前列腺癌诊治中的 几个热点问题 中国医学科学院 肿瘤医院 泌尿外科 李长岭 2010年CSCO年会.

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1 前列腺癌诊治中的 几个热点问题 中国医学科学院 肿瘤医院 泌尿外科 李长岭 2010年CSCO年会

2 前列腺癌流行病学概述 是老年男性常见的恶性肿瘤 美国和欧洲列男性恶性肿瘤的第一位 我国抽样调查显示发病率明显上升
北京：1985～1987年人口调整发病率2.41/10万 1993～1997年上升至7.9/10万 上海：2002年市前列腺癌标化发病率11.5/10万 成为男性泌尿生殖系最常见恶性肿瘤 中国试点市、县恶性肿瘤的发病与死亡. 第一卷（1988～1992）2001年 中国试点市、县恶性肿瘤的发病与死亡. 第二卷（1993～1997) 年 全国肿瘤防治研究办公室：中国部分市、县恶性肿瘤的发病与死亡( )第3卷北京：人民卫生出版社，2007. 全国肿瘤防治研究办公室/全国肿瘤登记中心《中国肿瘤登记年报2009》：军事医学科学出版社，2010.6 2010年CSCO年会

3 我国部分主要城市前列腺癌发病率变化 2010年CSCO年会
全国肿瘤防治研究办公室/全国肿瘤登记中心《中国肿瘤登记年报2009》：军事医学科学出版社，2010.6 2010年CSCO年会 全国肿瘤防治研究办公室/全国肿瘤登记中心《中国肿瘤登记年报2009》：军事医学科学出版社，2010.6

4 前列腺癌诊治中的几个热点问题 前列腺癌筛查有无生存获益 腹腔镜技术在前列腺外科治疗中迅速发展 前列腺癌根治术切缘阳性的诊断及治疗
间断内分泌治疗与持续内分泌治疗 激素难治性前列腺癌的治疗进展 2010年CSCO年会

5 前列腺癌筛查有无 生存获益 2010年CSCO年会

6 美国重要肿瘤发病率及死亡率变化趋势 2010年CSCO年会
Cancer Statistics, CA Cancer J Clin 2009;59;225. 2010年CSCO年会

7 美国重要肿瘤发病率及死亡率变化趋势 2010年CSCO年会
American Cancer Society Guideline for the Early Detection of Prostate Cancer Update CA: A Cancer Journal for Clinicians 2010;60;70 2010年CSCO年会

8 前列腺癌筛查现状 筛查方法 血清前列腺特异抗原（PSA） 直肠指诊（DRE) 各个学会对前列腺癌的筛查态度不一致 2010年CSCO年会
Canadian Task Force on Preventive Health Care (CTFPHC) DRE and PSA tests not recommended for General population American Academy of Family Physicians (AAFP) No published guidelines American College of Physicians-American Society of Internal Medicine (ACP-ASIM) Physicians describe potential benefits and harms of screening, listen to patient’s concerns, then individualize decision AAmerican UrologicalAssociation (AUA) Offer annual DRE and PSA screening, at age 50, to men who have 10-y ife 中华医学会泌尿外科分会 50岁以上有下尿路症状的男性应筛查 2010年CSCO年会

9 前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究-PLCO试验
Mortality results froma randomizedprostate-cancer screening trial Andriole GL, et al. N Engl J Med. 2009; 360: 方法：76693名男性,筛查组38343例，对照组38350例 筛查组每年一次PSA(6年)及DRE(4年),对照组随诊 随诊第7-10年 结果：筛查组PCa发生率116/10万人年,对照组95/10万人年 筛查组PCa确诊例数比对照组多22% 两组PCa死亡率都很低，无显著差别 PLCO：Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian 肿瘤筛查----NCI 2010年CSCO年会

10 前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究-PLCO试验
结论：PSA联合DRE筛查并未降低Pca死亡率 2010年CSCO年会

