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药效学研究 曹永孝 (西安交通大学医学院药理学系) ;
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西安交大医学院药理学系 曹永孝 yxy@xjtu.edu.cn; 029-82655140
药效学研究的意义 药效试验设计的基本原则 各类新药药理毒理研究资料的要求 实验方案(计划)的内容 新药主要药效研究的技术要求 新药主要药效学研究资料的要求 新药药效学研究中常见的问题 内 容 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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一、药效学研究的意义 安全 有效 质量可控 基本要求 有效性 首要条件，评价新药的基础 动物实验(初评) 新药评价不可分割 有效性评价 临床研究 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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１. 动物药效学试验的必要性 ①是临床的基础: 药物在无动物试验资料的情况下用于临床，可能会对人造成危害。 ②补充临床不足：临床研究干扰多，难准确。动物研究，可控制条件，进行单因素分析，获准确结果。 ③可行伤害性试验，获得在人体无法获得的信息。
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２. 动物药效学试验的局限性 其结果只能供临床参考 ①与动物的种属差异； ②临床疾病与动物模型的差异； ③人体表现与动物反应的差异：有的药对动物有效(无毒)，对人无效(有毒)；
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二、试验设计的基本原则 对照 随机 科学合理 重复 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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1.对照 阴性对照：正常对照、模型对照、溶媒对照 赋形剂对照、安慰剂对照 疾病的自愈（感冒、腹泻、药物依赖）。 疾病与季节气候有关（支气管炎、哮喘）。 有些疾病与精神因素影响大：如镇痛、镇静药的安慰剂疗效可达 30～40%，甚至 60%。 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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1.对照 阳性对照： 验证方法的可靠性 作为受试药的参比 选正式批准生产的药品 最好选有国家标准（药典、国标） 选用的药物应力求与新药的主治相同，功能相似。剂型，途径一致 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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图4. 梧桐籽冲剂对大鼠血小板聚集的影响
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34 毛细血管通透性 图6. 某胶囊的抗炎作用 (X ±SE)
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图6. 痛经宁胶囊的镇痛作用（扭体法） (X ±SE)
扭体次数 (次/30分) 图6. 痛经宁胶囊的镇痛作用（扭体法） (X ±SE)
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随机： 生物反应个体差别大 实验必须分组 当事人，总有下意识行为，必然使分组有偏差 随机过程是无人为干扰的过程。能去除人意志 的作用，可避免主、客观影响 随意像随机，但有个人的意志参与。 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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2.随机 为什么要随机化： ①统计原理要求 符合随机规律的资料，显著性检验结果才有效。 ②经济要求 纯种动物反应一致，但价高。随机化方法避免分组过程产生的偏差。使各组的标本均衡。易出现显著性，事半功倍。 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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77 68 03 65 20 43 78 72 37 32 54 39 方法：可用随机数字表或计算机（器）分组 随机数字表
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但在样本例数少时，有时组间不均衡，是不合理的。
区组随机数字表 区组 随机 数 随机分组在样本量大时组间是均衡的 但在样本例数少时，有时组间不均衡，是不合理的。
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感冒灵胶囊 II期临床试验随机投盲表(样表)
序号 A 医院 序号 B 医院 序号 C 医院 1 T T T 2 T T C 3 C C C 4 T T T 5 C C C 6 T T T 7 C T C 8 C C C 9 T T T C C C : : : 感冒灵胶囊 II期临床试验随机投盲表(样表) 以上排列重复８次 以上排列重复６次 以上排列重复６次 西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;
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因而推荐采用分层随机分组的办法 是先将总体样本按大小分段（分层），分成若干层(子总体), 然后再一层层分别随机分组。抽样在各层中独立进行。各层样本合在一起即为总样本。 优点：提高总体参数估计的精度，其结果组间、组内均是均衡的。 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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完全随机分组与随机分层分组的比较 50只SHR大鼠药前收缩压(mmHg) 鼠号 血压 鼠号 血压 鼠号 血压 鼠号 血压 鼠号 血压 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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完全随机分组如下 对照组 硝苯地平 BC （g/kg） 鼠号 血压 鼠号 血压 鼠号 血压 鼠号 血压 鼠号 血压 x±s 167± ± ± ± ±14 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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随机分层分组如下 对照组 硝苯地平 BC （g/kg） 鼠号 血压 鼠号 血压 鼠号 血压 鼠号 血压 鼠号 血压 x±s 165± ± ± ± ±19 因而推荐分层随机分组法 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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3.重复：即可靠性，防止偶然性，样本需一定数量
例数过小，标准差大，不易出现显著性； 例数太大增加费用。 药效实验至少重复6次，一般10例左右。 长毒20～40例 一期临床20～30例 二期≥100例 三期≥300例 四期≥ 2000例 生物利用度18～24例 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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三、各类新药药理毒理研究资料的要求 中药材和中药制剂申报项目与编号见表1； 化学药品申报项目与资料编号见表2；
