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第十一章 药物生物信息学基础
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第一节 生物信息学概述
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生物信息学：生物信息学是一门交叉学科。它包 含了生物信息的获取、管理、分析、解释和应用 在内的所有方面。它综合运用生物学、计算机科 学和数学等多方面知识与方法，来阐明和理解大 量生物数据所包含的生物学意义，并应用于解决 生命科学研究和生物技术相关产业中的各种问 题。
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主要任务 生物数据库的设计、建立和优化 从数据库中提取有效信息的算法 为用户设计查询信息的界面 开发数据可视化的有效方法
与多种资源和信息库建立有效连接 开发数据分析的新方法 发展预测的算法
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研究内容 核酸及基因组信息 蛋白质及蛋白组信息 分子相互作用及代谢调控网络 生物进化
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一级数据库 来源于实验获得的原始数据，只经过简单的归类 整理和注释，如核酸和蛋白质序列数据库、生物 大分子三维结构数据库等。
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二级数据库（知识库、专用数据库 ） 是在一级数据库、实验数据和理论分析的基础上针 对特定目标衍生而来，是对生物学知识和信息的进 一步加工、提取、综合形成的知识库。
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分子生物信息数据库 基因组与功能基因组 ： GDB, ACeDB, SGD, TDB
核酸序列： GenBank, EMBL, DDBJ 基因组与功能基因组 ： GDB, ACeDB, SGD, TDB 蛋白质序列 ： PIR, TrEMBL, SWISS-PROT 蛋白质结构 ： PDB, MMDB, SCOP, CATH 蛋白质组 疾病数据库 代谢组数据库 与药物相关的分子设计数据库 集成数据库检索系统
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核酸序列数据库
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Genbank 由美国国立生物技术信息中心(NCBI)建立 和维护的。包含了所有已知的核酸序列和蛋白 质序列，以及与它们相关的文献著作和生物学 注释。 NCBI的网址是：
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EMBL 由欧洲生物信息学研究所(EBI)维护的核酸 序列数据构成，查询检索可以通过因特网上的 序列提取系统(SRS)服务完成。 数据库网址是： SRS的网址是：
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DDBJ 日本DNA数据仓库(DDBJ)也是一个全面的 核酸序列数据库，与Genbank和EMBL核酸库合 作交换数据。使用其主页上提供的SRS工具进 行数据检索和序列分析。 DDBJ的网址是：
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三大核心数据库核酸序列增长
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GenBank 使用 GenBank Search (基因序列及其注释资料的提取) BLAST 序列比对
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PEDF 基因相关序列及其注释资料的提取举例
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基因组与功能基因组数据库 基因组数据库是存储生物整个基因组序列的数据 库，包括模式生物基因组、染色体、基因突变、 遗传疾病、放射杂交、比较基因组、基因调控和 表达、基因图谱等。 基因组数据库多是二级数据库，即从一级数据库 中选出的有关同一物种的核酸信息。
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举例：GDB数据库：人类基因组数据库 ACeDB：线虫基因组数据库 SGD：啤酒酵母基因组数据库 TDB：微生物信息库，也包含人、植物、 微生物等的分类信息。
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蛋白质序列数据库 PIR是国际上最大的公共蛋白质序列数据库。 PIR提供序列检索标准的序列相似性搜索和蛋白 质家族信息的高级搜索。
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SWISS-PROT 由欧洲生物信息学研究所(EBI)维护。数据库 包含蛋白质序列、分类学信息、功能、位点、 结构、相似性、残缺与疾病的关系等信息。 SWISS-PROT的网址是： TrEMBL数据库 网址是：
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序列分析 序列比对和相似性搜索 核酸序列分析 蛋白质序列分析
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BLAST Basic Local Alignment Search Tool 基于局部的比对搜索工具 原理：待检片段 已知片段 高分值片段
比对结果 两端延伸 计算匹配程度 高分值片段 阈值 动态规划法
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序列比对和相似性搜索 两两序列比对 双序列比对 多序列比对
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核酸序列分析 启动子的识别和分析 开放阅读框的识别和分析 内含子 / 外显子的识别和分析 限制性酶切位点的识别和分析 对CpG岛的识别和分析
对重复序列的识别和分析
