垂体腺瘤诊治进展

脑垂体的特点 垂体是一个非常特殊的中枢性内分泌腺体， 重量仅有 600mg ，但其复杂的、广泛的、 重要功能，从生长、发育、生殖、代谢平 衡、内分泌环境稳定直到衰老，影响人的 终生

垂体腺瘤是特殊的肿瘤 垂体腺瘤患病率极高，有临床意义的少 大多数的微腺瘤不发展为大腺瘤 无激素分泌功能的较激素分泌性的腺瘤多 良性肿瘤占绝大多数极少有恶性 是肿瘤但保持与下丘脑部分生理性联系 分泌的是生理状态下结构相同的激素 模拟下丘脑调节肽作用的药物不仅能抑制 激素分泌，还能缩小肿瘤体积

垂体肿瘤是常见病 垂体腺瘤尸检检出率平均约 20% MRI 随机检查垂体腺瘤可达 10% 或更多 一些综合医院内分泌门诊是继糖尿病、甲 状腺病后的第三位常见病

垂体腺瘤临床表现 一、 腺瘤的肿瘤占位效应 头痛、颅神经压迫、颅压增高、脑 脊液鼻漏、 垂体卒中、垂体功能低减、少数出现尿崩症及 PRL 轻度增高 二、 激素分泌过多 PRL--- 女闭经泌乳征、男性功能低不育 GH --- 肢端肥大症、巨人症 ACTH--- 库欣病 TSH--- 垂体性甲亢

垂体腺瘤治疗方法 手术治疗 手术去除肿瘤是目前大多数垂 体腺瘤的主要治疗手段 放射治疗 目前主要作为手术的补充治疗很 少作为第一线治疗 药物治疗 是传统治疗方法的突破，在部 分垂体腺瘤已取代手术成为主要的治疗。 新的药物和治疗方式发展很快

垂体腺瘤诊治进展 发病机制正在逐步揭示 早期诊治成为可能 对治疗有了新的认识 三种治疗方法都有长足进步

垂体治疗的新认识 垂体腺瘤是内分泌疾病，不仅是外科性疾 病。要有内分泌科，神经外科，放射治疗 科等专家组成的专家团队规范诊治，疗效 明显提高。强调治疗的个体化, 不同性质垂 体瘤及不同个体的病情差异，合理应用综 合治疗。重视治疗后的长期随诊管理和后 续治疗

垂体腺瘤的早期诊断 垂体疾病知识的普及临床医师认识水平的 提高 垂体激素水平检测的进步及功能试验的建 立、比较精确的区分病理性分泌 影像学检查新技术的应用，目前 3mm 以上 的腺瘤都能被检出

PRL 瘤治疗 高 PRL 血症及 PRL 瘤的治疗最清楚地反映了垂体 瘤治疗的进步，溴隐亭的出现和治疗高 PRL 血症 和 PRL 瘤（以及部分 GH 瘤）的良好效果，开创了 药物治疗垂体瘤。 PRL 瘤临床的良性行为（与 ACTH 、 GH 瘤不太一 样），在纠正高 PRL 分泌或去除腺瘤时更要注意 垂体功能的保存和可能的改善，尽量避免损伤鞍 旁组织 治疗的方法有手术、放疗、药物。而以多巴胺激 动剂药物治疗为首选

PRL 瘤的药物治疗 多巴胺激动剂治疗是首选的治疗，适合于 90 ％的患者。不论 PRL 微腺瘤或大腺瘤。降低 PRL 水平、减少泌乳，缩小肿瘤， 恢复月经和生育。 疗效、安全性、改善内分泌功能，优于手术治疗，特别在大 腺瘤。 对多巴胺激动剂抵抗效果不满意或不能耐受的患者以及严重 视交叉压迫的患者可以改用高效、长效的新型多巴胺激动剂 或选择手术治疗及术后的补充放疗

