第九章 化学治疗药物 Chemotherapeutic agents

主要内容 第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents 第二节 抗结核药物 tuberculostatics 第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides 第四节 抗真菌药物 antifugals drugs 第五节 抗病毒药物 antiviral agents 第六节 抗寄生虫药物 antiparasitic drugs 学习要求： 掌握各类药物的主要类型及基 本药物 掌握左氧氟沙星、氟康唑、利 巴韦林的结构、性质和应用。

合成抗真菌药 Synthetic Antifungal Agents 真菌感染 ★ 基础病比较严重使得患者长时间住院，或者合并疾病较多，机体免疫功能降低 易发生真菌感染； ★ 滥用广谱抗生素，使用剂量偏大、时间过长、种类过多等，破坏了体内的微生 态平衡，使得本不致病的真菌变为优势菌，诱发了真菌感染； ★ 不适当的应用糖皮质激素，抑制了机体免疫力，破坏了机体防卫系统，促进霉 菌生长，造成医源性真菌感染； ★ 免疫功能低下患者，如艾滋病患者，自身免疫功能因种种原因降低或丧失，对 真菌失去了抵御功能。 当机体抵抗力降低、外部因素不良时， 就有可能造成全身或局部真菌感染。

作用机制类型代表药物 ① 作用于真菌膜上麦角甾醇的药物两性霉素 B ② 麦角甾醇生物合成抑制剂 —— 唑类抗真菌药物 克霉唑 咪康唑 益康唑 酮康唑 ③ 麦角甾醇生物合成抑制剂 —— 烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂 奈替芬 阿莫罗芬 ④ 不影响膜上麦角甾醇的药物灰黄霉素 合成抗真菌药物的分类 按照化学机构及来源分类： 抗真菌抗生素 唑类抗真菌药物 其他抗真菌药物

两性霉素 B Amphotericin B ★ 结构：结构中有一氨基和羧基，故兼有酸碱两性。 ★ 用途：多烯类抗生素主要用于深部真菌感染， ★ 作用机制：此类抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细 菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。 ★ 该药副作用较多

制霉菌素 nystatin 抗真菌抗生素 匹马霉素 (Pimaricin)

曲古霉素 (Trichomycin) 哈霉素 (Hamycin) 抗真菌抗生素

结构类型代表药物 咪唑类 克霉唑 益康唑 酮康唑 奥昔康唑 噻康唑 硫康唑 三氮唑类 特康唑 氟康唑 伊曲康唑 唑类抗真菌药物主要结构类型 用途： 浅表性真菌感染和全身性真菌感染

唑类抗真菌药 咪唑类 三氮唑类 分子中含有 2 个或 3 个氮原子的一个五元芳环（咪唑或三氮唑） N1—— 连接侧链，至少含有一个芳香环 氟康唑 益康唑 咪康唑 噻康唑 econazole miconazole sertaconazole 氟康唑（ fluconazole ） 伊曲康唑 itraconazole

克霉唑 益康唑 咪康唑 噻康唑 clotrimazole econazole miconazole sertaconazole 咪唑类抗真菌药 优点： 体外有较高的活性，有广谱的抗真菌病原体作用，对白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、 拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的作用。 缺点： 虽然局部使用效果较好，但在体内很快代谢失活。 口服生物利用度较低，静脉注射 —— 较差的持续性血浆浓度，和较高的毒副作用， 药物亲脂性比较强，和血浆蛋白有较高的键合能力 故 —— 血液中游离的活性药物浓度比较低，药物难以治疗深度真菌感染。

