shyflysky药业公司 2011年7月初次学习，欢迎指正转载请注明出处

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将CTD进行到底 shyflysky药业公司 2011年7月初次学习，欢迎指正转载请注明出处

序言还记得许多年前的研发/那时的我还能收到鲜花/实验室不先进也不大/也没有上亿的重大专项在开发/可那时的我是多么快乐/虽然挣到口袋里的钱不多/在路上在会上在人群中/享受着那份难得的尊敬/然而有一天/注册风暴来/收到一打通知件/美好时光已不再/就是这一天/研发人没了笑颜/研发部逐渐边缘化/只有发福利的时候才想起她/杯具！多年以后又一场风暴惊醒沉睡的我/突然之间熟悉的化药附件二格式竟然被埋没/我隐隐约约看见/CTD大戏正在全国上演/可公司没人意识到/一场事关审评申报的大变革即将来到/公司研发人至今未收到重庆和济南的戏票/杯具！! 对于CTD/我们不能不学习/不能去现场/只好借助网络的力量/尽管是异常新鲜的东西/却是未来的趋势/因此应将附件二彻底忘记/将CTD进行到底！！！水平不高仅供参考欢迎指正及时更新

目录 1、名词解释 2、CTD简介 3、CTD式原料药主要研究信息汇总表 4、CTD式原料药药学申报资料 5、CTD式制剂主要研究信息汇总表
致谢

一、名词解释中试批在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程、采用操作原理一致的生产设备,且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次生产现场检查批在产品批准注册前,药监部门对企业在实际生产线上进行实际生产的动态检查时的批次（接近商业批规模）工艺验证批为考察验证工艺的大生产重现性与可行性,在生产线上所进行的工艺研究批次注册批在申报注册前连续生产的三批样品（至少相当于中试批）商业批工业化规模生产的拟用于上市销售的批次

一、名词解释货架期标准产品在有效期内执行的质量标准注册标准多为货架期标准放行标准
药品出厂检验批准放行时使用的标准，相当于企业内控标准一般而言，放行标准的要求严于货架期标准关键质量特性（CQA）为保证预期的产品质量，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在合理的限度范围内，或呈现特定的分布，如含量、有关物质、固体制剂的溶出度、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的粒度分布、晶型等关键步骤（Critical Step）工艺过程中有重大影响的步骤，比如原料药的精制、纯化，固体制剂的混合、制粒等关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP）参数的变异影响到产品的关键质量属性，工艺过程中应当被严格监测或控制，进而保证生产出合格的产品，如温度、湿度、压力、搅拌速度等

一、名词解释工艺验证（Process Validation，PV）系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素
保证生产工艺能够达到预定的结果保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究过程返工（Reprocess）工艺过程中对不符合质量标准/内控标准的中间体/终产物采用相同的工艺进行的重复操作适用于中间体/终产品杂质谱（Ipurity Profile）存在于药品中的已知杂质及未知杂质分布情况的描述，包括工艺杂质、降解杂质等空白批记录企业在前期工艺研究的基础上,制定的各单元操作的生产用记录模版,其中的具体数据栏目暂为空白,须根据实际操作结果进行填写工艺验证中需要，记录中应有仪器设备、投料量等

二、 CTD简介 CTD （Common Technical Document）人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的通用技术文件
2003年7月1日起首先在欧洲强制实行目的——规范注册申请，统一技术格式要求，减少不必要的浪费 CTD文件组成 CTD文件由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各地区是统一的模块1：行政信息和法规信息模块2：CTD文件概述模块3：质量部分模块4：非临床研究报告模块5：临床研究报告

二、 CTD简介 CTD是一种格式更是一种理念国产CTD 现状意义国食药监注[2010]387号提高审评效率提升研发水平
刺激国产制剂登陆欧美市场国食药监注[2010]387号以仿制药（化3亦可视为仿制）为试点，以药学资料为抓手化3——化6报产资料药学部分，按CTD格式申报，同时提交eCTD 其他类别及申报临床资料暂不作要求，但绝不反对相当于模块2中的质量综述（QOS）+模块3质量模块单独按序审评，逐步埋葬附件二格式 CTD是一种格式更是一种理念

三、 CTD式（Drug Substance，S）原料药主要研究信息汇总表
中文通用名：头孢和稀泥英文通用名：Cefohocini 化学名：(6R,7R)-7-[(R)-α羟基对甲苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 2.3.S.1.2 结构结构式：分子式：C19H20N6O8S3 分子量：556.13 新药命名要讲原则与3.2.S.1项下内容高度一致

本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎不溶熔点为134~139℃（分解）比旋度为 +38.5~-43.5°(10%水溶液) 沸点/溶液pH/分配系数/解离系数/用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物或水合物）/生物学活性，如有必要，也应列出与3.2.S.1项下内容高度一致

生产商名称：shyflysky药业有限公司地址：东东市东东镇经济开发区生产地址：东东市东东镇经济开发区生产商信息应与生产许可证、药品GMP证书等证明性文件载明的信息一致对号入座固化要素

（1）工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.2（Page XX）（2）工艺描述：以I和II为起始原料，A为催化剂，低温（ 0℃左右）条件下，在乙腈中进行取代反应得III，将III溶于碳酸氢钠溶液中，缓慢加入IV，酰化反应8h，得V，用盐酸调节pH至5.5，加入丙酮析晶即得目标产物头孢和稀泥粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重结晶即得头孢和稀泥精制品。详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（Page XX）（3）生产设备：参见申报资料3.2.S.2.2（Page XX）（4）大生产的拟定批量：10kg~50kg/批头孢和稀泥杀菌更彻底

生产用物料控制信息见表2-1，详细内容参见申报资料。3.2.S.2.3（page 66）表2-1 物料控制信息表品名类别来源质量标准 I 起始物料东东市宇宙化工厂企业标准 II IV 反应试剂 A 催化剂碳酸氢钠西西市化学试剂厂工业用标准盐酸乙腈溶剂丙酮

关键步骤及其工艺参数控制范围见表2-2 表2-2 物料控制信息表关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.6（Page XX）。中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（Page XX）。关键步骤工艺参数控制范围取代反应温度-4~+4 ℃，搅拌30~50rpm，反应时间4~5h 酰化反应温度15~25 ℃，搅拌30~50rpm，反应时间7~9h 精制过程温度20~30 ℃，搅拌30~50rpm，加料速率50ml/min 好的药品质量从控制开始好的申报资料从规范开始

工艺验证方案（编号：SHPVXXXX，版本号：SHPXXXX）和验证报告（编号：SHVRXXXX，版本号：SHRXXXX）参见申报资料3.2.S.2.5（Page XX）。值得注意的是，尽管非无菌原料药在该项下有两种选择，但在此强烈建议向无菌原料药看齐，向无菌原料药学习貌似在重庆会上，专家也表达了类似的意思

头孢和稀泥是全新的化合物，专利CN 给出了一种合成方法即以化合物I和II为起始原料，经取代、酰化等三步反应可实现头孢和稀泥的合成。我公司正是该专利的申请人，所选择的工艺路线也正是专利中公开的路线。（b）开发过程中生产工艺的主要变化工艺开发过程中，小试批规模约500g，反应主要在20L的圆底烧瓶中进行；中试批规模约5kg，主要设备为500L的反应釜；工艺验证批规模约10kg，主要设备为1000L的反应釜。在工艺放大过程中，除搅拌速度外，其他工艺参数无大的变化，工艺路线没有改变。详细信息参见申报资料3.2.S.2.6 （Page XX）。工艺放大参数变化？

表2-3 工艺研究数据汇总表批号试制日期批量收率试制目的/ 样品用途样品质量含量有关物质性状 100301 482g 64.8% 优化工艺、初步质量研究、 97.9% 0.80 % 白色结晶性粉末 100302 476g 63.1% 优化工艺、初步质量研究 97.7% 0.70% 100303 495g 65.9% 97.5% 0.80% 100401 5.0kg 67.1% 质量研究、影响因素试验、加速/长期试验 97.6% 100402 5.1kg 68.5% 质量研究、加速/长期试验 97.2% 100403 67.9% 98.4% 101001 10.3kg 68.4% 工艺验证、注册申报 97.3% 101002 10.4kg 69.2% 98.2% 101003 10.2kg 68.1% 98.6%

