1 第二节 止吐药 Antiemtic Antiemtic

2 呕吐 人体的本能 人体的本能 – 将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐 频繁、剧烈的呕吐 – 妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡 失调，营养障碍 – 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症

3 呕吐的对症治疗 某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治 疗 某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治 疗 – 妊娠 – 癌症病人的放射治疗 – 癌症病人的药物治疗

4 呕吐反射环

5 止吐药分类 止吐药分类 以拮抗的受体分 以拮抗的受体分 – 抗组胺受体止吐药 – 抗乙酰胆碱受体止吐药 治疗运动性的恶心，呕吐 治疗运动性的恶心，呕吐 – 抗多巴胺受体止吐药 – 5-HT 3 受体拮抗剂

6 5-HT 3 受体拮抗剂 影响呕吐反射弧的 5-HT3 ，主要分布在肠道 影响呕吐反射弧的 5-HT3 ，主要分布在肠道 特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放 射治疗引起的呕吐反射 特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放 射治疗引起的呕吐反射

7 其它止吐药 组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体 组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体 – 在体内的分布广泛 – 生理作用较复杂 许多这些受体的药物兼有其它用途 许多这些受体的药物兼有其它用途 – 氢溴东莨菪碱、氯丙嗪 已学习 – 甲氧普胺、多潘立酮 在促动力药中介绍

8 主要学习内容 昂丹司琼 昂丹司琼

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10 昂丹司琼 Ondansetron Ondansetron 奥丹西隆 奥丹西隆 枢复宁 枢复宁 Zofran Zofran

11 结构和化学名 结构和化学名 （消旋） 1 ， 2 ， 3 ， 9- 四氢 -9- 甲基 -3-[ （ 2- 甲基 - 1H- 咪唑 -1- 基）甲基 ]-4H- 咔唑 -4- 酮 （消旋） 1 ， 2 ， 3 ， 9- 四氢 -9- 甲基 -3-[ （ 2- 甲基 - 1H- 咪唑 -1- 基）甲基 ]-4H- 咔唑 -4- 酮 （ dl ） -1 ， 2 ， 3 ， 9-tetrahydro-9-methyl-3-[ （ 2- methyl-1H-imidazol-1-yl ） methyl]-4H-carbazol- 4-one （ dl ） -1 ， 2 ， 3 ， 9-tetrahydro-9-methyl-3-[ （ 2- methyl-1H-imidazol-1-yl ） methyl]-4H-carbazol- 4-one

12 光学活性 咔唑环上的 3 位碳具有手性 咔唑环上的 3 位碳具有手性 （ R ）体的活性较大 （ R ）体的活性较大 使用外消旋体 使用外消旋体 现光学活性的（ R ）体正在作为新药申报 现光学活性的（ R ）体正在作为新药申报 *

13 应用 对抗呕吐 对抗呕吐 – 癌症化学治疗和放射治疗引起的 – 手术后的 现已在世界各国得到广泛应用 现已在世界各国得到广泛应用

14 发现 在近代生理生化研究基础上得到的一类优 秀止吐药中的代表 在近代生理生化研究基础上得到的一类优 秀止吐药中的代表 九十年代初上市 九十年代初上市 具有高强度，高选择性的 5-HT3 受体拮抗剂 具有高强度，高选择性的 5-HT3 受体拮抗剂

15 5-HT 3 受体 5- 羟基色胺（ 5-HT ）具有多种生理功能 5- 羟基色胺（ 5-HT ）具有多种生理功能 – 神经递质 – 自身活性物质 3 个亚型 3 个亚型 – 选择性激动剂和拮抗剂的不同 – 受体 - 配基亲和力 – 受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列） – 细胞内转导机制

