首都医科大学附属北京安贞医院 ——— 葛长江 教授

在 20 世纪 90 年代中后期，证实心衰发生、发 展的根本原因与神经内分泌 —SNS 和 RAAS 被长期 激活所致。神经内分泌的激活，短期内增加心排 血量及外周阻力，以维持重要器官的血流灌注， 但长期增高会引起血容量增加、电解质紊乱、心 律失常、心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，使 心力衰竭进行性恶化。

 抑制交感神经系统（ SNS ）和肾素一血 管紧张素一醛固酮系统 (RAAS)

血管紧张素原 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素转化酶 作用血管 血管紧张素 I 作用肾脏 肾素 增加外周阻力 促进醛固酮释 放，增加水钠 潴留 有效血容量减少

1. 引起心肌间质纤维化，即心肌重构 2. 促进生长，促进成纤维细胞增殖，引起心房、心室、大血 管重构和血管周围组织纤维化，加速 CHF 恶化 3. 增加血管平滑肌细胞内 Ca2+ 浓度，增加外周阻力，升高血 压，加强其他缩血管药如儿茶酚胺类的作用，导致室性心律 失常及猝死 4. 作用于血管内皮细胞，引起内皮功能不良，致血栓作用 促进 Na+ 、水潴留，及 K+ 的排泄 醛固酮在心血管系统作用 ESC Expertonsensus Document on  - blockers

一、经典的 RAAS ，醛固酮由肾上腺皮质球状带合成分泌 醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径 二、在心血管系统独立存在的醛固酮形成系统

在心血管系统独立存在的醛固酮形 成系统  人体内存在另一种高度特异性的血管紧张素转换 酶 chymase ，一种糜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，作 用于血管紧张素 I 的羧基末端 His-Leu ，使之转换 成 Ang Ⅱ ;  组织蛋白酶 G 、组织纤溶酶原激活剂通过非肾素 途径直接分解血管紧张素原形成 Ang Ⅱ  内皮素、血管升压素、儿茶酚胺、高钾、促肾上 腺皮质激素、糖皮质激素、抗利尿激素、高脂血 症和血浆高密度脂蛋白降低等非 Ang Ⅱ依赖的 Ald 刺激因子，促进醛固酮的分泌

在心血管系统独立存在的醛固酮形 成系统  心脏、大血管、脑部等器官组织存在独立于经典 RAAS 之外的外周醛固酮形成系统，并以自分泌与 旁分泌的形式在局部发挥作用 ;  长期 ACEI 治疗，体内生成的替代途径 — 胃促胰酶 转化途径占优势，这样导致肾素升高  与 ACEI 基因的多态性有关

醛固酮逃逸：长期应用 ACEI 时，由于 AI 水平 增高，人体可通过旁路（胰蛋白酶、组织蛋 白酶和糜蛋白酶等）合成 AII ，进而增加醛固 酮的分泌，这种现象称为 “ 醛固酮逃逸 ” 。与 此类似，使用 ARB 类药物也存在这种现象。

心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正 常时的 20 倍，加之存在醛固酮 “ 逃逸 ” 问题，因此心力衰竭患者在使用 ACEI 或 ARB 的基础上联合应用醛固酮受体 拮抗剂，对于全面抑制 RAAS 系统是合 理的。

心衰失代偿 -- 醛固酮受体拮抗剂的应用？

螺内脂是醛固酮的竞争性拮抗剂，由于其化学结构 与醛固酮相似，故可与醛固酮竞争靶细胞（肾远曲 小管和集合管、心肌细胞、成纤维细胞及血管平滑 肌细胞）内的醛固酮受体。

一、 螺内酯的利尿作用 1 、作用与体内的醛固酮水平相关，仅在体内醛固 酮水平升高时利尿作用才明显 2 、该药连续应用一段时间后，利尿作用逐渐减弱， 这可能与钠在尿中的丢失使近曲小管对钠的重 吸收增加所致；也可能因利尿使血量减少，刺 激醛固酮分泌，从而对抗了其利尿作用的结果 3 、作用弱，起效慢，维持久，是排钠效能最低的 利尿药