（1）结构确证元素分析结果表明，本品的C、H、O、N、S的含量实测值与计算值相差小于0.3%；IR结果表明，本品含有羧酸、β-内酰胺、仲酰胺、甲基、亚甲基、羟基等结构；UV结果表明，本品在270nm的波长处有最大吸收；NMR结果表明，本品的NMR数据与头孢和稀泥结构一致；MS结果表明，本品的分子量应为556；X-射线衍射结果表明，本品为结晶性化合物；DSC结果表明，本品在135℃熔融分解。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1 （Page XX）。结构确证用样品的精制：将头孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，搅拌（180rpm）使溶解，将体系温度降至5℃，缓慢滴加丙酮100ml，1h内滴毕，继续搅拌养晶30min，过滤干燥得精制品4.0g（ HPLC纯度99.8%）。（2）理化性质详细信息参见申报资料3.2.S.3.1 （ Page XX ）。粒度尚有决策树如用对照品，应提供来源及其纯度存在多晶型或是溶剂化物/水合物，应给出研究方法和结果粒度有无要求？应予说明

杂质情况分析见表2-4。表2-4 杂质情况分析详细信息参见申报资料3.2.S.3.2（ Page XX ）。杂质名称杂质结构杂质来源 a —— 工艺杂质，源于起始原料 b V 中间产物乙腈 CH3CN 残留溶剂丙酮 CH3COCH3 重金属无机杂质

表2-5 头孢和稀泥质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.3.2（ Page XX ）检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观观察法白色结晶性粉末比旋度 CP方法 +38.5~-43.5° 溶液的颜色与澄清度澄清无色澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液比不得更浓溶液的pH 4.0~6.0 鉴别 HPLC 与对照品主峰保留时间一致有关物质 1.0% 1.5% 水分 0.5% 重金属 20ppm 可见异物应符合规定不溶性微粒 ≤3000个/g（>10um); ≤300个/g（>25um) ≤6000个/g（>10um); ≤600个/g（>25um) 细菌内毒素 <0.10EU/mg 无菌含量按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于96.5% 按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于95.0% 放行标准应更高货架期内要达标

高效液相色谱法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以pH4.5的乙酸铵缓冲液（取醋酸铵7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml与适量的水使成1000ml，摇匀，即得）-甲醇（94：6）为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为270nm 。（b）残留溶剂检查的色谱条件气相色谱法：采用以30m×0.53mm，1.0μm ，OV-17的石英毛细管色谱柱；线速度：20cm/s；尾吹流速：90ml/min；H2：70ml/min；空气：600ml/min；柱温：100℃；进样器温度：150℃；检测器（FID）：150℃；进样量：1μl 。（c）含量测定的色谱条件高效液相色谱法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以pH4.5的乙酸铵缓冲液（取醋酸铵7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml与适量的水使成1000ml，摇匀，即得）-甲醇（94：6）为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为270nm。分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2（Page XX）。如检测聚合物用到分子排阻色谱法，鉴别用到TLC，均应列出在劫难逃，一个不少

有关物质检查、有机残留检查及含量测定的方法学验证结果分别见表2-6、2-7和2-8。表2-6 有关物质检查方法学验证总结表2-7 丙酮残留检查方法学验证总结表2-8含量测定方法学验证总结详细信息参见申报资料3.2.S.4.3（ Page XX ）。项目验证结果专属性专属性试验结果证实，用强光照射、高温、高湿、强酸强碱水解、双氧水氧化的方法进行加速破坏，所采用的检测方法能保证各条件下的降解产物与主成分很好的分离检测限 2ng（头孢和稀泥，S/N≥3）项目验证结果精密度 RSD=0.5% 检测限 200ppm 回收率平均回收率99.5%，RSD=0.2% 页面受限部分缺项项目验证结果线性和范围线性方程A= C，相关系数R=0.9995，范围：50～250ug/ml 溶液稳定性供试品溶液在室温条件下放置8h，相对稳定耐受性色谱柱型号不同、柱温、流动相组成、流速等有小的变动，测定方法依然有效

三批样品（101001、101002、101003）的检验报告参见申报资料3.2.S.4.4 （Page XX）。 2.3.S.4.5 质量标准制定依据质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5 （Page XX）。 2.3.S.5 对照品申报资料中所用对照品为自制对照品，标定方法如下：（a）TLC验证用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三个展开系统，在GF254板上点样展开，结果显示除主斑点外无其他可见斑点。（b）HPLC检测采用三种流动相——甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1％磷酸水溶液（0→30min，20%→100%乙腈）和甲醇/0.1％磷酸水溶液（0→30min，40%→100%甲醇），检测器为DAD，纯度检查结果表明，样品含量按面积归一法均大于99.0%。详细信息参见申报资料3.2.S.5（Page XX）。药典对照？户口生日？

表2-9 包装材料和容器信息详细信息参见申报资料3.2.S.6 （Page XX）。包材类型应写明结构材料、规格等，如复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋项目包装容器包材类型药用铝瓶，10L 包材生产商东东市新材料有限公司包材注册证号国药包字2010XXXX 包材注册证有效期有效期至2015年X月X日包材质量标准编号 YBBXXXX2010

表样品情况表试验条件批号生产日期生产地点批量包装试验类型 100401 东东市东东镇经济开发区 5kg 去包装影响因素试验小型铝瓶加速、长期试验 100402 100403 稳定压倒一切试验条件计划取样点已完成的取样点高温试验：60℃ 0天、5天、10天高湿试验：25℃，RH90%± 5% 强光照射试验：4500lx±500lx 加速试验：40±2℃、RH75±5% 0月、1月、2月、3月、6月长期试验： 25±2℃、RH60±10% 0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月 0月、3月、6月、9月、12月

详细信息参见申报资料3.2.S.7.2（Page XX）。拟定贮存条件：密封，在凉暗干燥处保存。暂定有效期：12个月。 2.3.S.7.3 稳定性数据表2-12 稳定性研究结果稳定性研究详细信息参见3.2.S.7.3（Page XX）考察项目方法及限度（要求）试验结果性状目视，应为白色结晶性粉末 1、影响因素试验考察10天，结果符合规定 2、加速试验考察期间，各时间点均符合规定 3、长期试验0~12月考察期间，各时间点均符合规定有关物质 HPLC法，总杂质不得过1.5% 1、影响因素试验考察10天，在高温、高湿、强光条件下呈增加趋势，高湿条件下水分稍有增加，但各时间点仍符合规定 2、加速试验考察期间，各时间点均符合规定，总体呈现增加趋势 3、长期试验0~12月考察期间，总杂质最大为1.0%，未显示出明显的变化趋势含量 HPLC法，应不少于95.0% 1、影响因素试验考察10天，在高温、高湿、强光条件下呈下降趋势，但各时间点仍符合规定 2、加速试验考察期间，各时间点均符合规定，总体呈下降趋势

四、 CTD式（Drug Substance，S）原料药药学申报资料
目录

中文通用名：头孢和稀泥英文通用名：Cefohocini 化学名：(6R,7R)-7-[(R)-α羟基对甲苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸 CAS号：无 3.2.S.1.2 结构结构式分子式：C19H20N6O8S3 分子量：如有其他名称包括国外药典收载的名称，应给出如有立体结构和多晶型现象，应特别说明

本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎不溶。熔点为134~139℃（分解）比旋度为 +38.5~-43.5°(10%水溶液) 源自药典or默克索引？

生产商名称：shyflysky药业有限公司地址：东东市东东镇经济开发区电话：0x 传真：0x 生产地址：东东市东东镇经济开发区（生产地址）电话：0x （生产地址）传真：0x 网址：

