33 胰岛素和抗糖尿病药 Insulin & Antidiabetic Drugs 毛一卿 Tel ： ：

本章内容 1 、糖尿病 () 1 、糖尿病 (Diabetes Mellitus) 2 、胰岛素 (Insulin) 3 、口服降血糖药 () 3 、口服降血糖药 (Oral Hypoglycemic Drugs) 3-1 磺酰脲类 () 3-1 磺酰脲类 (Sulfonylureas) 3-2 双胍类 () 3-2 双胍类 (Biguanides) 3-3 α- 葡萄糖苷酶抑制剂 3-3 α- 葡萄糖苷酶抑制剂 () (α-glucosidase inhibitors) 3-4 噻唑烷二酮类 () 3-4 噻唑烷二酮类 (thiazolidinediones)

Diabetes Mellitus 糖尿病 (diabetes mellitus) ：由遗传、环境等因素 所致体内胰岛素分泌绝对或相对不足引起的代谢 性疾病。 以慢性高血糖为特征。 显著高血糖的症状：多尿、多饮、多食及体重减 轻。 显著高血糖的症状：多尿、多饮、多食及体重减 轻。

Diabetes Mellitus 1999 年， WHO 提出的新分型标准： 临床阶段分型： 正常血糖、正常糖耐量阶段 正常血糖、正常糖耐量阶段 高血糖阶段 —— 糖耐量减退（ IGT ）及（或）糖 耐量异常 (IFG) ；糖尿病。 高血糖阶段 —— 糖耐量减退（ IGT ）及（或）糖 耐量异常 (IFG) ；糖尿病。

Diabetes Mellitus 7.8 FPG (mmol/L) hour OGTT (mmol/L)

Diabetes Mellitus 以病因为依据 : （四型） Type 1 diabetes mellitus 由于 β 细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏. 由于 β 细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏. （ 1 ）自身免疫性（免疫介导糖尿病） （ 1 ）自身免疫性（免疫介导糖尿病） （ 2 ） 特发性糖尿病（原因未明确） （ 2 ） 特发性糖尿病（原因未明确） Type 2 diabetes mellitus 以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏 以胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对缺乏 以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗 以胰岛素分泌缺陷为主伴有胰岛素抵抗

Diabetes Mellitus Type I Type II Age Onset < 30 > 40 Body Weight Normal or Less Obesity Insulin Level Lower Normal or Lower or Higher AutoimmunityYesNo

Diabetes Mellitus Type 3 diabetes mellitus 1 、胰岛 β 细胞功能基因异常 1 、胰岛 β 细胞功能基因异常 2 、胰岛素作用基因异常 2 、胰岛素作用基因异常 3 、胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病 3 、胰腺外分泌疾病所致继发性糖尿病 4 、药物和化学制剂诱导的糖尿病 4 、药物和化学制剂诱导的糖尿病 5 、内分泌疾病 5 、内分泌疾病 6 、感染 6 、感染 7 、非常见型免疫介导性糖尿病 7 、非常见型免疫介导性糖尿病 8 、其他伴有糖尿病的遗传综合征 8 、其他伴有糖尿病的遗传综合征

Diabetes Mellitus Type 4 diabetes mellitus 怀孕前并无糖尿病病史，妊娠时发现或者发生的 糖尿病。 怀孕前并无糖尿病病史，妊娠时发现或者发生的 糖尿病。 怀孕前已有糖尿病史者，称为糖尿病合并妊娠。 怀孕前已有糖尿病史者，称为糖尿病合并妊娠。

Diabetes Mellitus

【临床表现】 1 、代谢紊乱综合症：胰岛素  → 高血糖 → 多饮, 多食, 多尿, 体重减轻； 2 、急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷，酮症酸 中毒；

