手性与手性药物 化学所公众开放日 化学改善生存环境 中国科学院化学研究所 分子识别与选择性合成室 2005 年 9 月 17 日 范青华

手性是自然界的基本属性 宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体 置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像 不能和实体重合。 …… 生命由非对称作用所主宰。 我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部 形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。 Louis Pasteur 法国化学家巴斯顿

手性 (chirality) 这个词来 源于希腊字 “ 手 ”(cheir) 。 手是手性的 — 右手与左 手成镜像。 手性是三维物体的基本 属性。如果一个物体不 能与其镜像重合，该物 体就称为手性物体。 手 性

从天文学到地球科学，从化 学到生物学，几乎处处都有 手性显身影。

太阳系的所有天 体（包括小行星） 都是按照右旋方 向旋转的，称为 右手定则。

2000 年 8 月发生于 大西洋的阿尔贝 托飓风，其螺旋 具有手性特征。

在植物学中，手性也是一个 重要的形态特征。绝大部分 攀缘植物是沿着主干往右缠 绕的，但也有少部分是往左 缠绕的，如香忍冬。 左手性紫藤右手性多花紫藤

长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的， 右侧是左旋，左侧是右旋

2002 年 6 月 13 日，英国《自然》周刊 发表加拿大科学家杰森（ L. Jesson ） 和巴雷特（ S. Barrett ）研究某植物花 柱手性的论文，指出两个等位基因中 的一个控制花柱的左右，其中向右是 显性的。

在平面上，直线运动和旋转运 动相结合就产生螺旋线，而在 空间就产生螺旋面。螺旋线和 螺旋面不存在双侧对称，它们 旋转的方向不是往左就是向右。 在贝类中较普遍的方向 是往右旋转，但也有些 种类的贝壳，如大西洋 海边熠熠发光的海螺一 般是往左旋转。

有机分子中的碳原子如果连有 四个不同的原子（或基团）， 由于具有不同的空间排列形式， 存在 一对立体异构体，称为 镜像异构体。就象左手和 右手 一样，看起来相似，但不能重 叠，称为有机分子的手性。 (-)- 乳酸 (R) (+)- 乳酸 (S) 有机手性分子

有机分子手征性的发现 1848 年，法国化学家巴斯顿 （ L.Pasteur, 1822 ～ 1895 ） 发现酒石酸两种不同的存在 形式： 左旋酒石酸 右旋酒石酸 图：巴斯顿把酒石酸晶体分 开成两个镜像异构体

手性与生命现象：氨基酸、糖、蛋白质、 DNA 都是手性的； 手性与人类健康： “ 反应停 ” 事件与 FDA 手性药物指导原则， 药物中近 50% 具有手性，开发中的有 2/3 以上是手性的； 手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则； 手性与材料和信息科学：手性液晶显示、手性传感、手性 分离等； 手性技术与国民经济：巨大的手性药物和手性化学品市场， 2003 年 >1600 亿美元，预计 2010>2000 亿美元。国内手性 化学品、手性药物及原料药销售额估计在 200 亿，仅占医 药工业销售额 2751 亿的 10% 左右。 手性技术壁垒：手性药物安全规则与加入 WTO 后手性技 术的知识产权问题。 手性 (Chirality) 的重要性

DNA 在生命的产生、演变、进化这样漫长 的过程中，自然界造就了许多分子， 手性分子占去了很大的比例。构成蛋 白质的氨基酸都是 L 型氨基酸，多糖 和核酸的单糖是 D 型糖。人们甚至发 现， 1969 年坠落在澳大利亚默奇森的 陨石中的氨基酸也主要是 L 型的。 生物分子手性同一性

有人将上述现象归之于对称性自发破缺，并比喻为萨 拉姆 (Abdus Salam, 1979 年诺贝尔物理奖获得者 ) 设宴请 客。吃饭前，服务员将餐具布置于圆桌，各碟子间和相邻 碟子间的筷子都严格等距离。入席时客人坐在碟子后，距 两边筷子等距。假定所有客人无偏爱某只手拿筷子的习惯， 因此未开桌前该圆桌体系是左右对称的。突然某人先拿起 左 ( 或右 ) 边筷子，结果左右对称性打破了。这一过程迅速 影响全桌，最后人人都拿左 ( 或右 ) 边筷子，结果左右对称 性打破了。 自发对称性破缺具有随机性，无法解释地球上各个蛋 白质和核酸都具有同一手性的事实。看来必须存在一种不 对称驱动力，才有可能解决这一难题。 手性的起源：萨拉姆规则