（1）工艺流程图化学反应式： 387号文件中提到，对于合成原料，反应式中应注明分子量大概是针对高分子而言

（2）工艺描述以注册批（101001、101002、101003）为代表，按工艺流程对工艺进行描述（注意：列明投料量，各步反应收率范围，强化中间体控制，明确关键工艺参数）。（a）III的制备鉴于该项下内容涉密，此处省略800字。（b）V的制备（c）头孢和稀泥粗品制备（d）头孢和稀泥的精制工艺描述不是糊涂的爱

（3）生产设备生产设备信息见表3-1。表3-1 主要/特殊生产设备信息（4）大生产的拟定批量范围工艺验证批规模为10kg，拟定大生产的批量范围10~50kg。设备名称设备型号生产厂家主要参数反应釜 KF1000 东东市东东镇工业搪瓷厂公称容积1000L，换热面积6m2 结晶罐不锈钢板框过滤机 YGZH-1 东东市东东镇过滤设备厂 10层，过滤面积1m2，流量150L/h

物料控制信息见表3-2。表3-2 物料控制信息表起始原料固定来源制法？品名质量标准生产商使用步骤 I 企业标准东东市宇宙化工厂第一步反应 II IV 第二步反应 A 碳酸氢钠工业用标准西西市化学试剂厂盐酸第三步反应乙腈丙酮精制过程制备工艺不可少关键起始原料若是内控标准，则需提供项目、检测方法和限度甚至提供方法学验证资料，恐怕要以附件形式给出了

关键步骤及工艺参数控制范围见表3-3，界定关键步和确定参数范围的研究略。表3-3 关键步骤信息表中间体V无需分离，直接进入下一步反应，中间体III的质量控制标准如下：性状：黄色或类黄色粉末鉴别：TLC（方法略）含量测定：HPLC法，不得少于80%（方法学验证资料略，图谱见附件3-1）。关键步骤工艺参数控制范围取代反应温度-4~+4 ℃，搅拌30~50rpm，反应时间4~5h 酰化反应温度15~25 ℃，搅拌30~50rpm，反应时间7~9h 精制过程温度20~30 ℃，搅拌30~50rpm，加料速率50ml/min 不得擅自变更 3.2.S.2.4.1和3.2.S.2.4.2项是老师自行添加还是387号文件给漏了而培训讲义中却提到了该两项在387号的附件中并没有

头孢和稀泥的工艺验证方案及验证报告见附件3-2（PageXX)和附件3-3 （PageXX) 。验证结果表明，确定的工艺能持续稳定地生产出符合质量标准的产品。尽管非无菌原料还有另外一种选择建议像无菌原料一样提交验证资料关键参数控制，分析评估背离及异常现象注意细节决定成败验证方案、验证报告、批生产记录应有编号、有版本号由QA、QC、质量生产负责人等签署

专利CN （见附件3-4,PageXX）给出了一种合成方法即以化合物I和II为起始原料，经取代、酰化等三步反应可实现头孢和稀泥的合成。除该专利文献外，未见有其他合成路线的报道。我公司正是该专利的申请人，所选择的工艺路线也正是专利中公开的路线。（b）关键步骤的确定与工艺参数的控制本品的合成路线较短，只有三步化学反应，前两步反应直接关系到目标产物结构的形成，另通过红外、液质联用等测试手段对这两步反应在不同条件下的产物及副产物进行了研究（研究资料略），研究结果表明，这两步反应对头孢和稀泥的合成有重大影响，反应温度、反应时间和搅拌速度是各反应步骤中重要的影响因素。重结晶过程的控制影响到产品的纯度，也是关键步骤之一。加料速率、结晶温度和转速对产品的纯度有一定的影响（研究资料略）。各关键参数的控制范围见3.2.S.2.4。（c）生产工艺的主要变化在临床阶段，已通过小试研究确定了最佳的工艺参数（研究资料略），申报生产前，我们又在实验室里制备了三批小样，随后在中试车间生产了三批中试样品，临近申报前，在原料药车间进行了工艺验证研究。放大过程中，反应釜从20L（小试）过渡到500L（中试批）和1000L（工艺验证批），批产量也从500g上升至5kg、10kg。放大过程中，工艺路线不变，工艺参数除搅拌速度外，没有大的变化（工艺参数的变化情况详见……….（此处略））。

工艺研究数据汇总表见表3-4。表3-4 工艺研究数据汇总表批号试制日期试制地点试制目的/ 样品用途批量收率工艺样品质量含量有关物质性状 100301 公司实验室优化工艺、初步质量研究、影响因素试验 482g 64.8% 同3.2.S.2.2项下 97.9% 0.80 % 白色结晶性粉末 100302 优化工艺、初步质量研究 476g 63.1% 97.7% 0.70% 100303 495g 65.9% 97.5% 0.80% 100401 中试车间质量研究、加速/长期试验 5.0kg 67.1% 97.6% 100402 5.1kg 68.5% 97.2% 100403 67.9% 98.4% 101001 原料车间工艺验证、注册申报 10.3kg 68.4% 97.3% 101002 10.4kg 69.2% 98.2% 101003 10.2kg 68.1% 98.6% 工艺改说出来

（1）结构确证精制方法：将头孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，搅拌（180rpm）使溶解，将体系温度降至5℃，缓慢滴加丙酮100ml，1h内滴毕，继续搅拌养晶30min，过滤干燥得精制品4.0g（批号100304，HPLC纯度99.8%，色谱图见附图3-1）。根据化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则，对头孢和稀泥的精制品（批号100304）进行了结构确证研究，采用的分析测试方法有紫外可见吸收光谱（简称：紫外光谱）（UV）、红外吸收光谱（IR）、元素分析（EA）、核磁共振谱（NMR）、质谱（MS）、比旋度（［α ］D）、X-射线单晶衍射（XRSD）或/差示扫描量热法（DSC）、热重（TG）等。详细的结构确证研究资料（略去1000字）。化学药物原料药结构确证研究技术指导原则如含有立体结构、结晶水或存在多晶型现象应详细说明

（2）理化性质（a）性状目测三批样品（100401、100402和100403），结合结构确证结果，可知本品为白色结晶性粉末。（b）熔点依照中国药典2010版附录VI C，对三批样品（100401、100402和100403）进行测定，测定结果为………（略）（c）比旋度 ………………….（略）（d）溶解性 …………………（略）应充分研究原料药的理化性质，比如吸湿性、溶液pH、解离常数，用于制剂时的形态（多晶型、溶剂化、水合物）、粒度

杂质情况分析见表3-5。表3-5 杂质情况分析有机杂质a、b和V的结构确证资料见附件3-4（Page XX）。杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准 a —— 工艺杂质，源于起始原料悬而未决 b V 中间产物乙腈 CH3CN 残留溶剂 410ppm 未检出，不定丙酮 CH3COCH3 5000ppm 定入重金属无机杂质 20ppm 化学药物杂质研究技术指导原则杂质谱分析想说爱你不容易

表3-6 头孢和稀泥质量标准尚需电子提交ChP标准检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观观察法（3.2.S.4.2项下a）白色结晶性粉末比旋度 CP方法（3.2.S.4.2项下b） +38.5~-43.5° 溶液的颜色与澄清度 CP方法（3.2.S.4.2项下d）澄清无色澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液比不得更浓溶液的pH CP方法（3.2.S.4.2项下g） 4.0~6.0 鉴别 HPLC（3.2.S.4.2项下c）与对照品主峰保留时间一致有关物质 HPLC （3.2.S.4.2项下e） 1.0% 1.5% 水分 CP方法（3.2.S.4.2项下f） 0.5% 重金属 CP方法（3.2.S.4.2项下h） 20ppm 可见异物 CP方法（3.2.S.4.2项下i）应符合规定不溶性微粒 CP方法（3.2.S.4.2项下j） ≤3000个/g（>10um); ≤300个/g（>25um) ≤6000个/g（>10um); ≤600个/g（>25um) 细菌内毒素 CP方法（3.2.S.4.2项下k） <0.10EU/mg 无菌 CP方法（3.2.S.4.2项下l）含量 HPLC （3.2.S.4.2项下m）按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于96.5% 按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于95.0% 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则