Diabetes Mellitus 【临床表现】 3 、慢性并发症： （ 1 ）糖尿病肾病 （ 1 ）糖尿病肾病 （ 2 ）糖尿病视网膜病变 （ 2 ）糖尿病视网膜病变 （ 3 ）糖尿病性心脏病变 （ 3 ）糖尿病性心脏病变 （ 4 ）糖尿病性脑血管病变 （ 4 ）糖尿病性脑血管病变 （ 5 ）糖尿病神经病变 （ 5 ）糖尿病神经病变 （ 6 ）眼的其他病变 （ 6 ）眼的其他病变 （ 7 ）糖尿病足 （ 7 ）糖尿病足

Diabetes Mellitus

【实验室检查】 1 、尿 肾糖阈：血糖 160—180mg/ml 肾糖阈：血糖 160—180mg/ml 2 、血糖：判断糖尿病病情和疗效的主要指标 3 、口服葡萄糖耐量试验（ OGTT ） 4 、糖化血红蛋白 A1 （ GHbA1 ） 反映取血前 8 ～ 12 周的平均血糖状况 反映取血前 8 ～ 12 周的平均血糖状况

Diabetes Mellitus 【实验室检查】 5 、自身免疫反应的标志性抗体 1 ）胰岛细胞抗体（ ICA ）； 1 ）胰岛细胞抗体（ ICA ）； 2 ）胰岛素自身抗体（ IAA ）； 2 ）胰岛素自身抗体（ IAA ）； 3 ）谷氨酸脱羧酶抗体（ GAD-Ab ） 3 ）谷氨酸脱羧酶抗体（ GAD-Ab ） 6 、血浆胰岛素和 C 肽测定 血浆胰岛素： β 细胞分泌胰岛素功能的参考指标。 血浆胰岛素： β 细胞分泌胰岛素功能的参考指标。 血浆 C 肽测定：不受外源胰岛素影响，能较准确 反映胰岛 β 细胞功能。 血浆 C 肽测定：不受外源胰岛素影响，能较准确 反映胰岛 β 细胞功能。

糖尿病的诊断步骤 OGTT ＝口服葡萄糖耐量试验 NGT ＝糖耐量正常 IGT ＝糖耐量减低

治疗糖尿病药物的分类 胰岛素 口服降糖药 ： 磺酰脲类： 甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列苯脲， 磺酰脲类： 甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列苯脲， 格列喹酮，格列齐特，格列吡嗪； 格列喹酮，格列齐特，格列吡嗪； 双胍类： 苯乙福明，二甲双胍 ； 双胍类： 苯乙福明，二甲双胍 ；  - 葡萄糖苷酶抑制剂： 阿卡波糖  - 葡萄糖苷酶抑制剂： 阿卡波糖 胰岛素增敏剂： 罗格列酮 胰岛素增敏剂： 罗格列酮

Insulin 胰岛 A 细胞分泌：胰高血糖素 A 细胞分泌：胰高血糖素 B 细胞分泌：胰岛素 B 细胞分泌：胰岛素 D 细胞分泌：生长抑素 D 细胞分泌：生长抑素 相互产生旁分泌调节。 相互产生旁分泌调节。 Insulin: Insulin: A 链： 21aa 残基 A 链： 21aa 残基 B 链： 30aa 残基 二硫键相连。 B 链： 30aa 残基 二硫键相连。

Insulin sulfonylurea drugs 1 、分泌： 血糖浓度 血糖浓度 2 、调节 - 糖 - 糖 - 激素调节 - 激素调节 - 神经调节 - 神经调节 3 、消除 60% - 肝脏 60% - 肝脏 40% - 肾 40% - 肾 -Insulin-treated -Insulin-treated 60% - 肾 60% - 肾 40% - 肝脏 40% - 肝脏

Insulin 【生理及药理作用】 1. 代谢作用 ①糖代谢：促葡萄糖的转运、有氧氧化、无氧 酵解、糖原合成， 抑制糖原分解、异生 → 血糖 ↓ ； ②脂肪代谢：促合成、抑分解 → 游离脂肪酸 ↓ ，酮 体 ↓ ；

