狼疮性肾炎治疗新进展 中山大学附属东华医院肾内科 关晓东

狼疮性肾炎治疗新进展 通过刚才的病例讨论，我们知道，狼疮性肾炎（ LN ）是系统性 红斑狼疮（ SLE ）最常见且严重的并发症，也是最常见的继发性 肾脏病，目前，在美国，半数以上的 SLE 患者在 10 年内发展为 LN ， 高达 30 ％的 LN 病例在诊断 15 年内进展为终末期肾脏病。肾功能损 害仍然是 SLE 患者死亡率最重要的预测因素。因此， LN 的正确诊 断和规范治疗对提高 SLE 患者的生存率、 改善预后具重要意义。 下面，我们一起来分享 2 个最新的关于 LN 的治疗指南： 国际改善肾脏病预后委员会（ KDIGO ） WCN2011 治疗指南； 美国风湿病学会（ ACR ） 2012 发布的关于 LN 的首部指南。

狼疮性肾炎 KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ） 非特异性治疗： 在无特殊禁忌证情况下，建议所有 LN 患者均接受羟氯喹（ HCQ ） 治疗（ 2C ） 控制血压。通过使用血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI ）血管紧张 素受体拮抗剂（ ARB ）和 / 或醛固酮拮抗剂，以及限制饮食中盐和 蛋白摄入、 控制血脂、减轻体重、 纠正代谢异常（如酸中毒） 等方法，进行肾脏保护治疗。

狼疮性肾炎 KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ） 不同病理类型的差异治疗方案： Ⅰ和Ⅱ型 LN 的治疗： 激素和免疫抑制剂的使用取决于肾外狼疮的临床表现（未分级）。 对蛋白尿＞ 3g/d 且病理表现为轻微病变或局灶增生硬化的Ⅱ型 LN 患 者，建议使用糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂（ CNI ）（ 2D ）。

狼疮性肾炎 KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ） 增殖性 LN 的治疗：包括初始诱导治疗和维持治疗两个阶段。 初始诱导治疗： 疗程为 3 ～ 6 个月，若病情稳定且达到部分缓解（ PR ）或完全缓解（ CR ）， 则进入维持治疗；若治疗反应差，则选择其他初始诱导治疗的替代方案。 初始诱导治疗推荐联合应用糖皮质激素（ 1A ）和免疫抑制剂 [ 如环磷酰胺 （ CYC ， 1B ）或霉酚酸酯（ MMF ， 1B ），治疗方案见下表 ] 。 对于严重增生性肾小球肾炎 [ 快速进展至肾功能不全，常有弥漫性（＞ 50% ） 肾小球新月体形成或血管襻坏死 ] ，考虑采用足量间断 CYC 静脉冲击治疗； 欧洲低剂量 CYC 方案适用于罹患轻、中度 LN 的白人患者；对既往曾接受 CYC 治疗且累积剂量接近或超过 36g 者，考虑使用 MMF 。

狼疮性肾炎 KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ） 维持治疗： 疗程为 6 ～ 24 个月，对于 CR 患者可逐渐在 1 年内减少甚至停止治疗， 而 PR 患者须继续维持治疗。 维持治疗推荐将小剂量糖皮质激素（ ≤10 mg/d 泼尼松或其他等量糖 皮质激素）与 MMF （ 1 ～ 3g/d ）（ 1B ）、硫唑嘌呤 [AZA ， 1.5 ～ 2.5mg/ （ kg·d ） ] （ 1B ）或 CNI （当不能耐受 AZA 及 MMF 时）（ 2C ） 联合使用。 维持治疗的疗程为： ①在 CR 后，建议维持治疗至少持续 1 年以上，而后考虑减少免疫抑制 剂剂量（ 2D ）。 ②若在维持治疗减量时出现肾功能恶化和（或）蛋白尿增多，建议将 免疫抑制治疗剂量增加至初始控制 LN 的剂量。 ③维持治疗 12 个月仍未达到 CR ，在考虑转变治疗前应先进行重复肾 活检（未分级）。