新型多巴胺激动剂 Quinagolide 和 Cabergoline 是第一代多 巴胺激动剂溴隐亭的换代药物在临床使用 中体现出明显的高效长效 长效及副反应相对较小。在溴隐亭疗效不 满意的病例仍有 50 % 的病例有效

肢端肥大症 因垂体 GH 分泌细胞腺瘤导致 GH 长期过度分泌引起 骨、软骨、软组织增生，脏器功能和代谢紊乱的慢 性进展性疾病 GH 的作用主要由生长介素 IGF-1 介导 病因几乎都是垂体 GH 分泌腺瘤。 GH 细胞增生，异 位 GHRH 分泌， McCune-Albright 征等罕见

肢大症的临床表现 垂体肿瘤的表现 GH/IGF-1 过多的表现

实体线为经蝶手术的肢端肥大症患者实际死亡率 虚线为同年龄相匹配的魁本克人口的预期死亡率 a 为病情缓解， b 为病情持续 肢端肥大症患者术后不同病情死亡率 Kaplan-Meier 分析 Clinical Endocrinology (2003) 58:86-91 病情活动性患者死亡率显著高于缓解者

血清 GH 水平是肢端肥大症死亡率的 最有力预测因子 变量 X 2 （死亡相关系数） p 末次随访血清 GH 水 平 年龄 诊断延迟年份 末次随访时高血压 J Clin Endocrinol Metab.2004;89(2)667

肢端肥大症治疗目标 消除或减少 GH/IGF-1 过度分泌，缓解症状、 并发症 纠正垂体及靶腺内分泌功能，提高生活质量， 降低并发症率和死亡率。 合理地选择治疗方法，避免和减少治疗副反 应 消除或减少肿瘤的压迫效应，防止复发

肢端肥大症病情活动性诊断 及治疗后病情活动性判断依据 GH 过度分泌的临床表现：不敏感 垂体肿瘤的表现：不敏感 血生化 GH 及 IGF-1 水平测定：敏感、可靠

肢大症治疗目标的生化指标 * 控制血 GH 水平：葡萄糖负荷后 < 1.0 ug/L 随机测定值 < 2.5 ug/L * 控制血 IGF-1 水平：降至与年龄和性别 相匹配的正常范围

肢端肥大症治疗后 GH<1ug/L ：生存率与正常人接近 时间（年） GH<1ug/L GH<2ug/L GH<5ug/L GH>5ug/L 正常人群 J Clin Endocrinol Metab.2004;89(2)667

肢端肥大症治疗后 GH<1ug/L ： 心血管死亡率与正常人接近 心血管并发症死亡率 P<0.02 J Clin Endocrinol Metab.2004;89(2) Time (years) Proportin Surviving GH≥2 GH1-2 GH<1

肢端肥大症治疗后 GH<1ug/L ： 癌症死亡率与正常人接近 癌症死亡率 P<0.03 J Clin Endocrinol Metab.2004;89(2) GH<2 Follow up duration (years) Percent Survival GH>2

IGF-1 在判断疗效中的地位 时间（年） IGF-1 SD<2 IGF-1 SD>2 正常人群 肢端肥大症治疗后 IGF-1 较正常人群升高 <2 个 SD ：生存率与正常人接近 J Clin Endocrinol Metab.2004;89(2)667

多巴胺激动剂的疗效 溴隐停 我科 年住院观察 18 例，用量 30mg/d ， GH 下降 >50% 有 8 例 （ 44.4 ％），其中 GH<10μg/L 仅 3 例（ 16.7 ％），无一例能达到正常 文献 31 个研究共 549 例结果： 10 ％的病例血清 GH/IGF-1 达到正常 新型多巴胺激动剂 Quinagolide 和 Cabergoline ，使 20 ％病例 GH/IGF-1 达到正常 合并血清 PRL 水平升高的 GH/PRL 混合性腺瘤、病情活动性较低的 GH/IGF-1 轻重度增高（ IGF-1<750 μg/L ）病例中平均反应率高 1/3 通常需要较高剂量，是治疗 PRL 瘤的 2-4 倍