Insulin 【生理及药理作用】 1. 代谢作用 ③蛋白质代谢：促氨基酸转运、蛋白质合成，抑 制蛋白质分解； ④促 K + 内流，提高细胞内 K + 浓度。

Insulin 【生理及药理作用】 2. 促生长作用： 结构似生长因子，对胎儿生长，组织修复或再 生尤为重要，与其促进蛋白质、脂肪、核酸等合 成有关。

Insulin 【】 【作用机制】通过与细胞膜上的受体结合发挥作用。 受体：两个 a 亚单位 膜外 含 Insulin 结合部位 两个 ß 亚单位 跨膜蛋白 有 TPK 活性 与受体的亲和力可受氢化可的松、生长激素等影响。

Insulin 【临床应用】 1. 糖尿病 各型均有效。 ①Ⅰ型； ②饮食及口服药物不能控制的Ⅱ型（重症）， ③酮症酸中毒时； ④ 合并感染、应激时； ⑤ 全胰腺切除引起的继发性糖尿病。 2. 细胞内缺 K + （ GIP ） 防治心梗时心律失常。

Insulin 【不良反应】 1. 血糖过低 严重可致低血糖昏迷，处置不当可致 死。 2. 过敏 一般轻微、短暂，偶致过敏性休克。 3. 胰岛素耐受（抵抗性） 急性：多见于应激时，抗胰岛素物质增加。 慢性：体内生成胰岛素抗体。 4. 脂肪萎缩（注射部位，女 > 男）。应用高纯度 反应 ↓ 。

Insulin 【药物相互作用】 增强其作用：保泰松，乙醇（抑制糖异生）； 拮抗其作用： 噻嗪类、速尿（抑制胰岛素分泌）； 糖皮质激素，肾上腺素， β 受体激动药（升高血 糖）。

Insulin Syringe Syringe Portable Pen Injector Portable Pen Injector Insulin Pumps Insulin Pumps Inhaled Insulin Inhaled Insulin

Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 磺酰脲类： 甲苯磺丁脲 (tolbutamide ， D-860, 甲糖宁） 甲苯磺丁脲 (tolbutamide ， D-860, 甲糖宁） 氯磺丙脲（ chlorpropamide ） 氯磺丙脲（ chlorpropamide ） 格列本脲（ glibenclamide ，优降糖） 格列本脲（ glibenclamide ，优降糖） 格列喹酮（ gliqridone ，糖适平） 格列喹酮（ gliqridone ，糖适平） 格列齐特（ gliclazide ，达美康） 格列齐特（ gliclazide ，达美康）

Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 【药理作用与机制】 ①. 降血糖：对功能尚存者促 B 细胞释放 Insulin ； 增强其作用（降低代谢）；久用促生长抑素释放， 使胰高血糖素 ↓ 。 ②. 抗利尿：氯磺丙脲有此作用，可用于尿崩症。 ③. 影响凝血功能：格列齐特，格列波脲：降低血 小板粘附力；刺激纤溶酶原的合成，降低微血管 对血管活性胺类的敏感性 → 预防、减少并发症。

Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 【体内过程】 口服吸收好， 2-6h 达峰浓度，血浆蛋白结合率高， 格列美脲达 99.5% ，肝代谢、肾排。除氯磺丙脲 外，消除快。 氯磺丙脲大部分原形肾排。易蓄积。

Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 【临床应用】 1. 糖尿病：胰岛素功能未全丧失的轻、中度病人。 2. 尿崩症（氯磺丙脲）。

Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 【不良反应】 胃肠、肝损伤（氯磺丙脲更易发生），应定期查 肝功。 低血糖，老年、肝肾功能不良者易发生。 少数：过敏、共济失调、白细胞减少，血小板减 少等。 长效制剂 → 突发性严重低血糖 → 死亡，不可逆脑损 伤，需反复注射 GS 解救。