（b）依照中国药典2010年版二部附录VI E，进行本品的比旋度；（c）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致；（d）依照中国药典2010年版二部附录IX B和IX A，分别对本品的溶液进行澄清度和颜色的检查；（e）依照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定本品中的有关物质，方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略；（f）依照中国药典2010年版二部附录VIII M第一法，测定本品中的水分；（g）依照中国药典2010年版二部附录VI H，测定本品的pH；（h）依照中国药典2010年版二部附录VIII H第二法，测定本品中的重金属；（i）依照中国药典2010年版二部附录IX H，测定本品中的可见异物；（j）依照中国药典2010年版二部附录IX C，测定本品中的不溶性微粒；（k）依照中国药典2010年版二部附录XI E，进行内毒素检查；（l）依照中国药典2010年版二部附录XI H，进行无菌检查；（m）依照依照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定本品的含量，方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略。研究要讲方法

有关物质检查、有机残留检查及含量测定的方法学验证结果分别见表3-7、3-8和3-9。表3-7 有关物质检查方法学验证总结表3-8 丙酮残留检查方法学验证总结（乙腈略）表3-9 含量测定方法学验证总结相应的方法学研究图谱见附件3-5（Page XX）。项目验证结果专属性专属性试验结果证实，用强光照射、高温、高湿、强酸强碱水解、双氧水氧化的方法进行加速破坏，所采用的检测方法能保证各条件下的降解产物与主成分很好的分离检测限 2ng（头孢和稀泥，S/N≥3）化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量控制分析方法学验证技术指导原则化学药物残留溶剂研究技术指导原则药典2010版附录下相关指导原则化学药物杂质研究技术指导原则项目验证结果精密度 RSD=0.5% 检测限 200ppm 回收率平均回收率99.5%，RSD=0.2% 表中项目有缺验证数据省略项目验证结果线性和范围线性方程A= C，相关系数R=0.9995，范围：50～250ug/mL 溶液稳定性供试品溶液在室温条件下放置8h，相对稳定耐受性色谱柱型号不同、柱温、流动相组成、流速等有小的变动，测定方法依然有效

代表性/注册批 3.2.S.4.4 批检验报告三批样品（批号101001、101002和101003）的检验报告书见附件3-6（Page XX） 3.2.S.4.5 质量标准制定依据标准中的检验项目主要依据药典2010年版二部附录、参考药典同类品种并结合本品的性质而定。【性状】性状实测本品三批（批号100401、100402和100403），结果均为白色结晶性粉末，无臭，味苦。结合生产实际情况，将本品外观性状拟定为：本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。溶解性依照中国药典2010年版二部凡例，结合本品三批（批号100401、100402和100403）的实测数据确定本品的溶解性为：在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎不溶。比旋度取本品，精密称定，加水溶解并制成每1ml中约含本品100mg的溶液，照旋光度测定法(中国药典2010版二部附录Ⅳ E)测定，计算本品三批（批号100401、100402和100403）的比旋度分别为 °、 ° 和+39.6 °。根据实测结果，确定本品比旋度为 +38.5~-43.5°。【鉴别】本品的含量采用液相方法测定，故可通过色谱图中的主峰保留时间来鉴别本品。【检查】溶液的澄清度和颜色取本品，精密称定，加水溶解并制成每1ml中约含本品100mg的溶液，依法检查（中国药典2010年版二部附录IX B和IX A），三批样品（批号100401、100402和100403）的结果及制定的标准略。有关物质由于高效液相色谱法具有灵敏度高、简便迅速等优点，本品的有关物质检查采用HPLC。 3.2.S.4.2 项下给出了方法建立的过程， 3.2.S.4.3 项下对方法进行了验证，按照确立的方法检查本品三批（批号100401、100402和100403）的有关物质分别为0.08%、0.08%和0.07%，根据实测结果及稳定性研究结果，确定货架期限度为1.5%，放行标准为1.0%。 ppt中，仅控制了总杂质现实中，此路不通！！！

水分依照中国药典2010年版二部附录VIII M第一法测定，三批（批号100401、100402和100403）样品的实测结果及标准限度略。酸度依照中国药典2010年版二部附录VI H测定，三批（批号100401、100402和100403）样品的实测结果及标准范围略。重金属依照中国药典2010年版二部附录VIII H第二法测定，三批（批号100401、100402和100403）样品的实测结果及标准限度略。可见异物依照中国药典2010年版二部附录IX H测定，三批（批号100401、100402和100403）样品的实测结果及标准限度略。不溶性微粒依照中国药典2010年版二部附录IX C测定，三批（批号100401、100402和100403）样品的实测结果及标准限度略。内毒素依照中国药典2010年版二部附录XI E测定，三批（批号100401、100402和100403）样品的实测结果及标准限度略。无菌依照中国药典2010年版二部附录XI H检查，三批（批号100401、100402和100403）样品的实测结果、方法学验证结果略。【含量测定】由于高效液相色谱法具有灵敏度高、简便迅速等优点，故选用HPLC测定本品的含量。3.2.S.4.2 项下给出了方法建立的过程， 3.2.S.4.2 项下对方法进行了验证，按照确立的方法检查本品三批（批号100401、100402和100403）的含量分别为97.6%、97.2%和98.4%，根据实测结果及稳定性研究结果，确定货架期标准为按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于95.0%，放行标准为按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于97.0%。研究当彻底标准非儿戏制定限度综合考虑

研究用对照品为自制对照品，标定方法如下：（a）TLC验证用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三个展开系统，在GF254板上点样展开，结果显示除主斑点外无其他可见斑点。 TLC照片见附件3-7（Page XX）。（b）HPLC检测采用三种流动相——甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1％磷酸水溶液（0→30min，20%→100%乙腈）和甲醇/0.1％磷酸水溶液（0→30min，40%→100%甲醇），检测器为DAD，纯度检查结果表明，样品含量按面积归一法均大于99.0%。详细研究信息略，相应的色谱图见附件3-8（Page XX）。你说你用了药典对照咋没有来源、说明书和批号

（1）包材类型、来源及相关证明文件见表3-10。表包材信息包材的检验报告书见附件3-9（Page XX）。包材类型需注明结构材料规格如复合膜袋：聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋（2）包材选择的依据影响因素试验结果表明，强光、高温、高湿等对产品质量有一定的负面影响，另外本品是无菌原料药，故选择药用铝瓶包装。（3）针对包材进行的支持性研究在为期6个月的加速试验和12个月的长期试验研究（仍在进行中）中，所选包装是小型的药用铝瓶，结果显示，试验过程中，产品水分没有增加，菌检结果符合规定，表明所选的包装合理，能够满足贮藏及使用要求。项目包装容器包材类型药用铝瓶，10L 包材生产商东东市新材料有限公司包材注册证号国药包字2010XXXX 包材注册证有效期有效期至2015年X月X日包材质量标准编号 YBBXXXX2010 真金不害怕火炼包装经得起考验供应商/生产商

（1）试验样品表3-11 试验样品批号 100401 100402 100403 规格原料药生产日期生产地点中试车间批量 5kg 内包装铝瓶，影响因素试验时去外包装，加速、长期试验采用小型铝瓶包装铝瓶，加速、长期试验采用小型铝瓶包装中试规模以上样品影响因素试验样品据说也要一定规模那确定最终包装前是否应专做一批<中试>样品？

（2）研究内容表3-12 常规稳定性考察结果项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证影响因素试验高温 60℃ 10天性状、水分、有关物质、含量分析方法及方法学验证资料见3.2.S.4.3 项和3.2.S.4.5项下高湿 25℃，RH90%± 5% 光照 4500lx±500lx 结论影响因素试验结果表明，高温高湿及强光照射对产品质量有一定的影响，本品应密封、在凉暗干燥处保存，包装为药用铝瓶。加速试验 40±2℃、RH75±5% 6个月性状、水分、有关物质、无菌、含量长期试验 25±2℃、RH60±10% 36个月 30±2℃、RH65±5% 未做？ 1、加速试验考察期间，各时间点考察项目均符合规定，有关物质总体呈现增加趋势，含量呈下降趋势 2、长期试验0~12月考察期间，总杂质最大为1.0%，未显示出明显的变化趋势，含量略有下降，其他考察项目均符合规定 3、有效期暂定12个月，待长期试验结束后，确定最终有效期必要时增加中间条件试验或其他试验如液体挥发油原料药的低温研究