表 增殖性狼疮肾炎初始诱导治疗方案 方 案 CYC 或 MMF 的给药方式 RCT 研究证实 对增殖性 LN 有效 RCT 研究证实 对严重增殖性 LN 有效 对中国人 是否有效 糖皮质激素（ 1A ） 联合每月静注 CYC （改良美国国立 卫生研究院方案） CYC0.5 ~ 1 g/m2 共 6 个月 是是有效 糖皮质激素（ 1A ）联 合每 2 周小剂量静注 CYC （欧洲狼疮方案） CYC 500 mg ，共 3 个月 是尚未证实 尚无 试验证实 糖皮质激素（ 1A ） 联合口服 CYC CYC1 ~ 1.5 mg/kg.d ） （最高至 150 mg/d) ）共 2 ~ 4 个月 是尚未证实 有 效廉 价且 易操 作有 效廉 价且 易操 作 糖皮质激素（ 1A ） 联合 MMF （ 1B ） MMF 最高至 3mg/d 共 6 个月 是 尚未证实 有效

狼疮性肾炎 KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ） Ⅴ型 LN 的治疗： 对于蛋白尿属非肾病综合征范围且肾功能稳定的单纯Ⅴ型 LN 患者， 推荐使用 HCQ 、 肾脏保护及控制肾外狼疮治疗（ 1B ）。 对于持续存在肾病综合征范围蛋白尿的单纯Ⅴ型 LN 患者，建议除 肾脏保护治疗外，加用适量糖皮质激素及以下任意一种免疫抑制 剂治疗，即 MMF 、 AZA （ 2D ）、 CYC （ 2C ）或 CNI （ 2C ）。 对于经肾活检确定为Ⅴ + Ⅲ及Ⅴ + Ⅳ型的 LN 患者，推荐治疗方案分 别同Ⅲ和Ⅳ型 LN 患者（ 1C ）。

狼疮性肾炎 KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ） LN 复发与难治性 LN 的治疗： 对于 LN 复发患者，建议使用原治疗方案诱导缓解治疗（ 2B ）。若重复使 用原治疗方案将导致 CYC 过量，推荐使用不含 CYC 的初始治疗方案 （ 2B ）。 若怀疑患者的肾脏病理分型发生了变化或不能确定肾脏病变的程度，可 考虑重复肾活检（未分级）。 对于经一个疗程的初始方案治疗后血肌酐和 / 或尿蛋白水平仍继续升高者， 可考虑重复肾活检，以鉴别病因为活动性病变还是瘢痕等慢性病变（未 分级）；若为活动性 LN ，换用其他初始治疗方案重新治疗（未分级）。 经多种常规方案治疗后仍无效的 LN 患者，可考虑静脉注射丙种球蛋白、 CNI 、 利妥昔单抗（ 2D ）。

狼疮性肾炎 KDIGO 治疗指南（ WCN2011 ） 妊娠期 LN 的治疗： 未达到 CR 者要避免妊娠（ 2D ）。 妊娠期不能使用 CYC 、 MMF 、 ACEI 和 ARB （ 1A ），可继续使用 HCQ （ 2B ） 使用 MMF 治疗者妊娠前要改用 AZA 治疗（ 1B ）。 妊娠期出现 LN 复发，可用糖皮质激素治疗，并根据病情严重程度决定 是否加用 AZA （ 1B ）。 已接受激素或 AZA 治疗者，妊娠期不要减少剂量并应持续使用至分娩后 至少 3 个月（未分级）。 妊娠期加用低剂量乙酰水杨酸可减少胎儿死亡或流产（ 2C ）。

ACR 关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ） --Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797– 年 LN 指南是一个重大的进步，因为该指南阐释了 LN 的总 体治疗，而不只是短期治疗。由于该指南于 ACR2011 年 11 月年 会上提出，与 LN.KDIGO 治疗指南（ WCN ）同一年发布， 故有很多观点是相同或类似的，下面仅摘录一些与 LN.KDIGO 治 疗指南不同的建议与大家分享：

