，在生活方式干预基础上有效预防糖尿病 – 生活方式干预是基石 – 一种干预，双重收益 – 提高用药便利性 – 提高治疗依从性 – 药物经济学优势

34 Implication NAVIGATOR 带来了哪些启示 ? 3. 缬沙坦多效性 在前瞻性临床研究中以主要终点证实：缬沙 坦作为降压药物还具有改善糖代谢的多效性 作用。

35 30000 10000 8500 3000 1000 0 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 对 AT1/AT2 受体的选择性 缬沙坦 坎地沙坦 厄贝沙坦 替米沙坦 氯沙坦 更有效阻断 AT1 受体介导的不良作用 更有效促进 AT2 受体介导的保护作用 更有效阻断 AT1 受体介导的不良作用 更有效促进 AT2 受体介导的保护作用 缬沙坦： 对 AT1/AT2 受体选择性最高的 ARB ，更好保护靶器官 更好保护靶器官  抑制内皮素释放  抑制单核细胞黏附内皮和血小板聚积  抑制 SMC 细胞生长 内皮 : 降低动脉粥样硬化危险  抑制冠脉增厚和血管周纤维化  抑制心肌肥厚  抑制胶原合成, 促进胶原降解 心脏 : 防止心肌重塑 脑 : 增加神经元存活, 减少梗塞范围  均衡扩张入 / 出球小动脉, 不影响 GFR  改善肾小球、肾小管结构 肾脏 : 降压之上的肾保护作用  神经保护、修复  抗氧化、抗炎症反应  抑制血流减少 AJH 2002; 15:1006–1014 Hypertension Research 2009; 32 ： 229–237

36 Implication 总结 糖尿病预防 首次证明 IGT 患者在生活方式改善基础上，采用 RAS 阻滞剂 缬沙坦能有效阻止或预防新发糖尿病 (NOD) 。为 2 型糖尿病 的预防提供了另一个重要的途径和手段。 心血管危险因素的综合管理 高血压伴 IGT 患者的优选方案 实践早期干预，由治到防的里程碑 缬沙坦多效性 首次在临床上以主要终点证明：缬沙坦作为降压药 物还具有改善糖代谢的多效性作用

37 代文 ® （缬沙坦）及唐力 ® （那格列奈）未经获批 IGT 适应症