生物制品申报项目与资料编号见表3；
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中药、天然药物注册分类 1 从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。 2 新发现的药材及其制剂。 3 新的中药材代用品。
4 药材新的药用部位及其制剂。 5 从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6 中药、天然药物复方制剂 。 未在国内上市销售的
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中药、天然药物注册分类及说明 分类1～8为新药，9为已有国家标准的药品。 7、改变中药、天然药物给药途径的制剂。
8、改变中药、天然药物剂型的制剂。 9、仿制药。 分类1～8为新药，9为已有国家标准的药品。 国内上市药物
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1、“有效成分”是指国家药品标准中未收载的单一成份，其含量应当占总提取物的90%以上。 2、“新发现的药材”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材。 3、“新的中药材代用品”是指替代已有国家药品标准的毒性药材或濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4、“药材新的药用部位”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位。
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5、“有效部位”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位，其含量应占提取物的50％以上。 6
5、“有效部位”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位，其含量应占提取物的50％以上。 6. 传统中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，以传统工艺制成，处方中药材必须具有法定标准。 现代中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，可以采用非传统工艺制成。 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括三者组成的或其中二者组成的复方制剂。
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7、“改变给药途径的制剂”包括：指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。 8、“改变剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。 9、“仿制药 ”是指我国已批准上市销售的药物 。
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药理毒理研究资料 19、药理毒理研究资料综述。 20、主要药效学试验资料及文献资料。 21、一般药理研究的试验资料及文献资料。 22、急性毒性试验资料及文献资料。 23、长期毒性试验资料及文献资料。 24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。 25、致突变试验资料及文献资料。 26、生殖毒性试验资料及文献资料。 27、致癌试验资料及文献资料。 28、动物药代动力学试验资料及文献资料。
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中药、天然药物申报资料目录 “＋”指必须报送的资料； “－”指可以免报的资料； “±”指可以用文献综述代替试验研究的资料； “▲”具有法定标准的中药材、天然药物可以不提供，否则必须提供资料； “* ”按照申报资料项目说明和申报资料具体要求。 注：“＋”： 指必须报送的资料； “±”： 指可以用文献综述代替试验研究的资料； “-”： 指可以免报的资料； “*”： 按照说明的要求报送的资料，如(7，指见说明之第7条； “23＃”：具有依赖性倾向的新药，需报送药物依赖性试验资料； “26＃”：用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药以及致突变试验阳性或有细胞毒作用的新药），需要报送生殖毒性研究资料； “27＃”：与已知致癌物质有关、代谢产物与已知致癌物质相似的新药，在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或对某些脏器、组织细胞有异常显著促进作用的新药，致突变试验阳性的新药，均需报送致癌试验资料； “▲”： 具有法定标准的中药材、天然药物（除“＃”所标示的情况外）可以不提供，否则必须提供资料； “①”： 传统中药复方制剂； “②”： 现代中药复方制剂； “③”： 天然药物复方制剂。
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化学药品注册分类 1、未在国内外上市销售的药品：
注册分类1～5的品种为新药，注册分类6的品种为已有国家标准的药品： 1、未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及制剂 （3）用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及制剂 （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市的制剂增加国内外未批准的新适应症。
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化学药品注册分类 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）国外上市的制剂及原料药，和/或改变该其剂型，但不改变给药途径； （2）国外上市的复方制剂，和/或改变其剂型，但不改变给药途径； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 。 4、改变已上市盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5、改变国内已上市药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。
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化学药品申报资料目录
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生物制品注册分类 1、未在国内外上市销售的生物制品。 2、单克隆抗体。 3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。 4、变态反应原制品。 5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备 的具有生物活性的多组份制品。 6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。 7、已在国外上市但尚未在国内上市销售的生物制品。 8、含未经批准菌种制备的微生态制品。
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生物制品注册分类 9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。 10、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。 11、首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。 12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。 13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。 14、改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。 15、已有国家药品标准的生物制品。