11 前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究-ERSPC试验
Screening and prostatecancer mortality in a randomized European study Schröder FH,et al. N Engl J Med.2009;360: 方法：182000名男性，分为筛查组和对照组 筛查组每年检查1次PSA，随访8.8年 结果：筛查组PCa累积发病率为8.2%，对照组为4.8% 筛查组214人死于PCa ，对照组为326人 PSA筛查可使PCa死亡风险降低20% 筛查1410人、治疗48个患者才减少一个 PCa患者死亡 2010年CSCO年会

12 前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究-ERSPC试验
结论：PSA筛查可使Pca死亡率降低20%，但增加了过度诊疗。 2010年CSCO年会

13 前列腺癌筛查的前瞻性流行病学研究--瑞典Göteborg试验
方法：20000名男，筛查组每2年查1次PSA、对照组随访 结果：14年时筛查组PCa累积发病率12.7%，对照组8.2% 筛查组死亡风险为0.5%， 对照组0.9%，降低0.4% 结论：筛查降低Pca死亡率约50％，但增加了过度诊疗及 社会医疗成本 Mortality results from the Göteborg randomised populationbased prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol 2010年CSCO年会

14 2010年ACS《前列腺癌早期筛查指南》建议： 要让患者了解前列腺癌筛查的风险和潜在益处，自己决定 是否接受筛查
① 应用PSA联合或不联合DRE进行筛查 ② PSA≥2.5ng/ml时，应每年进行1次筛查 ③ PSA＜2.5ng/ml时，筛查的时间间隔可延长到每2年一次 ④ PSA≥4ng/ml时，建议患者接受进一步评估或前列腺穿刺活检 ⑤ 2.5ng/ml≤PSA＜4ng/ml，个体化的风险评估，是否应行穿刺活检 American Cancer Society Guideline for the Early Detection of Prostate Cancer Update CA: A Cancer Journal for Clinicians 2010;60;70. 2010年CSCO年会

15 小 结 ◆ 各研究的设计、入组人群不同，难以简单比较 ◆ PLCO试验对照组筛查率较高，结果可能产生偏差
小 结 三项研究的结论不同 ◆ 各研究的设计、入组人群不同，难以简单比较 ◆ PLCO试验对照组筛查率较高，结果可能产生偏差 ◆ ERSPC试验各中心标准不统一，统计学显示筛查 组的死亡风险仅轻度降低（RR=0.8,P=0.04） 需要长期随访以确定筛查是否可使患者生存获益 理想的筛查方法应能够有效区分低风险和高风险病变，减少对低风险病变的治疗，并能对高危患者采取积极 应探索符合我国国情的筛查方式 2010年CSCO年会

16 腹腔镜技术在前列腺 外科治疗中的迅速发展 2010年CSCO年会

17 腹腔镜技术简介 腹腔镜技术是20世纪医学史上的里程碑 过去十余年中在外科各个领域迅速发展 切口小美观、恢复快、术野放大、操作精细
主要设备包括气腹设备、内镜系统和电外科系统 2010年CSCO年会

18 腹腔镜在前列腺癌手术中的应用 1992年Schuessler开展第一例腹腔镜前列腺癌根治术(LRP)
2000年Binder完成了第一例机器人辅助LRP 欧美国家LRP已广泛使用，国内大的医疗机构也相继开展LRP 随着外科医生技艺的提高，LRP的手术时间、合并症发生率及肿瘤控制率与开放手术已无显著差别 LRP对前列腺尖部的切除、 性神经保留及尿道吻合 等更具有优势 LRP：laparoscopic radical prostatectomy Bove P, et al. J Urol [J]. 2009，35(2): 2010年CSCO年会