结构改造： 以提高代谢稳定性、降低亲脂性为目标对该类药物进行结构修饰。 对噻康唑（ sertaconazole ）进行结构改造， 在其结构中引入了含有极性基团的烷基、苯基和杂环替代氯代噻吩结构， 以降低化合物的亲脂性， 得到第一个可口服的咪唑类抗真菌药物酮康唑（ ketoconazole ）。 克噻康唑 sertaconazole 咪唑类抗真菌药 酮康唑 ketoconazole

ketoconazole 对代谢比较稳定， 口服生物利用度较好，亲脂性也比较低，而产生较 高的血浓度。 大部分 ketoconazole 也还是被代谢，约有 <1% 的 未变化的药物从尿中排出， 与血浆蛋白键合能力比较高，仅有 <1% 游离形式。 ketoconazole 较其他咪 唑类抗真菌药物的优点： 既可以用于浅表真菌感染又可 用于深部真菌感染， 既可治疗真菌病又可治疗内脏 真菌病。 副作用： 肝脏毒性 对激素合成的抑制作用

三氮唑类抗真菌药 氟康唑（ fluconazole ） 氟康唑（ fluconazole ）， 1980 年 pfizer 公司研发 具有广泛的抗真菌谱， 口服和静脉注射对各种动物真菌感染有效。 体外无活性， 体内抗真菌活性是 ketoconazole 的 5~20 倍。 伊曲康唑 itraconazole

体内代谢 —— 生物利用度高，可进入中枢系统， 口服吸收为 90% ， tmax = 1-2 小时， t1/2 = 30 小时 体液、组织液、尿液及皮肤中药物浓度为血药浓度的 10 倍， 唾液、痰、指甲中的药物浓度与血药浓度相近， 脑脊液中药物浓度为血药浓度的 倍。 尿中大量以原形排泄。 氟康唑（ fluconazole ）

伊曲康唑 itraconazole 继氟康唑后上市的另一个三唑类抗真菌药物， ★ 其化学结构与酮康唑基本相似，在体内、外抗真菌作用比酮康唑强。 ★ 能治疗芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病，对烟曲霉也有抑制作用。 ★ 伊曲康唑口服吸收好，脂溶性比较强，在体内某些脏器，如肺、肾及上皮组织中 浓度较高。与蛋白结合率较高。 ★ 伊曲康唑在体内半衰期约为 20h 。用药 2~4 周后半衰期约为 30h ， 在体内代谢产生羟基伊曲康唑，活性比伊曲康唑更强，但半衰期比伊曲康唑短。

良好的抗真菌活性和新颖的结构特征， 受到重视。 其他抗真菌药物 烯丙胺类抗真菌药物 对真菌的角鲨烯氧化酶有高度选择性抑制作用， 使真菌细胞膜形成过程中的角鲨烯环氧化反应受阻， 破坏真菌细胞膜的生成，进而产生杀死或抑制真菌作用 1981 年发现 萘替芬 Naftifine 萘替芬特 比萘芬布 naftifine terbinafine

Terbinafine 与 Naftifine 相比， 其抗菌谱更广，抗真菌作用更强， 不仅可以外用，还可以口服。 特比萘芬 (Terbinafine) 和布替萘芬 (Butenafine) 抗真菌活性更高，毒性更低 Butenafine 对发癣菌，小孢子菌和表皮癣菌 等皮肤真菌具有较强的作用。 且经皮肤、角质层渗透迅速，潴留时间长， 24 小时仍可保留高浓度。 萘替芬特 naftifine 比萘芬布 terbinafine

托萘酯、托西拉酯和利拉萘酯 托萘酯 Tolnaflate 适用与治疗体癣、股癣、手足癣、花 斑癣等浅表皮肤真菌感染。 托西拉酯 Totuiclate 结构改造产物； 对皮肤丝状菌体有很强的抗菌作用。 利拉萘酯 Liranaftate 结构改造产物； 抗菌谱广。对发癣、各类皮肤菌 具有强大的抗菌作用。

阿莫罗芬 amorolfine 对曲霉和青酶等非着色丝状菌以外的所有致病真菌表现很好的抗菌活性， 其中对皮肤真菌和糠秕马色氏霉菌最为敏感（ MIC 为 0.428μg/ml ）。 在涂抹指甲后很容易向指甲扩散，并保持长时间的抗真菌作用。 理想抗浅表真菌感染药物

不影响膜上麦角甾醇的药物

祝 进步