四、 CTD式（Drug Substance，S）原料药药学申报资料表
（3）研究结论表研究结论 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案（a）上市后稳定性承诺我公司承诺对上市后生产的前三批头孢和稀泥产品进行长期留样考察，并对每年生产的至少一批头孢和稀泥产品进行长期留样考察，如有异常情况我公司将在3个工作日内通知药品监管部门。（b）上市后稳定性方案样品在25℃±2℃、RH60％±10％条件进行试验，取样时间点在第一年一般为每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。考察项目为性状、水分、有关物质、无菌、含量等。内包材药用铝瓶贮藏条件密封，在凉暗干燥处保存有效期暂定12个月承诺是一种责任一种态度

（1）影响因素试验表影响因素试验数据批号：批量：5kg 规格：原料药考察项目限度要求光照试验4500LX（天）高温试验60 ℃（天）高湿试验60 ℃（天） 5 10 性状白色结晶性粉末水分 1.0% 0.36% -- --- ---- 总杂质 1.5% 0.80% 含量 95.0% 97.6% ----- 包材确定如何贮存

（2）加速试验表加速试验数据批号：批量：5kg 规格：原料药注：无菌仅在0月、3月、6月考察考察项目限度要求时间（月） 1 2 3 6 性状白色结晶性粉末水分 1.0% 0.36% -- --- ---- 总杂质 1.5% 0.80% 无菌符合规定含量 95.0% 97.6% ----- 超常规条件加速试验初步预测稳定性如何

四、 CTD式（Drug Substance，S）原料药药学申报资料表
表加速试验数据批号：批量：5kg 规格：原料药表加速试验数据批号：批量：5kg 规格：原料药考察项目限度要求时间（月） 1 2 3 6 性状白色结晶性粉末水分 1.0% 0.39% -- --- ---- 总杂质 1.5% 0.80% 无菌符合规定含量 95.0% 97.2% ----- 考察项目限度要求时间（月） 1 2 3 6 性状白色结晶性粉末水分 1.0% 0.45% -- --- ---- 总杂质 1.5% 0.70% 无菌符合规定含量 95.0% 98.2% -----

（3）长期试验表长期试验数据批号：批量：5kg 规格：原料药注：无菌考察第一年每6个月考察一次，长期试验仍在进行中考察项目限度要求时间（月） 3 6 9 12 18 24 36 性状白色结晶性粉末？水分 1.0% 0.36% -- --- ---- 总杂质 1.5% 0.80% 无菌符合规定含量 95.0% 97.6% ----- 定效期看长期三批有显著差异最短确定有效期

表长期试验数据批号：批量：5kg 规格：原料药注：无菌考察第一年每6个月考察一次，长期试验仍在进行中考察项目限度要求时间（月） 3 6 9 12 18 24 36 性状白色结晶性粉末？水分 1.0% 0.39% -- --- ---- 总杂质 1.5% 0.80% 无菌符合规定含量 95.0% 97.2% ----- 时代在变含量杂质怎能不变

表长期试验数据批号：批量：5kg 规格：原料药注：无菌考察第一年每6个月考察一次，长期试验仍在进行中稳定性研究的相关图谱见附件3-10（Page XX）考察项目限度要求时间（月） 3 6 9 12 18 24 36 性状白色结晶性粉末？水分 1.0% 0.45% -- --- ---- 总杂质 1.5% 0.70% 无菌符合规定含量 95.0% 98.2% ----- 色谱图新要求

五、 CTD式（Drug Product，P）制剂主要研究信息汇总表
（1）剂型及组成本品为注射用无菌粉末，产品组成见表2-1。表2-1 产品组成（2）无专用溶剂（3）包装材料及容器管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基胶塞和铝塑组合盖单剂量成分用量过量加入作用执行标准头孢和稀泥 0.1g 无活性成分注册标准辅料 —— 工艺中使用到并最终去除的溶剂如有专用溶剂应列出其处方

超级细菌中含有一种酶，它能存在于大肠杆菌等不同细菌DNA结构的一个线粒体上，并让这些细菌变得威力巨大，对几乎所有的抗生素都具备抵御能力。超级细菌能在人身上造成浓疮和毒疱，甚至逐渐让人的肌肉坏死。更可怕的是，普通抗生素对它不起作用，病人会因为感染而引起可怕的炎症，高烧、昏迷甚至导致死亡。面对这种病菌，人们几乎无药可用。超级细菌的出现为抗生素的研发提出了新的课题，新药的开发不仅要求对细菌、病毒的抑杀率高，更需要关注其整体效果与长期效果。面对来势汹汹的超级抗生素，我公司研发人员迅速行动，在前期抗生素开发的基础上，历时2年，成功开发出新一代头孢菌素——头孢和稀泥，临床前研究及临床试验结果表明，头孢和稀泥不仅可直接作用于超级细菌的细胞壁，迅速导致细菌死亡，而且不产生任何耐药性，堪称超级细菌的克星。同时，该项目也是十几五科技重大专项项目。由于超级细菌感染者多身患重症，因此注射剂是开发剂型的首要选择，结合内酰胺类药物的性质，我们确定最终的剂型为粉针剂（溶媒结晶）。根据临床前及临床研究资料，确定本品的规格为0.1g。

本品中没有辅料，无需进行原辅料相容性试验。本品为手性化合物，（此处略去100字）。 2.3.P 辅料无相关研究内容。辅料相容性试验？晶型、粒度、溶解性、手性影响制剂性能？辅料如何选择？辅料量如何确定？与模块3相应项高度一致？

处方的研究开发过程和确定依据参见申报资料3.2.P.2.2.1（Page xx）。由于本品的处方工艺比较简单，系原料药经无菌分装而成，因此工艺放大过程中，处方组成没有变化。 2.3.P 制剂相关特性溶液pH对其稳定性有一定影响（此处略去100字）。如放大过程中处方有变，列表阐明变化原因及支持依据如果出现过量投料，说明必要性及合理性制剂的某些理化性质如溶出度、复溶、再分散等需作分析仿制药，与原研详细对比研究（溶出/杂质）不能少

生产工艺的选择和优化过程参见申报资料3.2.P.2.3（Page XX）。表2-2 生产工艺变化汇总注：本品工艺相对简单，但对于大多数品种，表中的内容就不那么空洞了表2-3 批分析汇总（页面有限，部分批次未列表中）小试工艺中试工艺大生产工艺主要变化支持依据分装无菌分装有菌工艺过渡到无菌生产工艺分装设备及参数的变化（略）本品是注射剂，当然是无菌工艺 “批”判大会批号生产日期生产地点批量（支）收率样品用途样品质量含量有关物质性状 090801 注射剂车间 32019 98.5% 临床研究 97.9% 0.80 % 白色结晶性粉末 100501 中试车间 20087 98.4% 质量研究 97.6% 0.80% 101101 50436 97.8% 工艺验证 98.2% 0.70%

（1）包材的相关信息见表2-4。表2-4 包材信息详细信息参见申报资料3.2.P.2.4（Page xx）。 2.3.P.2.5 相容性无相关研究内容。项目包装容器配件包材类型管制抗生素玻璃瓶，5ml；注射用无菌粉末用溴化丁基橡胶塞，溴化丁基橡胶抗生素瓶用铝塑组合盖包材生产商东东市新材料有限公司包材注册证号国药包字2010XXXX；国药包字2010XXXX 国药包字2010XXXX 包材注册证有效期有效期至2015年X月X日；有效期至2015年X月X日有效期至2015年X月X日包材质量标准编号 YBBXXXX2010；YBBXXXX2010 YBBXXXX2010 附带专用溶剂/给药装置需进行相容性研究