19 有腹盆腔手术及放疗史和肥胖患者手术难度增加 手术入路： 经腹腔途径和经腹膜外途径
腹腔镜前列腺癌根治术的适应症及手术入路 适应症与开放性手术相同： 肿瘤局限于前列腺包膜内（T1～T2期） PSA<20ng/ml Gleason评分<7 前列腺重量<80g 患者年龄小于70岁 有腹盆腔手术及放疗史和肥胖患者手术难度增加 手术入路： 经腹腔途径和经腹膜外途径 2010年CSCO年会

20 腹腔镜前列腺癌根治术的合并症和预后因素 术中合并症 术后合并症 预后因素 直结肠、膀胱、输尿管和髂静脉等损伤，总发生率为4%
吻合口瘘、出血、输尿管积水、肠梗阻等，总发生率20.7% 预后因素 Guillonneau 等总结1000例LRP的预后因素主要为 ―术前PSA值 ― Gleason评分 ―肿瘤切缘阳性 Guillonneau et al. J Urol. 2003，169:1261 Bove P, et al. Int Braz J Urol. 2009，35:125 2010年CSCO年会

21 机器人腹腔镜前列腺癌根治术 机器人手术是信息技术、智能工程与外科操作的精美结合
术者坐在远离手术台的控制台旁，在计算机的控制下将手部动作转化成机械臂的切割、结扎、缝合等外科操作 提供放大20倍的三维空间、器械臂关节灵活、动作精细化 Menon等报道1100例机器人LRP，手术时间、失血量、导尿管留置时间、并发症和切缘阳性率均优于开放手术和经典LRP 缺点是术者需要培训 通常要经历80-100例手术训练 才能减少切缘的阳性率 Guillonneau et al. J Urol [J]. 2003，169(4): Bove P, et al. Int Braz J Urol [J]. 2009，35(2): 2010年CSCO年会

22 -- 经生理腔道(尿道)完成前列腺癌根治术 美容效果好，但操作困难 -- 暴露不佳、器械干扰、缝合难度大
LESS及NOTES技术的应用 单孔腹腔镜(LESS)前列腺癌根治术 -- 手术仅1个切口，多选择肚脐部位 -- 目前LESS前列腺癌根治术多为个案报道 自然腔道(NOTES)前列腺癌根治术 -- 经生理腔道(尿道)完成前列腺癌根治术 -- 目前LESS前列腺癌根治术处于临床前期研究 美容效果好，但操作困难 -- 暴露不佳、器械干扰、缝合难度大 Freire MP, et al. Urol Clin North Am [J]. 2010，37(1):37-47 Leewansangtong S, et al. J Med Assoc Thai [J]. 2010, 93(3): 2010年CSCO年会

23 小 结 腹腔镜手术是21世纪外科手术的趋向 腹腔镜前列腺癌根治术有逐渐取代开放手术的趋势 腹腔镜手术对器械和设备的依赖程度较高
小 结 腹腔镜手术是21世纪外科手术的趋向 腹腔镜前列腺癌根治术有逐渐取代开放手术的趋势 腹腔镜手术对器械和设备的依赖程度较高 机器人系统操作更具优势，但价格昂贵，在我国 广泛使用尚需进展 2010年CSCO年会

24 前列腺癌根治术切缘阳性的诊断及治疗 2010年CSCO年会

25 切缘阳性的诊断和评估 切缘阳性定义: 肿瘤距标本切缘≤1mm；距前列腺尖部远侧切缘≤5mm；前列腺切除标本墨染表面存在癌细胞
切缘阳性分为两种 真阳性：癌组织浸润包膜外，墨染前列腺外切缘残留癌组织 假阳性：癌组织局限在包膜内，由于各种原因前列腺包膜被切开，墨染切缘上留有前列腺内癌组织 常发生在前列腺后外侧和尖部,膀胱颈部和两侧方少见 2010年CSCO年会

26 切缘阳性的发生率及临床意义 切缘阳性发生率约4%～40% 切缘阳性的部位、范围及数目不同，预后也不完全相同
膀胱颈部切缘阳性时复发机率较大，5年生化复发率为44%～57% 广泛性切缘阳性患者生化复发率明显高于局灶阳性患者(43%比24%) 同时具有包膜外侵犯、切缘阳性两个因素的患者预后差 Obek C, et al. Urology,1999, 54 :682. 2010年CSCO年会