二、 防止心肌、血管纤维化与重塑 三、参与抗心律失常的作用 螺内酯的抗心律失常机制： 1. 抗心肌纤维化 2. 减少室壁张力 3. 减少血浆儿茶酚胺的浓度 4. 纠正低钾、低镁血症

四、减少缺血事件的发生 醛固酮水平的升高可引起左室功能不良的病人 缺血事件的再发，其机制可能与内皮功能不良、 低镁诱发冠脉痉挛、加重动脉硬化及降低 HDL 有 关。作为醛固酮拮抗剂的螺内酯可以增加肾上腺 素的摄取, 增加动脉的顺应性, 改善压力感受器功 能, 改善内皮功能

（二）药代动力学 口服螺内酯 24h 起效，经 2—3d 药效达到高峰，停 药后药效可持续 2—3d 。 螺内酯及其代谢产物有 90% 以上与血浆蛋白合，其 代谢产物主要经肾脏排除

（三）应用指证： AHA/ACC AMI 后并发心衰，且 LVEF ＜ 40% 的患者 亦可应用 目前研究表明对于 NYHA Ⅱ级也有疗效 J Am Coll Cardiol 2009,54:e1-90 醛固酮受体拮抗剂适用于 NYHA Ⅲ、Ⅳ级 中、重度心衰患者 指南

应用指证： AHA/ACC 禁忌症 肝、肾功能衰竭及高钾血症患者 禁忌症 中、重度的糖尿病病人和轻、中度肾 功能不全病者 J Am Coll Cardiol 2009,54:e1-90 指南

使用方法 螺内酯起始剂量 10mg/d ，最大剂量 20mg/d ， 有时也可隔日给予。依普利酮（我国目前短缺） 国外推荐起始剂量为 25mg/d, 逐渐加量至 50mg/d.

（四）副作用及注意事项  高血钾症  肾功能异常 故使用时，患者的血肌酐浓度应在 （女性）～ （男性） μmol/L （ 2.0 ～ 2.5mg/dl ）以下，血 钾低于 5.0 mmol/L 。且用药过程中要 监测血钾与心电图的改变，以便及时发 现并及早处理。 副作用

（四）副作用及注意事项  高血钾症  肾功能异常 开始治疗后 3 天和 1 周要各监测 一次，前 3 个月每月一次，以后 每 3 个月监测一次。血钾 >5.5mmol/L 应停药或减量。 副作用

为减少心衰病人发生致命性高钾血症 的危险，一旦开始应用醛固酮受体拮抗剂 治疗应立即加用襻利尿剂，并停用钾盐。 患者应避免食用高钾食物。 注意事项

（ 1 ）与 ACE 抑制剂或 AT1 、 ARBS 合用有导致高钾 血症的危险因此，卡托普利应 ≤75 mg/d ，依那普 利或赖诺普利 ≤10 mg/d 。 （ 2 ）非甾体抗炎药或 COX—2 抑制剂合用可引起肾 功能恶化和高钾血症（特别是老年人） （ 3 ）与去甲肾上腺素合用时，螺内酯可降低血管 对去甲肾上腺素的反应； （ 4 ）与地高辛合用可增加地高辛的半衰期，进而 导致血浆地高辛浓度的升高，甚至中毒。因此当两 者合用时，应该减少地高辛的维持剂量和负荷剂量， 并对患者进行认真的监测。

选择性醛固酮受体拮抗剂－依普利酮 （ eplerenone ），对其他类固醇受体 ( 如雄激素、 孕激素受体 ) 的作用极小。因此，其性激素样的副作 用较螺内酯为少。可有效的控制高血压，减轻心、 脑和肾等靶器官的损害，改善Ⅱ型糖尿病患者微量 蛋白尿，而且其副作用发生率与安慰剂相似，耐受 良好。对于高血压患者控制高血压、预防与靶器官 损害相关的心血管疾病、改善高血压患者的预后等 方面均具有显著效果。