生产商名称：shyflysky药业有限公司地址：东东市东东镇经济开发区电话：0x 传真：0x 生产地址：东东市东东镇经济开发区（生产地址）电话：0x （生产地址）传真：0x 网址：

表2-5 批处方 2.3.P.3.3 生产工艺和工艺控制 (1) 工艺流程图：参见申报资料3.2.P.3.3（Page XX）。 (2) 工艺描述：管制抗生素玻璃瓶、丁基胶塞及铝盖经清洗灭菌后待用，注射用和稀泥无菌粉按粉针分装SOP进行分装，分装同时加塞、轧盖。分装、加塞操作在B级背景下的A级环境中操作，轧盖在C级背景下的A级送风环境中进行。工艺参数及范围略。详细内容参见申报资料3.2.P.3.3（Page xx） (3) 主要的生产设备：参见申报资料3.2.P.3.3（Page xx） (4) 大生产的拟定规模： 5万~50万瓶/批上规模成分用量过量加入作用执行标准头孢和稀泥 100g 无活性成分注册标准辅料 —— 工艺中使用到并最终去除的溶剂

表2-6 关键步骤关键步骤确定与工艺参数控制范围确定参见申报资料3.2.P.3.4（Page XX）。中间体的质量控制参见申报资料3.2.P.3.4（Page XX）。 2.3.P.3.5 工艺验证和评价工艺验证方案（编号：SHPVXXXX，版本号：SHPXXXX）和验证报告（编号：SHVRXXXX，版本号：SHRXXXX）参见申报资料3.2.P.3.5（page XX）。关键步骤参数控制范围丁基胶塞的灭菌略管制抗生素玻璃瓶的灭菌分装其他制剂应为无菌制剂的粉丝

原辅料、工艺用溶剂一个也不能少 2.3.P.4 原辅料的控制表2-7 原辅料控制信息 2.3.P.5 制剂的质量控制 2.3.P.5.1 质量标准表质量标准（页面有限，表中有缺项）成分生产商批准文号质量标准头孢和稀泥 Shyflysky药业有限公司 —— 申报标准检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观观察法白色结晶性粉末鉴别 HPLC 与对照品主峰保留时间一致有关物质 1.5% 2.0% 水分 CP方法 0.5% 1.0% 可见异物应符合规定不溶性微粒 ≤3000个/g（>10um); ≤300个/g（>25um) ≤6000个/g（>10um); ≤600个/g（>25um) 细菌内毒素 <0.10EU/mg 无菌含量 ≥97%（无水物计），标示量的95%~105%（平均装量计） ≥95%（无水物计），标示量的90%~110%（平均装量计）

溶出度检查的溶出条件、定量方法等 2.3.P.5.2 分析方法有关物质及含量测定的色谱条件（略）。分析方法详细信息参见申报资料3.2.P.5.2（Page XX）。 2.3.P.5.3 分析方法的验证有关物质检查及含量测定的方法学验证结果见表2-9、2-10，详细信息参见申报资料3.2.P.5.3（Page XX）。表有关物质方法学验证结果表含量测定方法学验证结果表中所列项目是代表其实所做的远远不够其他品种应综合考虑辅料干扰已知杂质等项目验证结果专属性专属性试验结果证实，用强光照射、高温、高湿、强酸强碱水解、双氧水氧化的方法进行加速破坏，所采用的检测方法能保证各条件下的降解产物与主成分很好的分离检测限 2ng（头孢和稀泥，S/N≥3）项目验证结果线性和范围线性方程A= C，相关系数R=0.9995，范围：50～250ug/mL 溶液稳定性供试品溶液在室温条件下放置8h，相对稳定耐受性色谱柱型号不同、柱温、流动相组成、流速等有小的变动，测定方法依然有效

三个连续批次（101101、101102和101103）的检验报告书参见申报资料3.2.P.5.4（Page XX）。 2.3.P.5.5 杂质分析本品中的杂质主要来源于原料药，杂质情况分析见表2-11，详细信息参见申报资料3.2.P.5.5（Page XX）。表杂质情况分析 2.3.P.5.6 质量标准制定依据质量标准制定依据参见申报资料3.2.P.5.6（Page XX）。杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准 a —— 原料药悬而未决 b V

研究用对照品为自制对照品，标定方法如下：（a）TLC验证用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三个展开系统，在GF254板上点样展开，结果显示除主斑点外无其他可见斑点。（b）HPLC检测采用三种流动相——甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1％磷酸水溶液（0→30min，20%→100%乙腈）和甲醇/0.1％磷酸水溶液（0→30min，40%→100%甲醇），检测器为DAD，纯度检查结果表明，样品含量按面积归一法均大于99.0%。详细研究信息参见申报资料3.2.P.6（Page xx）若用药典对照提供来源批号

（1）试验样品表试验样品批号 100501 100502 100503 规格 0.1g 原料药来源及批号本公司，100403 本公司,100403 生产日期生产地点中试车间批量 2万瓶内包装管制抗生素玻璃瓶和丁基胶塞，影响因素试验时去掉胶塞管制抗生素玻璃瓶和丁基胶塞

（2）研究内容表常规稳定性考察结果表2-14 使用中产品稳定性研究结果项目放置条件已完成的考察时间（计划考察时间）影响因素试验高温试验 60℃ 0天、5天、10天（10天）高湿试验 25℃，RH90%± 5% 强光照射试验 4500lx±500lx 加速试验 40±2℃、RH75±5% 0月、1月、2月、3月、6月（6月）长期试验 25±2℃、RH60±10% 0月、3月、6月、9月、12月（36月）与用药器具的相容性多剂量包装开启后中间条件试验低温试验项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证研究结果与0.9%氯化钠配伍室温 8h 溶液颜色与澄清度、有关物质、含量略稳定与5%葡萄糖配伍

上市后的稳定性承诺及稳定性方案参见申报资料3.2.P.7.2（Page XX）。基于目前的稳定性研究结果，拟定包装材料、贮藏条件和有效期见表2-15。表稳定性研究结论拟定内包材管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基胶塞拟定贮藏条件密封，在凉暗干燥处保存拟定有效期暂定12个月对说明书中有关内容的提示配好的输液应在8h内用完质量源于设计而非忽悠

稳定性研究结果见表2-16，详细信息参见申报资料3.2.P.7.2（Page XX）。表稳定性研究结果考察项目方法及限度（要求）试验结果性状目视，应为白色结晶性粉末 1、影响因素试验考察10天，结果符合规定 2、加速试验考察期间，各时间点均符合规定 3、长期试验0~12月考察期间，各时间点均符合规定有关物质 HPLC法，总杂质不得过2.0% 1、影响因素试验考察10天，在高温、高湿、强光条件下呈增加趋势，但各时间点仍符合规定 2、加速试验考察期间，各时间点均符合规定，总体呈现增加趋势 3、长期试验0~12月考察期间，总杂质最大为1.2%，未显示出明显的变化趋势含量 HPLC法， ≥95%（无水物计），标示量的90%~110%（平均装量计） 1、影响因素试验考察10天，在高温、高湿、强光条件下呈下降趋势，但各时间点仍符合规定 2、加速试验考察期间，各时间点均符合规定，总体呈下降趋势

六、 CTD式（Drug Product，P）制剂药学申报资料

（1）本品为注射用无菌粉末，产品组成见表3-1。表产品组成（2）无专用溶剂。（3）包装材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基胶塞和铝塑组合盖单剂量成分用量过量加入作用执行标准头孢和稀泥 0.1g 无活性成分注册标准辅料 —— 工艺中使用到并最终去除的溶剂如有专用溶剂说明处方组成

本品系由头孢和稀泥原料无菌分装而成，制剂过程中没有添加任何辅料，原料药的手性或与制剂性能相关，相关研究资料略。 3.2.P 辅料无相关研究内容。 3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P2.2.1 处方开发过程本品为无菌分装的粉末，故无相关研究内容。在分装过程中，按100%投料，不存在过量投料的问题。辅料相容性，原料关键理化特性研究化学药物制剂研究的技术指导原则辅料种类用量选择依据，注射剂当用注射用辅料，关注辅料的安全性 1、处方研究开发过程和确定依据【文献+研究+对照药对比研究】 2、开发阶段处方主要变更、原因+验证研究 3、如过量投料，是否合理有无必要