Oral Hypoglycemic Drugs ----sulfonylureas 【相互作用】 蛋白结合率高，故与 Aspirin 、磺胺、保泰松、青 霉素、消炎痛、香豆素等合用因竞争蛋白而作用 增强。 酶诱导剂、抑制剂也影响本类药作用。氯磺丙脲 可与有机酸竞争肾小管分泌排泄。

Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides 双胍类： 二甲双胍（甲福明、降糖片） 丁双胍（丁福明）； 苯乙双胍（苯乙福明、降糖灵） — 有些国停用。

Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides 【药理作用】 仅降糖尿病患者血糖，对正常人无影响。 ①. 促组织摄取葡萄糖糖；②. 增加无氧酵解； ③. 减少肠道 GS 吸收； ④. 减少肝内糖异生； ⑤. 增强胰岛素作用； ⑥. 拮抗胰高血糖素。 二甲双胍还能降低高血脂病人甘油三酯、胆固醇、 LDL 、 VLDL.

Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides 【 【临床应用】 用于轻、中度 II 型糖尿病，特别是有胰岛素抵抗 的肥胖患者。 也可与胰岛素及 / 或磺酰脲类合用于中、重度病人 → 增强疗效，减少胰岛素用量。

Oral Hypoglycemic Drugs ----biguanides 【不良反应】 一般：口臭，胃肠道反应发生率高。抑制 VB 12 吸 收 → 巨幼红细胞贫血。 严重：乳酸性酸中毒，酮尿。 禁用于：肝、肾功能不良，慢性心、肺功能不全， 重度贫血，尿酮体阳性者。 苯乙双胍控制使用（每日不超过 75mg ）。

Oral Hypoglycemic Drugs --α-glucosidase inhibitors 阿卡波糖（ acarbose) ，伏格列波糖 (voglibose) 【药理作用】 在小肠竞争抑制 α- 葡萄糖苷酶 → 延缓葡萄糖产生 → 血糖 ↓ 。 【临床应用】 轻，中度Ⅱ型病人，单用 → 餐后血糖值 ↓ ，波动 ↓ 。 用胰岛素，磺酰脲治疗效果不佳时，可加用本药。

Oral Hypoglycemic Drugs --α-glucosidase inhibitors 【不良反应】 产气 → 腹胀，嗳气，排气增加。 慎用或禁用于：溃疡病，肠道炎症，孕妇，乳妇。 本身不宜低血糖，但与其他降糖药合用 → 协同降 糖 → 低血糖，需补葡萄糖。

Oral Hypoglycemic Drugs --thiazolidinediones 胰岛素增敏剂：一类新型的治疗糖尿病的药物。 罗格列酮 (rosiglitazone) 、 吡格列酮 (pioglitazone) 、 恩格列酮 (englitazone) 、 环格列酮 (ciglitazone)

Oral Hypoglycemic Drugs --thiazolidinediones 1. 降血糖 改善胰岛素抵抗性，降低血糖、三酰甘油，提高 肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性。 机制未明，可能是过氧化物增殖体活性 γ 受体的 激活剂。 2. 改善脂肪代谢紊乱 纠正胰岛素抵抗者的脂质代谢异常。降低血中游 离脂肪酸、三酰甘油、提高 HDL 。 用于他药疗效不佳的Ⅱ型病人，尤胰岛素抵抗者， 单用或与磺脲类或胰岛素合用。 不良反应少，低血糖发生率低。

糖尿病的治疗原则 饮食控制： 饮食控制： 控制进食的总热量， 控制进食的总热量， 适量的蛋白质、脂肪和碳水化和物 适量的蛋白质、脂肪和碳水化和物 运动疗法： 运动疗法： 适当的运动，控制体重 适当的运动，控制体重 药物疗法：遵医嘱， 药物疗法：遵医嘱， 教育：学习糖尿病相关的知识 教育：学习糖尿病相关的知识 监测血糖水平： 监测血糖水平：