ACR 关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ） --Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808 建议对于有疾病活动性临床证据、既往未经治疗的所有 LN 患者， 应进行肾活检。 不建议 1 级（光镜下正常，系膜有极少量免疫沉积物）或 2 级（系 膜细胞增生，或光镜下基质扩张伴免疫沉积物局限在系膜区）肾 功能损害患者接受免疫抑制治疗。 建议 3 级或肾脏病理学改变更严重的患者进行积极治疗。

ACR 关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ） --Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808 适当给予基础治疗： 考虑到有数据表明 HCQ 可减少远期肾脏损害，因此让所有患者接受 HCQ 治疗的建议很重要。早期使用 HCQ 可将血栓事件发生风险降低 39% 。 建议所有蛋白尿 ≥0.5 g/d 或蛋白 / 肌酐比率相当的患者接受 ACEI 或 ARB 治疗。 建议维持血压在 ≤130/80 mmHg 。 低密度脂蛋白胆固醇水平＞ 100 mg/dL 的患者用他汀治疗。 育龄妇女提供妊娠咨询。

ACR 关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ） --Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808 适当给予短期治疗： 诱导疗法的选择部分取决于病人的种族，根据病人的种族， CYC 给 药剂量有 2 种不同的选择。 对于病理组织学改变严重的病例（妊娠期间除外）， MMF 、 CYC 联 合糖皮质激素是 LN 诱导改善的主要治疗方案， AZA 和 MMF 可用于 维 持改善治疗（妊娠期间除外）。 如果标准治疗失败，可考虑利妥昔单抗或 CNI 。

ACR 关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ） --Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808 建议使用疗效相当的 MMF 和 CYC 二者之一对 III/IV 级 LN 患者进行诱 导治疗。 MMF （ 2 ~ 3 g/d ，治疗 6 个月）在黑人和西班牙裔患者中优于 CYC 。 所有患者应接受静脉糖皮质激素冲击 3 天，然后用 0.5 ~ 1.0mg/Kg.d 泼尼松，数周后泼尼松逐渐减量至最低有效剂量。 首次诱导失败的患者应换另一种选择。只有当患者用 MMF 和 CYC 方 案均失败后，该指南才建议用利妥昔单抗或 CNI 。 病情有所改善的患者可用 MMF （ 1 ~ 2 g/d ）或 AZA （每日 2mg/kg ） 维 持治疗。

ACR 关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ） --Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808 V 级膜性 LN 者应以 MMF （ 2 ~ 3g/d ，治疗 6 个月）加泼尼松治疗 6 个 月（每日 0.5mg/kg ）。如果他们有改善，应接受 MMF 或 AZA 维 持 治疗。如果他们无改善，应开始 CYC （每月 500 ~ 1000mg/m 2 体 表 面积，治疗 6 个月）治疗加一次糖皮质激素冲击，然后用泼尼松 治疗（每日 0.5 ~ 1.0 mg/kg ）。

ACR 关于狼疮肾炎的首部指南（ 2012 ） --Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 6, June 2012, pp 797–808 妊娠妇女 LN 的管理： 有 III 级及以上疾病史的妇女如果没有疾病活动的证据，则无需治疗。 有轻度疾病活动者应接受 HCQ （ 200 ~ 400 mg/d ）治疗； 有临床活动性疾病者应接受需要抑制活动性的剂量治疗，可选用不 含氟的激素治疗； 如果有必要还应接受 AZA （每日不超过 2 mg/kg ）治疗。

小 结 对于有疾病活动性临床证据、既往未经治疗的所有 LN 患者，应进行 肾活检。根据国际肾病学会 / 肾脏病理学学会分类系统对疾病进行 分期，并根据分期对疾病进行个体化治疗。 Ⅲ和Ⅳ型 LN 患者的治疗包括初始诱导治疗和维持治疗两个阶段。 首次诱导失败的患者应换另一种选择。当患者用 MMF 和环磷酰胺方 案均失败后，建议用钙调磷酸酶抑制剂。 基础治疗很重要。 以上指南只是为提醒临床医师哪些是好的临床实践而制定的指南， 临床医师仍可以不遵循这些建议的情况下治疗个体患者。

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