溶液的pH与本品的性能高度相关，相关研究资料略。 3.2.P.2.3 生产工艺的开发注射用头孢和稀泥生产工艺的选择及优化过程（包括工艺变更及验证研究资料）因为涉及公司机密，此处略去1000字。表3-2 批分析汇总（页面有限，部分批次未列表中）分析可能影响制剂性能的关键理化性质——离子强度、溶出度、再分散性、粒径分布、多晶型、流变学等，与对照药的质量对比（如杂质、溶出度【f2相似因子分析】，前项下为全面对比，该项下为重点对比）批号生产日期生产地点批量（支）收率样品用途样品质量含量有关物质性状 090801 注射剂车间 32019 98.5% 临床研究 97.9% 0.80 % 白色结晶性粉末 100501 中试车间 20087 98.4% 质量研究 97.6% 0.80% 101101 50436 97.8% 工艺验证 98.2% 0.70%

（1）包材类型、来源及相关证明性文件表3-3 包材信息（2）包材选择依据根据影响因素试验结果，结合本品的剂型，选择管制抗生素玻璃瓶和丁基胶塞为本品的内包装。（3）所选包材的支持性研究 6个月的加速试验及12个月的长期试验结果表明，本品选择的包装材料是合理的，可满足贮藏、使用要求。头孢和稀泥无菌粉与溴化丁基胶塞的相容性研究资料略。项目包装容器配件包材类型管制抗生素玻璃瓶，5ml；注射用无菌粉末用溴化丁基橡胶塞，溴化丁基橡胶抗生素瓶用铝塑组合盖包材生产商东东市新材料有限公司包材注册证号国药包字2010XXXX；国药包字2010XXXX 国药包字2010XXXX 包材注册证有效期有效期至2015年X月X日；有效期至2015年X月X日有效期至2015年X月X日包材质量标准编号 YBBXXXX2010；YBBXXXX2010 YBBXXXX2010 迁移+吸附VS安全

无相关研究资料。 3.2.P. 3 生产 3.2.P.3.1 生产商生产商名称：shyflysky药业有限公司地址：东东市东东镇经济开发区电话：0x 传真：0x 生产地址：东东市东东镇经济开发区（生产地址）电话：0x （生产地址）传真：0x 网址：专用溶剂/给药装置

表批处方 3.2.P.3.3 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图上规模，1000剂量单位成分用量过量加入作用执行标准头孢和稀泥 100g 无活性成分注册标准辅料 —— 工艺中使用到并最终去除的溶剂该工艺流程图仅具有参考价值

（2）工艺描述代表批次：101101（工艺验证批也是注册批） 5ml管制抗生素玻璃瓶先用注射用水清洗，最后通过温度达350℃的隧道烘箱灭菌，冷却，待用……..(该部分内容涉密，略）。（3）主要的生产设备表主要生产设备高度关注关键步骤及工艺参数范围，因剂型而异：输液：原辅料预处理，内包材的灭菌，过滤过程、灌装过程、灭菌过程工艺描述不应遮遮掩掩，至少普通技术人员可重复生产出合格样品设备名称型号生产厂家主要技术参数洗烘灌塞联动机组 QCLXX 东东市东东镇制药机械有限公司适用规格：2-5ml 生产能力：50-100瓶/分干燥温度： ℃ 灌装精度：1.0%

（4）拟定的大生产规模：5万-50万瓶/批 3.2.P 关键步骤和中间体的控制表关键步骤支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性的研究略。中间体的质量控制标准（含项目、方法和限度）略。中间体质量控制的方法学验证资料略。固体制剂的大生产规模不得超过注册批的10倍超了呢？估计要补充申请了吧关键步骤工艺参数范围关键步的确定依据丁基胶塞的灭菌略关系到终产品的无菌保证管制抗生素玻璃瓶的灭菌分装严重影响装量、无菌本ppt中涉密内容省略注册申报时研究内容多多

本品的生产过程为无菌生产工艺。工艺验证方案（编号：SHPVXXXX，版本号：SHPXXXX）和验证报告（编号：SHVRXXXX，版本号：SHRXXXX）见附件3-1（page XX）。其他制剂学习的榜样无菌制剂的工艺验证再说已是第四回话说三遍淡如水工艺验证内容很丰富，批量设备选择及评估可接受浮动的工艺参数，可挑战参数甚至接近限度批生产记录是否有编号有了新版本 QCQA质量生产负责人等是否签署命令

本品为注射用无菌粉末，没有添加任何附加剂，原料药信息见表3-8。表原料药信息头孢和稀泥的检验报告书见附件3-2（Page XX）。成分生产商批准文号质量标准头孢和稀泥 Shyflysky药业有限公司 —— 申报标准，见原料药申报资料原辅料的来源、批准文号、质量标准（厂供、内控）、检验报告（厂供、自检）——见附件原辅料精制：工艺选择/验证、前后质量对比研究、内控标准及起草说明不合格零容忍

表注射用头孢和稀泥质量标准检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观观察法（3.2.P.5.2项下a）白色结晶性粉末鉴别 HPLC（3.2.P.5.2项下b）与对照品主峰保留时间一致溶液的颜色与澄清度 CP方法（3.2.P.5.2项下c）澄清无色澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液比不得更浓溶液的pH CP方法（3.2.P.5.2项下d） 4.0~6.0 有关物质 HPLC （3.2.P.5.2项下e） 1.5% 2.0% 水分 CP方法（3.2.P.5.2项下f） 0.5% 1.0% 可见异物 CP方法（3.2.P.5.2项下g）应符合规定不溶性微粒 CP方法（3.2.P.5.2项下h） ≤3000个/g（>10um); ≤300个/g（>25um) ≤6000个/g（>10um); ≤600个/g（>25um) 细菌内毒素 CP方法（3.2.P.5.2项下i） <0.10EU/mg 无菌 CP方法（3.2.P.5.2项下j）装量差异 CP方法（3.2.P.5.2项下k） ± 5% ± 10% 含量 HPLC （3.2.P.5.2项下l） ≥95.0%（无水物计），标示量的95%~105%（平均装量计） HPLC法， ≥93.0%（无水物计），标示量的90%~110%（平均装量计）

（a）用目测观察的方法，检查本品的外观性状；（b）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致；（c）依照中国药典2010年版二部附录IX B和IX A，分别对本品的溶液进行澄清度和颜色的检查；（d）依照中国药典2010年版二部附录VI H，测定本品的pH；（e）依照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定本品中的有关物质，方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略；（f）依照中国药典2010年版二部附录VIII M第一法，测定本品中的水分；（g）依照中国药典2010年版二部附录IX H，测定本品中的可见异物；（h）依照中国药典2010年版二部附录IX C，测定本品中的不溶性微粒；（i）依照中国药典2010年版二部附录XI E，进行内毒素检查；（j）依照中国药典2010年版二部附录XI H，进行无菌检查；（k）依照中国药典2010年版二部附录I B，进行装量差异检查；（l）依照依照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）测定本品的含量，方法的探索研究、最终的色谱条件与系统适用性及测定法略。

有关物质检查及含量测定的方法学验证结果分别见表3-10和3-11。表3-10 有关物质检查方法学验证结果表3-11 含量测定方法学验证结果方法学验证数据略，图谱见附件3-3（Page XX）。项目验证结果专属性专属性试验结果证实，用强光照射、高温、高湿、强酸强碱水解、双氧水氧化的方法进行加速破坏，所采用的检测方法能保证各条件下的降解产物与主成分很好的分离检测限 2ng（头孢和稀泥，S/N≥3）化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量控制分析方法学验证技术指导原则化学药物残留溶剂研究技术指导原则药典2010版附录下相关指导原则化学药物杂质研究技术指导原则项目验证结果线性和范围线性方程A= C，相关系数R=0.9995，范围：50～250ug/mL 溶液稳定性供试品溶液在室温条件下放置8h，相对稳定耐受性色谱柱型号不同、柱温、流动相组成、流速等有小的变动，测定方法依然有效溶出度检查方法辅料之干扰试验已知杂质定量检查