27 如何预防和减少切缘阳性 正确掌握前列腺癌根治术的适应症 改进手术技巧 - 选择术前PSA低、Gleason评分低、分期早者
- 尖部切缘阳性发生率较高，保留尿道的长度要适当，以防尿 失禁和切缘阳性 - 当神经血管束（NVB）区域穿刺阳性或触及硬结，不应保留NVB 2010年CSCO年会

28 切缘阳性的辅助治疗 根治术后残余肿瘤体积较小，肿瘤细胞对治疗比较敏感，因此及时恰当的辅助治疗能够预防和推迟生化及临床复发，延长患者的生存期
目前对于切缘阳性的辅助治疗尚无统一意见 常用辅助治疗措施 ― 放疗、内分泌治疗及放疗联合内分泌治疗 2010年CSCO年会

29 辅助放疗 根治术后高危患者,包括肿瘤包膜外侵犯、精囊侵犯、盆腔淋巴结转移以及切缘阳性
高危患者单用手术治疗的10年生存率为52%-80%，手术联合辅助放疗者为60%-76%，生存率无明显差异 具有盆腔淋巴结转移、精囊侵犯,以及Gleason评分≥8分者出现远处转移的机会较高,因此单一辅助放疗更适合于切缘阳性且不伴上述高危因素的患者 A randomised cont rolled trial(EORTC trial22911) .Lancet,2005,366:572. Lack of survival benefit of postoperative radiation therapy in prostate ca ncer patients with positive lymph nodes. Prostate Cancer Prostatic Dis,2007,10:185. 2010年CSCO年会

30 辅助内分泌治疗 目的是消灭切缘残余病灶及微小转移灶，提高患者的生存时间
适应症包括术后切缘阳性、盆腔淋巴结转移、术后病理为pT3期或≤T2期伴高危因素患者(Gleason>7，PSA>20ng/mL)，而局部早期前列腺癌患者无明显受益 Lancet Oncol,2006,7:472. Cancer Prostatic is,2007,10,87 2010年CSCO年会

31 辅助放疗联合内分泌治疗 高危前列腺癌可能存在微转移灶，根治术后辅助放疗联合内分泌治疗，理论上能使生化和临床复发危险降低
部分研究显示联合治疗能降低PSA复发率，延长生存时间，但缺乏多中心前瞻性研究的资料，尚无法证实联合治疗较其他方式更好 Long term results of adjuvant hormonal therapy plus radiotherapy following radical prostatectomy for patients with pT3N0 or pT3N1 prostate cancer .Int J Urol,2004,11:397. 2010年CSCO年会

32 小 结 外科医生应努力降低切缘阳性的发生率 正确诊断和评价切缘阳性 切缘阳性患者生化复发、临床进展可能性增加，影响预后
小 结 外科医生应努力降低切缘阳性的发生率 正确诊断和评价切缘阳性 切缘阳性患者生化复发、临床进展可能性增加，影响预后 切缘阳性的辅助治疗模式需要进一步探索 2010年CSCO年会

33 间断内分泌治疗与 持续内分泌治疗 2010年CSCO年会

34 间断内分泌治疗的概念 内分泌治疗一段 时间睾酮降至去势水平、PSA降至一定水平停止治疗，根据肿瘤发展行下一周期治疗，循环往复。
2010年CSCO年会

35 为什么进行间断性内分泌治疗 主要目的： 延缓前列腺癌细胞由激素依赖性进展到非激 次要目的： 减少内分泌治疗的副作用
素依赖性的时间，希望延长患者生存期 次要目的： 减少内分泌治疗的副作用 减少治疗费用 2010年CSCO年会