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四、实验方案(计划) 专题负责人制定书面实验方案 签名盖章后交质量保证部门审查 报机构负责人批准后执行 接受他人委托的研究, 实验方案应经 委托单位审查认可。 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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1.实验方案的主要内容 1.研究专题的名称或代号及研究目的； 2.研究机构和委托单位的名称及地址； 3.专题负责人和参加实验的工作人员姓名 4.供试品和对照品的名称、缩写、代号、批 号、理化性质及生物特性； 5.实验系统及选择理由； 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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1.实验方案的主要内容 6.实验动物的种、系、数量、年龄、性 别、体重范围、来源和等级； 7.实验动物的识别方法； 8.实验动物饲养管理的环境条件； 9.饲料名称或代号； 10.实验用的溶媒、乳化剂及其它介质； 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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1.实验方案的主要内容 11.供试品和对照品的给药途径、方法、 剂量、频率和用药期限及选择理由； 12.所用研究指导原则的文件名称； 13.各种指标的检测频率和方法； 14.数据统计处理方法。 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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五、中药新药主要药效研究的技术要求 以中医药理论为指导 根据功能主治 运用现代方法 为评价提供依据 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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１. 中药的特点 ①是多成分集合体，有效成分或分子群不明确，各成分之间的相互作用不明了。 ②在治疗学上遵循中医药理论，辨证施治。有临床应用基础，在研制程序上中药和西药有差异。 ③药理作用方面，中药是多种成分在多靶点(器官)综合起作用；作用缓和，服用量大；能双向调节；毒副作用较低。
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２. 主要药效学研究的基本要求 ①试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。 ②受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。 ③从事新药研究的实验室可参照 (GLP)的要求进行实验。
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3. 试验方法的选择 ①试验设计应考虑中医药特点，根据主治，参照功能，进行主要药效研究。 ②中药是多成分在多靶点、多器官综合起作用，具有多方面的药效或通过多种途径发挥作用，应以整体实验为主，必要时，配合体外实验，从不同层次证实其药效。 ③动物模型应首选中医病或证的模型，有困难的，可选用与其相近似的动物模型和方法。
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3. 试验方法的选择 ④对于新药应能充分证实其主要治疗作用，以及较重要的其他作用。 有效成份鼓励进行机理研究，并要求进行药动学研究、生物利用度或溶出度试验。 改变剂型可选两项(多项)主要药效试验或提供文献资料 增加适应症的新药做新增病症的主要药效试验。 中药材的人工制成品、新的药用部位、以及人工方法在体内的制取物及引种药材的药效应与原药材对比。 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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4. 观测指标 ① 特异性 选用专属性好、特异性强的指标，才能正确反映药物治疗疾病的本质。 ② 敏感性 选择的观测指标应敏感性高，可操作性强，才能保证实验结果的可靠性。 ③ 重现性 观测指标稳定、重现性好，结果才可靠、可信。在实验过程中，影响重现性的因素较多，应严格控制。增加实验例数也可提高重现性。 Acute arthritis Chronic arthritis 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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小鼠痛经模型的特异性和重复性实验 组别 性别 第一次实验 第二次实验 N 药物 扭体次数 N 药物 扭体次数 1 10 PGF2α 0 ± 0 OT 2 20 30.7±14.5 22.6±13.3 3 21.3±10.1 29.5±13.2 ♂ ♀ ♀ 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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5. 实验动物 根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、品系、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等应有详细记录。
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6. 给药剂量及途径 至少设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和／或时效关系。 一个剂量应相当于临床剂量的2～5倍(小鼠10～15倍)， 大动物或在特殊情况下，可适当减少剂量组。 药效剂量不应高于长期毒性剂量 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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6 给药途径 应与临床相同 如确有困难，可选用其他给药途径，但应说明原因。 溶解性好的药物可注射给药。 粗制剂或溶解性差的药物，可仅用一种给药途径 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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七、药效学研究中常见的问题 1．题目不恰当 2. 摘要概括不全，或超出了正文内容 3. 未根据功能主治进行主要试验 4．指标不周全 治疗感冒药，仅做体外抑菌实验 5．未注意动物状态 提高免疫功能的药；治疗贫血药物 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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题目不恰当 文题应恰当、简明反映文章的主题， 一般不超过25个字， 尽量不用外文缩略语， 避免用 “……的研究” 、“……的观察”等非特定词 英文题名应与中文题名含义 一致 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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Effect of atropine on relaxation of vascular smooth muscle and its possible mechanisms
Atropine induces vasodilatation of rat mesenteric artery in vitro mainly by inhibiting Ca2+-influx and Ca2+-release.
