彭 群 生彭 群 生 浙江大学 CAD&CG 国家重点实验室 2003 年 12 月 计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 生物分子几何及图形学研究

背景 基因及蛋白质简介 蛋白质结构的图形描述 研究目标 主要研究内容 研究特色 总结 计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 内 容 提 要内 容 提 要

随着信息技术的高速发展，数字化浪潮席 卷全球。 计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 背 景 目前对宏观世界的建模已经得到了广泛研 究。 21 世纪是生命科学的世纪，人们的视野逐 渐转入构成生命的微观结构以及它们之间 的相互作用。

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 蛋白质：人类健康长寿的希望 人体基因数目仅比低等生物线虫多两倍。 如此少的基因是如何创造出人体如此复杂 的生命活动的？ 人体基因的主要功能是通过蛋白质来实现 的，蛋白质扮演着构筑生命大厦的主要角 色。人体中大约有 10 万种蛋白质。

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 蛋白质：人类健康长寿的希望 蛋白质是生命活动的物质基础，具有防御、 调节、催化、收缩、储存、运输、运动、 缓冲等多种生命功能。 如果蛋白质不足、结构有误或缺损，其功 能就会失调，人体就会生病。

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 蛋白质：药物设计的钥匙 近年来新型功能蛋白的不断发现，为人类 征服癌症、艾滋病、帕金森氏症、老年痴 呆症、糖尿病等开辟了光明前景。 － 日本国立癌症中心：乳铁蛋白具有预防大肠癌发生与 扩散的作用，计划从牛奶中提取它并制成抗癌药物。 － 上海药物所等单位：完成 SARS 病毒的 3 个关键蛋白的表 达，并进行了初步的验证。其中一种蛋白已开始用于 抗 SARS 病毒药物的体外筛选。 － ……

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 基 因 基因是一段 DNA （ 脱氧核糖核酸分子 ）双链。 － 碱基成对出现 : ---ATCGGCC TAGCCGG---

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 基因表达中的信息流 中心法则（ The Central Dogma ）

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 蛋白质翻译

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 蛋白质的组成 氨基酸是蛋白 质的单体。天 然存在于蛋白 质中的氨基酸 共有 20 种。氨 基酸由肽键相 连形成多肽链。

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 蛋白质折叠 折叠漏斗 折叠时间极短

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 蛋白质结构的层次 一级结构 - 氨基酸序列 二级结构 - 主要由氢键稳固的局部构象， 如  -helix,  -sheet 等 三级结构 - 三维构象 四级结构 - 多个多肽链的组合

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 蛋白质功能与结构的关系 功能 = 运动着的结构 ！

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 蛋白质的相互作用 生命由蛋白复合物纳米机器运转着 … Examples - 癌症形成的重要机制之一 - 细菌的排药性

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 蛋白质的相互作用 癌症形成的重要机制之一 - 转录因子的持续激活（ P53 ）

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 蛋白质的相互作用 细菌的排药性 - AcrA AcrB Tol C - 乙酰螺 旋霉素 抗性

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 计算机辅助药物设计 充分认识和彻底了解人和 生物体内活分子 (living molecules) 的运动规律， 无疑是 21 世纪化学亟待解 决的重大难题之一。 －徐光宪院士

现有药物 筛选模式 - HTS: High Throughput Screening - 困难：无体内活性 计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 计算机辅助药物设计

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 蛋白质结构的图形描述 线框表示 棍状表示

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 蛋白质结构的图形描述 球棍表示 CPK 表示

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 蛋白质结构的图形描述 带状表示 管片表示

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 蛋白质结构的图形描述 分子表面 - 分子可视化 - 分子对接 - 基于结构的药物设计 - …

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 图形描述的困难性 单分子描述 - 折叠运动过程高度复杂且在瞬间完成，很 难由实验捕获。 - 虽然有很多工作集中在预测蛋白质折叠最 终结果，但预测准确度并不高。

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 图形描述的困难性 多分子描述 - 对多分子的结构信息缺乏有效描述。 - 蛋白质相互作用过程异常复杂，目前的研 究仍建立在实验和猜测的基础上，缺乏有 效的计算机模型及预测机制。

克服 Docking 计算的不足之处 体内活性的预测 发现新的药物作用机理 计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 计算机辅助药物的新挑战

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 现 状 急需对这些数据进行分 析和综合，构建起可全 面揭示蛋白质本质的结 构功能模型。 需要基于已知的分子结 构功能，推演和预测未 知的分子结构和功能， 并在此基础上，实现蛋 白质复合结构的 CAD 设 计和定制。 随着分子生物 学的深入发展， 有关蛋白质结 构功能的信息 数据大量积累。

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 研究目标 将现有的计算机建模理论和方法拓 展到微观世界。 从微观结构上对复杂生命功能进行 剖析，揭示生命的奥秘。

自然状态下单蛋白质分子结构表征 多蛋白质分子相互作用的计算机仿真 面向生物大分子的交互可视环境 计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 主要研究内容

自然状态下单蛋白质分子结构表征 - 基于实验捕获数据的蛋白质分子结构的三维重建 - 蛋白质分子空间结构的几何学、物理学模型 - 蛋白质分子结构的多级几何分解、重构及分析 - 蛋白质分子三维结构内在特征的识别和抽取 - 蛋白质分子三维几何和拓扑结构的快速预测 - 蛋白质分子的亚结构单元之间的物理、电磁及化学作用 的模拟 - 蛋白质分子折叠过程的动态仿真 计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 主要研究内容

蛋白质分子间相互作用的计算机仿真 - 蛋白质相互作用的建模、求解与仿真 - 针对多蛋白质分子相互作用仿真的并行算法 - 蛋白质复合结构的 CAD 设计及定制 - 蛋白质分子与小分子的对接算法 - 生物传输途径（ Biology pathway ）的建模、求解及仿真 - 计算机辅助药物分子设计 计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 主要研究内容

面向生物大分子的交互可视环境 - 生物大分子复杂三维结构的实时显示 - 生物大分子结构及属性的实时分析和交互可视化 - 适合生物学家深入探索的用户交互界面 - 具自主知识产权的、面向生物大分子的交互可视、 分析软件 计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 主要研究内容

普通生物学强调蛋白质相互作用 的现象及功能信息，对作用方式、 作用部位不能清晰揭示。 计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 研 究 特 色研 究 特 色 结构生物学强调能量信息（化学 键和电子云），目前仅限于单分 子或双分子。

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 研 究 特 色研 究 特 色 基因组学的研究偏重于基因组 序列的比对、分析和解释，一 般采用基于统计的方法。

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 研 究 特 色研 究 特 色 以计算机为辅助工具，通过对蛋白质 分子静态和动态的几何及拓扑信息的 表征，使对微观结构的探测、分析过 程达到可视化、精确化、可预测化。

20 世纪生物学最宏伟的计划 “ 人 类基因组作图与测序 ” 已近于完成。 生命科学的研究正步入崭新的蛋 白质组学时代。 计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 总 结

计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 总 结 生物分子几何及图形学研究对进一 步揭示生物分子结构与功能之间的关 系，加深对生命本质的认识，从而发 现疾病诊断和治疗的 “ 钥匙 ” 具有重要 的意义。

从科学重大需求来讲，是利用 计算机探测微观世界所必需。 计算机科学面临的挑战高层研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 总 结 从现实世界实际需求来讲，与 人类健康及疾病预防、治疗密 不可分。

NSFC 研讨会 厦门 2003 年 12 月 26~28 日 State Key Lab of CAD&CG, Zhejiang University 谢谢大家！