16 早年的研究 七十年代初，无意发现高剂量的 Metoclopramine 可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 七十年代初，无意发现高剂量的 Metoclopramine 可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 Metoclopramine 是多巴胺 D2 受体的拮抗剂 Metoclopramine 是多巴胺 D2 受体的拮抗剂 – 镇吐作用与拮抗多巴胺 D2 受体无关 揭示了抗癌药物的致呕机制和 5-HT3 受体拮抗剂 的对抗药物导致的呕吐的作用机制 揭示了抗癌药物的致呕机制和 5-HT3 受体拮抗剂 的对抗药物导致的呕吐的作用机制

17 开发拮抗 5-HT3 受体的止吐药 各制药公司竟相研究开发 各制药公司竟相研究开发 – 以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市 场

18 先导化合物 以 5-HT ，和 Metoclopramine 为先导 以 5-HT ，和 Metoclopramine 为先导 – 吲哚环结构 – 苯甲酰胺类

19 苯甲酰胺类化合物 改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基 在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于 Metoclopramine

20 咔唑酮的母核 吲哚并环己酮 吲哚并环己酮 选择咔唑酮曼尼希碱为先导 选择咔唑酮曼尼希碱为先导 – 六十年代末发表 – 抗精神病作用的研究的初步工作 – 成熟的合成方法

21 TIMELINE TIMELINE 在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和 5-HT3 受 体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用 在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和 5-HT3 受 体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用 咔唑酮曼尼希碱的新化合物 Ondansetron ，被致 力于作为止吐药的开发研究 咔唑酮曼尼希碱的新化合物 Ondansetron ，被致 力于作为止吐药的开发研究 – 研究有较好的拮抗 5-HT3 受体作用 1987 年 发表药理研究 1987 年 发表药理研究 1988 年 即进入临床 1988 年 即进入临床 1990 年 率先在法国、英国上市 1990 年 率先在法国、英国上市

22 合成

23 吸收与代谢 静注或口服 静注或口服 口服的生物利用度为 60% 。吸收迅速，分布广泛，半衰期 为 3.5 小时。 口服的生物利用度为 60% 。吸收迅速，分布广泛，半衰期 为 3.5 小时。 90% 以上在肝内代谢 90% 以上在肝内代谢 – 代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物 – 少量羟基化和去甲基代谢物

24 作用特点 强效 5-HT 3 受体拮抗剂 强效 5-HT 3 受体拮抗剂 – 止吐剂量为 Metoclopramine 有效剂量的 1% 高选择性 高选择性 对 5-HT 1 、 5-HT 2 、肾上腺素 α 1,α 2 、  β 1 、 胆碱、 GABA 、组胺 H 1 、 H 2 、神经激肽等 受体都无拮抗作用 对 5-HT 1 、 5-HT 2 、肾上腺素 α 1,α 2 、  β 1 、 胆碱、 GABA 、组胺 H 1 、 H 2 、神经激肽等 受体都无拮抗作用 – 无锥体外系的副作用，毒副作用极小

25 作用特点 癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的 5- HT 释放，通过 5-HT3 受体引起迷走神经兴 奋而导致呕吐反射 癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的 5- HT 释放，通过 5-HT3 受体引起迷走神经兴 奋而导致呕吐反射 – Ondansetron 可有效地对抗该过程 治疗癌症病人的恶心呕吐症状 治疗癌症病人的恶心呕吐症状 – 辅助癌症病人的药物治疗 预防和治疗手术后的恶心和呕吐 预防和治疗手术后的恶心和呕吐

26 类似药物 类似药物 估计是和早期试验得到的 5-HT3 受体拮抗剂去甲 可卡因的结构有关 估计是和早期试验得到的 5-HT3 受体拮抗剂去甲 可卡因的结构有关 可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合 物。 可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合 物。

27 基本药效结构（ Pharmacophore ） 与芳环（吲哚）共平面的羰基 与芳环（吲哚）共平面的羰基 碱性中心 碱性中心

28 验证 较强的拮抗 5-HT3 受体的作用 较强的拮抗 5-HT3 受体的作用 支持模型 支持模型

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30 谢谢！ 谢谢！