三批样品（101101、101102、101103）的检验报告见附件3-4（Page XX）。 3.2.P.5.5 杂质分析本品中的杂质主要来源于原料药，杂质情况分析见表3-12。表3-12 杂质情况分析这就是传说中的杂质谱分析？？化学药物杂质研究技术指导原则杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准 a —— 原料药悬而未决 b V 控制杂质，理由为什么制定限度，依据是什么三十六计安全为上

标准中的检验项目主要依据药典2010年版二部附录、参考药典同类品种并结合本品的性质而定。【性状】性状实测本品三批（批号100501、100502和100503），结果均为白色结晶性粉末，无臭，味苦。结合生产实际情况，将本品外观性状拟定为：本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。【鉴别】本品的含量采用液相方法测定，故可通过色谱图中的主峰保留时间来鉴别本品。【检查】溶液的澄清度和颜色取本品，精密称定，加水溶解并制成每1ml中约含本品100mg的溶液，依法检查（中国药典2010年版二部附录IX B和IX A），三批样品（批号100501、100502和100503）的结果及制定的标准略。有关物质由于高效液相色谱法具有灵敏度高、简便迅速等优点，本品的有关物质检查采用HPLC。 3.2.P.5.2 项下给出了方法建立的过程， 3.2.P.5.3 项下对方法进行了验证，按照确立的方法检查本品三批（批号100501、100502和100503）的有关物质分别为(略) ，根据实测结果及稳定性研究结果，确定货架期限度为2.0%，放行标准为1.5%。

水分依照中国药典2010年版二部附录VIII M第一法测定，三批（批号100501、100502和100503）样品的实测结果及标准限度略。酸度依照中国药典2010年版二部附录VI H测定，三批（批号100501、100502和100503）样品的实测结果及标准范围略。可见异物依照中国药典2010年版二部附录IX H测定，三批（批号100501、100502和100503）样品的实测结果及标准限度略。不溶性微粒依照中国药典2010年版二部附录IX C测定，三批（批号100501、100502和100503）样品的实测结果及标准限度略。内毒素依照中国药典2010年版二部附录XI E测定，三批（批号100501、100502和100503）样品的实测结果及标准限度略。无菌依照中国药典2010年版二部附录XI H检查，三批（批号100501、100502和100503）样品的实测结果、方法学验证结果略。装量差异依照中国药典2010年版二部附录I B检查，三批（批号100501、100502和100503）样品的实测结果及标准限度略。【含量测定】由于高效液相色谱法具有灵敏度高、简便迅速等优点，故选用HPLC测定本品的含量。3.2.P.5.2 项下给出了方法建立的过程， 3.2.P.5.2 项下对方法进行了验证，按照确立的方法检查本品三批（批号100501、100502和100503）的含量分别为(略) ，根据实测结果及稳定性研究结果，确定货架期标准为按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于93.0%；按平均装量计算应为标示量的90.0%~110.0%，放行标准为按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于95.0%，按平均装量计算应为标示量的95.0%~105.0% 。

研究用对照品为自制对照品，标定方法如下：（a）TLC验证用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三个展开系统，在GF254板上点样展开，结果显示除主斑点外无其他可见斑点。（b）HPLC检测采用三种流动相——甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1％磷酸水溶液（0→30min，20%→100%乙腈）和甲醇/0.1％磷酸水溶液（0→30min，40%→100%甲醇），检测器为DAD，纯度检查结果表明，样品含量按面积归一法均大于99.0%。相关的研究资料略，相应的图谱见附件3-5（Page xx）。药典对照——USP、EP、BP、ChP 来源、说明书、批号？

（1）试验样品表试验样品批号 100501 100502 100503 规格 0.1g 原料药来源及批号本公司，100403 本公司,100403 生产日期生产地点中试车间批量 2万瓶内包装管制抗生素玻璃瓶和丁基胶塞，影响因素试验时去掉胶塞管制抗生素玻璃瓶和丁基胶塞企业发展要靠规模稳定性研究也要有规模

（2）研究内容表常规稳定性考察结果项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证影响因素试验高温 60℃ 10天性状、水分、有关物质、含量与质量标准中的方法相同高湿 25℃，RH90%± 5% 光照 4500lx±500lx 结论影响因素试验结果表明，高温高湿及强光照射对产品质量有一定的影响，本品应密封、在凉暗干燥处保存。容器密封性试验 —————————————————— 加速试验 40±2℃、RH75±5% 6个月性状、水分、有关物质、无菌、含量长期试验 25±2℃、RH60±10% 36个月 30±2℃、RH65±5% 未做？ 1、加速试验考察期间，各时间点考察项目均符合规定，有关物质总体呈现增加趋势，含量呈下降趋势 2、长期试验0~12月考察期间，总杂质最大为1.2%，未显示出明显的变化趋势，含量略有下降，其他考察项目均符合规定 3、有效期暂定12个月，待长期试验结束后，确定最终有效期低温试验？冻融试验？

项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证研究结果与0.9%氯化钠配伍室温 8h 溶液颜色与澄清度、有关物质、含量略稳定与5%葡萄糖配伍拟定内包材管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基胶塞拟定贮藏条件密封，在凉暗干燥处保存拟定有效期暂定12个月对说明书中有关内容的提示配好的输液应在8h内用完外推效期当局不批药品有三性缺谁也不行

（a）上市后稳定性承诺我公司承诺对上市后生产的前三批注射用头孢和稀泥产品进行长期留样考察，并对每年生产的至少一批注射用头孢和稀泥产品进行长期留样考察，如有异常情况我公司将在3个工作日内通知药品监管部门。（b）上市后稳定性方案样品在25℃±2℃、RH60％±10％条件进行试验，取样时间点在第一年一般为每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。考察项目为性状、水分、有关物质、无菌、含量等。 3.2.P.7.3 稳定性数据（1）影响因素试验表影响因素试验数据批号：批量：2万瓶规格：0.1g 考察项目限度要求光照试验4500LX（天）高温试验60 ℃（天）高湿试验60 ℃（天） 5 10 性状白色结晶性粉末水分 1.0% -- --- ---- 总杂质 2.0% 含量 90.0%-110% -----

考察项目限度要求时间（月） 1 2 3 6 性状白色结晶性粉末总杂质 2.0% ----- -- ---- 无菌符合规定含量 90.0%-110.0% --- 考察项目限度要求时间（月） 1 2 3 6 性状白色结晶性粉末总杂质 2.0% ----- -- ---- 无菌符合规定含量 90.0%-110.0% ---

表加速试验数据批号：批量：2万瓶规格：0.1g 注：无菌仅在0月、3月、6月考察（3）长期试验表长期试验数据批号：批量：2万瓶规格：0.1g 考察项目限度要求时间（月） 1 2 3 6 性状白色结晶性粉末总杂质 2.0% ----- -- ---- 无菌符合规定含量 90.0%-110.0% --- 考察项目限度要求时间（月） 3 6 9 12 18 24 36 性状白色结晶性粉末？总杂质 2.0% ---- -- 无菌符合规定 --- 含量 90.0%-110.0% -----

考察项目限度要求时间（月） 3 6 9 12 18 24 36 性状白色结晶性粉末？总杂质 2.0% ---- -- 无菌符合规定 --- 含量 90.0%-110.0% ----- 考察项目限度要求时间（月） 3 6 9 12 18 24 36 性状白色结晶性粉末？总杂质 2.0% ---- -- 无菌符合规定 --- 含量 90.0%-110.0% ----- 图谱有要求

感谢丁香战友Zjhgxl、ed shi和qjluo提供的资料
感谢CDE老师的精彩讲解感谢粉丝的支持感谢dxy

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