36 间断内分泌治疗的动物模型研究 LUCaP23.12肿瘤模型 1 人前列腺癌细胞移植小鼠 Dunning R3327肿瘤模型2
阉割后小鼠的生存期 IHT 组 天 CHT组 天 Dunning R3327肿瘤模型2 雄激素非依赖前列腺癌细胞移植于大鼠 乙烯雌酚治疗大鼠生存期 IHT 组 天 CHT组 天 IHT: 间歇内分泌治疗 CHT: 持续内分泌治疗 2010年CSCO年会 1、Russo P, et al. Cancer Res. 1987;47: 2、 Buhler KR, et al. Prostate, 2000,43;63-68

37 间歇与持续内分泌治疗的临床随机对照研究 研究对象：766例局部晚期或转移前列腺癌患者 治疗方法：― 所有患者均接受3个月的诱导治疗
―626例PSA下降<4ng/ml或低于初始水平80% 的患者被随机分为ITH和CTH组 ―两组患者继续使用最大雄激素阻断治疗 Fernando E, et al. Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group Eur Urol. 2009，55(6):

38 间断内分泌治疗不降低患者的生存率，但患者的生活质量
间歇与持续内分泌治疗的临床随机对照研究 研究结果： IHT组与CHT组分别有127及107例进展，分别有170及169例死亡，两组的进展率及生存率统计学无显著差异(p=0.11及p=0.21) IHT组因肿瘤死亡的患者多于CHT组（分别为106及84例) CHT组因心血管死亡患者多于IHT组（分别为52及41例) IHT组患者的性功能障碍低于CHT组 研究结论： 间断内分泌治疗不降低患者的生存率，但患者的生活质量 相对较高，节约治疗费用，应作为常规治疗 Fernando E, et al. Intermittent androgen deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological Group Eur Urol. 2009，55(6):

39 间断内分泌治疗治疗存在的问题 停止治疗的标准不统一
PSA<0.2ng/ml、PSA<4.0ng/ml、PSA下降至治疗前的90%、PSA在最低点维持3-6个月 重新开始治疗的标准不统一 PSA>4ng/ml、PSA升至10-20ng/ml、PSA>20ng/ml、PSA升至治疗前的1/2 高危前列腺癌患者治疗间歇期肿瘤是否会进展 与持续内分泌治疗相比是否可延长患者生存期 2010年CSCO年会

40 小 结 间断内分泌治疗与持续内分泌治疗相比： 患者的生存率无显著差别 生活质量更好 治疗费用更低 停药及重新治疗的标准尚待研究
小 结 间断内分泌治疗与持续内分泌治疗相比： 患者的生存率无显著差别 生活质量更好 治疗费用更低 停药及重新治疗的标准尚待研究 高危患者是否可接受间断内分泌治疗 2010年CSCO年会

41 激素难治性前列腺癌的治疗进展 2010年CSCO年会

42 前列腺癌内分泌治疗的转归 激素非依赖性前列腺癌 激素非依赖性前列腺癌(AIPC) 激素难治性前列腺癌(HRPC)
AIPC ：androgen-independent prostate cancer HRPC ：hormone refractory prostate cancer 前列腺癌细胞最终几乎都丧失对激素治疗的敏感性 激素非依赖性前列腺癌(AIPC) 激素难治性前列腺癌(HRPC) 激素非依赖性前列腺癌 平均16个月 一线激素治疗 二线激素治疗 2010年CSCO年会

43 激素难治性前列腺癌的诊断标准 HRPC的诊断须具备以下几个方面： ① 血清睾酮值为去势水平 ② 间隔2周连续3次PSA升高
③ 抗雄激素撤退治疗4周以上 ④ 二线内分泌治疗期间PSA进展 ⑤ 骨或软组织转移病变进展 2010年CSCO年会