在农药使用上，手性农药的使用 可以达到减少剂量，提高药效的 作用；并且减少不良和无效对映 体的可能造成的环境污染。如除 草剂 Metolachlor 以消旋体的形式 问世以来，每年以 2 万多吨的产量 投放市场， 1997 年后以手性的替 代消旋体，使用量减少了 40 ％， 这相当于每年少向环境中排放 8 千 多吨化学物质。 手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则

反应停 : 五十年恩怨 (R)-thalidomide (S)-thalidomide 手性与人类健康 : “ 反应停 ” 悲剧

沙利度胺的 S- 异构体可导致严重的致畸性 1957 年～ 1962 年，造成数 万名婴儿严重畸形。 进一步研究表明，其致畸 作用是由沙利度胺其中的 一个异构体（ S- 异构体） 引起的，而 R- 构型即使大 剂量使用，也不会引起致 畸作用。 图：沙利度胺的另一个对映体可 导致 严重的致畸性。

虽然产生这种手性的确 切机理、起源和过程仍是科学 上的未解之谜，但有一点是明 确的：这些分子的作用以至于 生命过程均与手性有关。 对映体的不同生理性质 是由于它们的分子的立体结构 在生物体内引起不同的分子识 别造成的这个现象称为 “ 手性 识别 ” 。这种识别可比喻为手 与手套的关系，右手能套进右 手套，而左手就套不进右手套。 手套与左右手的相互关系 手性识别

“苦”“苦”“甜”“甜”

严格地来说，手性药物是指药物的分子 结构中存在手性因素而言。但通常，手 性药物是指由具有药理活性的手性化合 物组成的药物，其中只含有效对映体或 者以含有效的对映体为主。 手性药物

手性与手性药物化合物的活性关系 1. 一对对映体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的 定性和定量的药理活性； 2. 只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对 映体则没有显著的药理作用； 3. 各种对映体具有定量上不同的活性 ; 4. 两种对映体具有定量上等同，但定性上不同的活性。 在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理 活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。这就 可能存在四种不同的情况：

♧ 世界手性药物销售以每年 15% 以上的速度增长 手性技术与国民经济：巨大的手性药物市场

获得手性化合物的不同途径 拆分 和 或 或 手性池 前手性 化合物 天然手性 化合物 消旋 化合物 催化不对称合成

2001 年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔斯 (W. S. knowles) 、日本化学家野依良治 (R. Noyori) 和 美国化学家夏普雷斯 (K. B. Sharpless) ，以表彰他们 在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面做 出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指出： “ 这三位科学 家的发现对科学研究以及新药、新材料的发展产生了 极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物 的商业合成上得到了广泛的应用。 ” 这三位科学家获 奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在认识和改造 世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，即可以 通过手性催化反应得到 “ 手性 ” 产物。

孟山都公司的 L- 多巴生产工艺 第一例工业化成功的催化不对称反应（ 1970 ’ S ） 治疗帕金森病

(S)-Metolachlor (Novatis, 1996) 不对称合成最大的工业化例子（ >10,000 吨 / 年） material amount MEA-imine10,000 Kg [Ir(COD)Cl 2 ] 2 34 g Ligand 68 g NaI 92 g H 2 SO g H. U. Blaser, ASC 2002, 344, 17 除草剂

不对称催化在精细化工品生产中的应用 Production processes: Pharma (generics, NCE) 7 Agro 2 Flavors & fragrances 2 Intermediates (PH, other) 2 Chiral building blocks 2 H.U. Blaser, F. Spindler, M. Studer, Applied Catalysis: A General 221 (2001) 119. 成功工业化的不对称催化反应体系屈指可数！

手性金属配合物催化不对称反应示意图

九寨风光 水相不对称催化反应

生物催化反应

酶催化

树状分子酶 Dendrizyme 外层区 内层区 核 心

在推动人类文明和社会进步方面，化学在 历史上功不可没，在今后仍将起作不可替代 的作用。美国化学会组织了美国著名化学家 组成的专家组，探讨了未来 25 年化学新进展， 于 1998 年发表了题为 “ 化学的黄金时代 ” 的文 章，该文指出 “ 未来的 25 年将成为化学的黄金 时代，在这个时代，化学家揭示出更多的生 物学秘密，创造出更为奇妙的材料，并通过 与环境友好的食物生产与能源开发，来满足 人类生活的需要和正常的经济运转。 ” 化学的黄金时代

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