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蛋白质序列分析 蛋白质基本性质分析： 蛋白质的分子量和等电点 蛋白质的疏水性分析 蛋白质酶切位点的分析 蛋白质辨识 组成的蛋白质辨识
蛋白质的质谱分析 2D-PAGE
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跨膜蛋白的跨膜区分析 信号肽的分析 卷曲螺旋结构区的分析
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第二节 生物信息学在药学中的应用
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蛋白类结构预测和模拟 蛋白质结构预测的一般流程： 序列比对 二级结构预测 三级结构预测 蛋白质结构建模 蛋白质结构预测的检验
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蛋白质结构预测的方法 理论分析法或从头算法（Ab initio） 统计分析法
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理论分析法或从头算法（Ab initio）
计算分子力学，分子动力学等的理论参数 假设折叠后蛋白质取能量最低 无同源蛋白质时方用
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统计分析法 统计分析已知结构的蛋白质 建立映射模型 蛋白质结构预测 氨基酸序列
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蛋白质二级结构的预测 二级结构：肽链的局部主链骨架原子的空间结构 形式：α-螺旋 β-折叠 β-转角 无规卷曲
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α-螺旋 右手螺旋 肽链内氢键维持稳定 侧链伸向外侧
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β-折叠 呈折线状 肽链平行排列 肽链间氢键维持稳定
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β-转角 肽链180度回折 以远距离力维持
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蛋白质二级结构的预测 基础：每一段相邻的氨基酸残基具有形成一定 二级结构的倾向 核心问题：模式的识别与分类 目标：二级态的判断
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蛋白质二级结构的预测 统计-经验法 基于单个氨基酸的统计分析：Chou-Fasman法
基于氨基酸片段的统计分析：基于信息论的GOR 方法或最邻近法 物理-化学方法 机器学习方法 致力于前两种方法的优点的结合，如人工神经网 络法
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蛋白质二级结构的预测 人工神经网络法 输入层：接受蛋白质序列数据 隐含层：信息处理 输出层：输出蛋白质二级结构
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蛋白质二级结构的预测 人工神经网络法 PHDsec 同源序列的多重比对排列 进行从序列到结构的映射 进行从结构到结构的映射 二级结构预测结果
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蛋白质二级结构的预测 人工神经网络法 PHDsec 有自我学习能力 结合其他方法预测的准确度可达到80％ 进化信息、长程作用信息和全局信息的
利用还不完全
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蛋白质三级结构的预测 三级结构：整条肽链所有原子的三维空间排布 位置 维持力：次级键 结构域：三级结构中折叠较为紧密具有功能的 区域
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肌红蛋白三级结构
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蛋白质三级结构的预测方法 同源模建 折叠模式识别 从头预测
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同源建模 数据库搜索及模板的选择 序列比对 确定结构保守区 构建目标蛋白质的主链 构建目标蛋白质的侧链 优化模型
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目标蛋白与模板同源性 >60％：预测结果可以 完全准确 20％～25％：预测结果 准确性很低 < 20％：无法作出预测
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折叠模式识别 找到同一家族的远程同源蛋白质：预测结果 比较好 找到非同一家族的远程同源蛋白质：预测结 果难以保证 找到同一家族的远程同源蛋白质的可能性只 有40％左右
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从头预测 基于蛋白质天然结构是能量最小的构象原 理，将蛋白质的残基作为最基本单元，进行蒙 特卡罗模拟、模拟退火或遗传算法优化，计算 出蛋白质肽链所有可能构象的能量，从中取出 能量最小的构象就是蛋白质的天然构象。
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药物靶标的发现 药物发现的主要方式是进行药物设计和筛选，特 别是围绕药物作用的靶点进行 药物作用靶点：指具有重要生理或病理功能，能 够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及 其特定的结构位点。 生物大分子主要是蛋白质，也有一些是核苷酸及 其他物质 全世界治疗药物的作用生物靶标分子约有500个， 而预测的可能靶点为5 000~10 000种
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计算机辅助药物设计 直接药物设计方法 数据库搜寻方法 全新药物设计 间接药物设计 定量构效关系 药效基团模型
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