25 入选人群： NYHA Ⅲ或 Ⅳ级的近期住院患者 1663 例 随机分为安慰剂组和试验组 试验组在使用 ACEI 等药物的基础上加用小剂量 螺内酯（起始剂量 12.5 mg/d ，最大剂量 50mg/d) 随访 2 年 RALES 试验 （醛固酮随机评估研究） 随机、双盲、对照研究

26 死亡相对危险下降 30%(P ＜ 0.001) ， 心源性死亡率减低 31 ％， 因心衰住院率下降 35%(P ＜ ) RALES 试验研究结果

RALES 试验研究结果提示 重度心衰患者在标准治疗的基础 上，加用醛固酮受体拮抗剂螺内 酯可以减少死亡风险。 N Engl J Med ， 1999 ， 341 ： 709 ～ 717

28 入选人群： LVEF≤40% 、有临床心衰或糖尿病证据，以及 MI 14 天以 内的患者共 6600 例 随机分为试验组和安慰剂组 试验组应用新一代选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（起 始剂量 25 mg/d ，最大剂量 50 mg/d ）。 随访 1 年 EPHESUS 试验 （依普利酮急性心肌梗死 后心衰疗效和存活研究 ） 随机、双盲、对照研究 N Engl J Med ， 2003 ． 348 ： 1309 ～ 1321

29 全因死亡率相对危险降低 15%(P=0.008) EPHESUS 试验结果 N Engl J Med ， 2003 ． 348 ： 1309 ～ 1321

30 心源性猝死降低 21%(P=0.03) EPHESUS 试验结果 N Engl J Med ， 2003 ． 348 ： 1309 ～ 1321

31 心血管死亡率和因心衰住院率降低 13%(P=0.002) EPHESUS 试验结果 N Engl J Med ， 2003 ． 348 ： 1309 ～ 1321

32 EPHESUS 试验研究结果 N Engl J Med ， 2003 ． 348 ： 1309 ～ 1321 亚组分析结果表明, MI 后 3 ～ 7 天内起始应用依普利酮 组 (n=1793) 与安慰剂组 (n=1804) 相比，全因死亡率 相对危险下降 23%(P=0.003) ，心源性猝死降低 37%(P=0.002) ，心血管死亡率或住院率下降 15%(P=0.01) ，心血管死亡率下降 2%(P=0.009) 。 而于 8 ～ 14 天内起始应用依普利酮组，上述终点与安 慰剂组均无显著差别。

33 伊普利酮在心梗后心衰患者中 使用一样有效，并且早期（ 3— 7 天内）应用效果更佳。 EPHESUS 试验研究结果提示 N Engl J Med ， 2003 ． 348 ： 1309 ～ 1321

34 入选人群： 入选 2737 例轻度心衰患者（ NYHA I- Ⅱ） 随机分为依普利酮组或安慰组，且所有患者均给 予标准的抗心衰治疗 EMPHASIS-HF 试验

35 主要复合终点死亡和因心衰住院的风险，依普利 酮组较之安慰组显著降低 37% ； 此外，全因死亡率降低 24% ，全因住院率降低 23% ，因心衰住院率降低 42% 。 亚组分析表明，在各种不同状况的患者中，依普 利酮同样显示了对主要复合终点的有益影响，其 结果与整个研究完全一致。由于有益结果的出现， 该研究提前终止。高钾血症的发生率高，但无统 计学上的显著差异。 EMPHASIS-HF 试验结果

小结 （一）循证用药 醛固酮受体拮抗剂治疗 CHF 肯定有效，证据水平上升 为 A 级。 醛固酮受体拮抗剂治疗心衰的范围扩大，使心衰患者 绝大多数（ NYHA Ⅱ - Ⅳ）均有相应的适应征。 依普利酮对无症状心衰及心衰症状较轻的患者有效， 表明醛固酮受体拮抗剂在心衰预防中将发挥重要作 用。

小结 （二）安全获益 依据临床特征（肾功能和电解质等），审慎合理选 择用药，关注特殊病群联合用药的潜在风险，做 到安全高效，早期获益和最终受益。

谢谢！