44 激素难治性前列腺癌的治疗 以内分泌治疗为基础的综合治疗 内分泌治疗 化疗 生物学治疗及其它治疗
应用LHRH或睾丸切除，确保血睾酮维持于去势水平 化疗 泰索帝、米托蒽醌 生物学治疗及其它治疗 生物靶向治疗、肿瘤疫苗 2010年CSCO年会

45 激素难治性前列腺癌的化疗 一线化疗方案：以泰索帝为基础的联合化疗方案 TAX327 临床试验1 SWOG99-16 临床试验2
二线化疗方案：米托蒽醌 三线化疗方案：吉西他滨 延长患者生存期2-2.5个月 1、Tannock et al. N Engl J Med 2、Petrylak et al. N Engl J Med 2010年CSCO年会

46 肿瘤疫苗治疗激素难治性前列腺癌 PAP具有高度的前列腺组织特异性 将PAP基因与GM-CSF基因融合 转录出高免疫原性融合蛋白PAP2024
自体树突细胞负载PAP2024制成瘤苗ProvengeTM(APC8015) 将肿瘤疫苗接种于患者 PAP: 前列腺酸性磷酸酶 GM-CSF: 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

47 ProvengeTM（APC8015）的作用机理
Small. Presented at 2006 ASCO Meeting 2010年CSCO年会

48 APC8015治疗HRPC的Ⅲ期临床试验(D9910） 与安慰剂相比，APC8015延长患者生存期3.9个月 2010年CSCO年会
Small. Presented at 2006 ASCO Meeting

49 APC8015治疗HRPC的Ⅲ期临床试验(D9910） 毒副反应较轻，所有患者均可良好耐受治疗 2010年CSCO年会

50 APC8015治疗激素难治性前列腺癌 2010年5月美国FDA批准了Provenge用于激素难治性前列腺癌的临床治疗
为HRPC提供了一种新的治疗方法，疗效较传统的疗法有所提高，副作用明显降低 成为人类第一个用于临床治疗的肿瘤疫苗 2010年CSCO年会

51 前列腺癌分子靶向治疗的临床研究现状 前列腺癌分子靶向治疗仍处于探索阶段 2010年CSCO年会 治疗靶点 靶向药物 临床试验 疗效评价
内皮素受体 ABT-627(AtrasentanTM) Ⅰ-Ⅲ 降低临床进展率 生长因子受体 Trastuzumab(HerceptinTM) 2C4（PertuzumabTM） Ⅰ/Ⅱ 无显著疗效 ZD1839 （IressaTM） PSA上升速率减慢 Imatinib(GleevecTM) 部分患者PSA稳定 PTEN/Akt通路 PS341(BortezomibTM) Ⅰ 少数患者PSA下降 VEGF Bevacizumab(AvastinTM) 联合多西紫杉醇 RR 50% Thalidomide(反应停TM) 联合多西紫杉醇延长生存期2个月 BAY (SorafenibTM) Ⅱ RR4.8%SD35 %个别患者骨转移消失 诱导分化凋亡 DN-101 Ⅰ-Ⅱ 联合多西紫杉醇疗效不显著 GM-CSF疫苗 GVAXTM 骨转移稳定、好转率43% 前列腺癌分子靶向治疗仍处于探索阶段 2010年CSCO年会

52 小 结 激素难治性前列腺癌的治疗困难 以泰索帝为基础的化疗方案可提高患者生存率 肿瘤疫苗成为HRPC新的、有前景的治疗手段
小 结 激素难治性前列腺癌的治疗困难 以泰索帝为基础的化疗方案可提高患者生存率 肿瘤疫苗成为HRPC新的、有前景的治疗手段 靶向治疗需要发展新的治疗策略 2010年CSCO年会

53 结 语 2010年CSCO年会

54 随着我国人口老龄化，预计未来前列腺癌 患者的数量将显著增加 加强研究，提高对本病的认识水平 泌尿外科、肿瘤内科及放射治疗科医师共
同努力，探索更有效的治疗模式 2010年CSCO年会

55 2010年CSCO年会