生长抑素类似物疗效荟萃分析 长效奥曲肽缓释兰瑞肽 GH IGF-1 **** GH 和 IGF-1 达标率 长效奥曲肽组 n=612 兰瑞肽 n=914 Freda et al, JCE&M, 2005

肢大症 LAN 治疗后关节软骨增厚的可逆性 治疗前关节软骨厚度比正常对照组厚（ P<0.01) LAN 治疗 12 月， 11 例 GH,IGF-1 正常， 1 例未达标的关节也缩 小，所有被检查关节软骨厚度减少（ P<0.01) ，以非负重关 节的右肩关节软骨厚度最明显（ 37.4±4.4 ％） 关节软骨厚度减少比例： 右膝 18±6.1 ％，左膝 19.3±4.4 ％，右跟腱 16.5±4.2 ％，左跟腱 13.7±5.5 ％ Calao 等， n=12, LAN 30mg/10-14d/12 月；超声检查肩、腕、膝关节软骨厚度和跟腱大小每 3 月 1 次

生长激素受体拮抗剂 Pegvisomant 是近年出现的新一类肢大症治 疗药，是 GH 类似物，是将对 GH 生物活性有重要 作用的第 120 位的甘氨酸被替换后成为 GH 类似物 并 PEC 化而延长了在循环中半寿期及减少肾的清 除而增进临床有效性，是高度选择性的 GH 受体拮 抗剂、阻断 GH 的作用，是目前最有效的阻断 GH 作用的药物

Pegvisomant 治疗肢端肥大症 Pegvis 每天皮下注射一次 20mg ，使 89%- 97% 肢端肥大症 患者的 IGF-1 降至正常，症 状体征迅速改善 Pegvis 不减少血中 GH 水平并有升高，垂体 肿瘤不缩小，长期使用的安全性和适用范 围有待研究

生长抑素类似物术前治疗的收益 缩小垂体肿瘤的体积 降低 GH 及 IGF-1 的水平 控制 GH 瘤引起的并发症 控制肢端肥大症 并发症

生长抑素类似物术前治疗 6 项研究汇总分析结果 手术缓解率 术前治疗组 人数 比例 术前未治疗组 人数 比例 全部患者 % % 非侵袭性 肿瘤患者 %169 74% Reviews in Endocrinology: Optimizing the Management of Acromegaly in 2004 生长抑素类似物术前治疗对手术结果的影响

奥曲肽术前治疗有利于提高术后达标率 肿瘤分类 A组A组 B组B组 C组C组 D组D组 奥曲肽治疗组 （ n ＝ 90 ） 100%95%81%0 对照组 （ n ＝ 57 ） 93%87.5%73.9%0 P=NS * 内分泌缓解标准：术后第一年随访 GH< 2.5mg/L 、 IGF-1 水平正常 手术后获得内分泌缓解 * 的患者比例 European Journal of Endocrinology 2001, Vol145,p 例肢端肥大症患者接受奥曲肽治疗至少 3 个月 :45 例肢 端肥大症患者不接受生长抑素类似物治疗 ( 对照组 ) A 组：微腺瘤 7 例； B 组：可切除的大腺瘤 21 例； C 组：侵袭性、潜在可切 除的大腺瘤 43 例； D 组：不可切除的侵袭性大腺瘤 19 例

术前药物治疗使手术结局更加完美 为无法或不适于立即进行手术治疗的患者创造手 术条件 – 对于身体情况不够稳定、气道麻醉风险较高的患者 – 存在严重并发症 ( 心脏病变、脑血管病变、气道梗阻 ) 控制并发症，降低手术风险 缩小肿瘤体积、改善手术预后 – 术前预先生长抑素类似物治疗可缩小肿瘤体积，改善 手术难度 – 控制并发症，降低手术风险 – 改善肿瘤质地，改善预后，提高手术成功率 AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3): European Journal of Endocrinology 2001, Vol145,p

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