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忌一稿两投
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摘要概括不全或 超出了正文内容 F=『AUC t÷AUC r』×100% 血药浓度-时间曲线的意义 浓度为纵，时间为横-时量曲线。
潜伏期反应吸收和分布过程 药峰浓度(Cmax)—药后达到的最高浓度，与剂量成正比 达峰时间(Tmax)—用药后达到最高浓度的时间 持续期—持续有效的时间。与吸收和消除速率有关 残留期—药物降到有效浓度以下至完全消除。 摘要概括不全或 超出了正文内容
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实验误差要符合实际
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单位要恰当 图表要自明
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结论的推论不要太远 结果应进行统计
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统计标识应精练
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原始资料审核要点 【药理毒理】 试验材料 受试药物： 名称 来源 批号 含量 阳性药物： 名称 来源 批号 依据 菌株：名称 来源 株数
受试药物： 名称 来源 批号 含量 阳性药物： 名称 来源 批号 依据 菌株：名称 来源 株数 细胞：名称 来源 动物：名称 来源 种属 合格证 数量 性别
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原始资料审核要点 【药理毒理】 试验方法及过程 分组记录 给药记录 方法记录 试验过程详细记录 结果结论 数据。 图表。 病理报告
数据。 图表。 病理报告 文献资料：原文出处。未发表的资料，应有原单位同意的证明。
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原始资料审核要点 【共同点】 试验时间 试验人员 试验单位 时间一致性: 试验时间和批号与申报资料一致
试验时间 试验人员 试验单位 时间一致性: 试验时间和批号与申报资料一致 相关性: 原料制备 制剂 质量研究 稳定性 检验报告 临床样品
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七、药效学研究中常见的问题 1．题目不恰当 2. 摘要概括不全，或超出了正文内容 3. 未根据功能主治进行主要试验 4．指标不周全 治疗感冒药，仅做体外抑菌实验 5．未注意动物状态 提高免疫功能的药；治疗贫血药物 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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七、中药新药药效学研究中常见的问题 6．阳性药选择不当 治疗便秘的中药，选用阿托品 受试药口服，阳性药注射。 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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七、中药新药药效学研究中常见的问题 7．空白对照选择不当 常见错误是不给处理； 含乙醇的制剂，用盐水作对照。
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七、中药新药药效学研究中常见的问题 8．结果自相矛盾时，未作分析 如降血脂药的药效试验表明，高中 剂量能明显降低血脂，而小剂量升高血
脂，但没有分析原因。
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剂量设置不合理，看不出量效关系: 组间距太小，作用接近一致，难以分离； 也可能各剂量均偏高，均超过了极量； 未经统计，得出有剂量依赖性的结论 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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七、中药新药药效学研究中常见的问题 10．给药途径与临床用药不符 临床为口服，试验时腹腔注射 临床外用药，试验时灌胃或注射 11.重复不够，例数太少 12.有效数字不合理 13.标准差过大或过小，不可信 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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七、中药新药药效学研究中常见的问题 14．时间不相关 药理毒理研究在前， 工艺在后； 长毒试验在前， 药效试验在后； 申报日期在前， 试验时间在后。 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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Thank you for attention 西安交大医学院药理学系 曹永孝
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