神经系统组成 胆碱能药物 肾上腺素能药物 镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药 局部麻醉药

传出神经系统 传出神经系统药 物的作用环节

拟胆碱药和抗胆碱药 Cholinergic and Anticholinergic Drugs 第一节 M 受体激动剂 第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 第三节 M 受体拮抗剂 第四节 N 受体拮抗剂

第一节 M 受体激动剂 muscarinic receptor agonists M 受体的结构及功能 M 受体激动剂的临床应用 胆碱酯类 M 受体激动剂 生物碱类 M 受体激动剂 选择性 M 受体亚型激动剂

乙酰胆碱受体的分类 M 受体： M 1 ， M 2 ， M 3 ， M 4 ， M 5 N 受体： N 1 ， N 2

M 受体的结构 - G 蛋白偶联受体 人类 M1 受体演绎序列

2000 年发表视紫红质三维结构 Palczewski K, et al. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-coupled Receptor. Science 2000; 289: 739~745.

ACh 与 M1 受体相互作用模式俯视图 M 受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点 Asp105 位于第三跨膜区，与酰基相互作用的 Thr189 位于第五跨膜 区，与乙基桥相互作用的 Tyr381 位于第六跨膜区。

M 受体激活后的信号转导

M 受体激动剂的临床应用 M 样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、 呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛， 血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌 增加。 M 受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M 受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼 内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱 受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。

胆碱酯类 M 受体激动剂 氯贝胆碱 Bethanechol Chloride （ ± ） -2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl- 1-propanaminium chloride

乙酰胆碱结构改造 ACh 对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh 为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh 化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水 解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。

胆碱酯类 M 受体激动剂的构效关系 五原子规则 氨甲酰基取代使酯键稳定

胆碱酯类 M 受体激动剂 名称结构式临床应用 乙酰胆碱 Acetylcholine — 醋甲胆碱 Methacholine 口腔粘膜干燥症；支 气管哮喘诊断剂 卡巴胆碱 Carbachol 青光眼；缩瞳 氯贝胆碱 Bethanechol 腹气胀；尿潴留

Bethanechol 的手性 S- 异构体的活性大大高于 R- 异构体

生物碱类 M 受体激动剂 名称结构式临床应用 毒蕈碱 Muscarine — 毛果芸香碱 Pilocarpine 青光眼 槟榔碱 Arecoline 驱绦虫药，泻药

生物碱类 M 受体激动剂 毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的 季铵正离子为活性形式。

Pilocarpine 的稳定性

Pilocarpine 的衍生药物 前药：生物利用度，化学稳定性 氨甲酸酯类似物 ：长效

选择性 M 受体亚型激动剂 西维美林 Cevimeline （ M1/M3 ） 2000 年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline （ M1 ） 阿尔茨海默病

第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机 理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶复活剂

ACh 的生物合成、贮存、释放和摄取

乙酰胆碱的生物合成及降解

乙酰胆碱酯酶的结构 蛇毒素 Fasciculin 与鼠 乙酰胆碱酯酶复合 物二聚体的条带结 构

乙酰胆碱酯酶的结构 乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特 点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。 其催化三联体的构成（ Ser-His-Glu ）与通常丝氨酸蛋白酶 （ Ser-His-Asp ）有所不同。 AChE 活性中心位于谷底，由三个主要区域组成： 酯解部位 阴离子部位 疏水性区域

乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷

乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE 可逆复合物 乙酰化酶 广义碱催化乙 酰化酶的水解 游离酶

乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制

可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类

可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethyl- benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。

Neostigmine Bromide 的结构特点

Neostigmine Bromide 的代谢 主要代谢物是酯水解产物溴化 3- 羟基苯基三甲铵，具有 与 Neostigmine 相似但较弱的活性

Neostigmine 与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程

Neostigmine Bromide 的发现

Neostigmine Bromide 同型药物 溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵 Demecarium Bromide

非经典的抗胆碱酯酶药 -- 抗 AD 药 （不是胆碱酯酶的底物） 他克林 Tacrine 多奈哌齐 Donepezil 卡巴拉汀 Rivastigmine

非经典的抗胆碱酯酶药 -- 抗 AD 药 加兰他敏 Galantamine 石杉碱甲 Huperzine A 美曲膦酯 Metrifonate 敌敌畏 Dichlorvos ， DDVP

第三节 M 受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的 M 受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃 液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气 管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消 化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞 痛等。 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成 M 受体拮抗剂

茄科生物碱类 M 受体拮抗剂 阿托品 Atropine 东莨菪碱 Scopolamine 山莨菪碱 Anisodamine 樟柳碱 Anisodine

硫酸阿托品 Atropine Sulphate 托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸） 酯 稳定性（碱性易水解） 代谢 鉴别反应（托品酸 Vitali 反应）

托品 Tropine 的立体化学 椅式构象船式构象 托烷（莨菪烷） Tropane 有两个手性碳原子 C-1 和 C-5 ， 但由于内消旋而无旋光性。 托品有 3 个手性碳原子 C-1 、 C-3 和 C-5 ，由于内消旋也无旋光性。

托品酸的立体化学 天然： S-(-)- 托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化， 故 Atropine 为外消旋体。 左旋体抗 M 胆碱作用比消旋体强 2 倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强 8~50 倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。

茄科生物碱类的中枢作用：氧桥  ，羟基  阿托品 Atropine 东莨菪碱 Scopolamine 山莨菪碱 Anisodamine 樟柳碱 Anisodine   

Atropine 的半合成类似物

Scopolamine 的半合成类似物 支气管 胃肠道 M1 ， M3 ，长效吸入剂

合成 M 受体拮抗剂 药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断 M 受体功能 合成 M 受体拮抗剂的结构通式

合成 M 受体拮抗剂的构效关系 1 、 R1 和 R2 部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与 M 受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当 R1 和 R2 为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不 一样时活性更好。 R1 和 R2 也可以稠合成三元氧蒽环。但环 状基团不能过大，如 R1 和 R2 为萘基时则无活性。

合成 M 受体拮抗剂的构效关系 2 、 R3 可以是 H ， OH ， CH 2 OH 或 CONH 2 。由于 R3 为 OH 或 CH 2 OH 时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比 R3 为 H 时抗胆碱活性强，所以大多数 M 受体强效拮抗剂的 R3 为 OH 。

合成 M 受体拮抗剂的构效关系 3 、 X 是酯键 -COO- 氨基醇酯类 X 是 -O- 氨基醚类 将 X 去掉且 R3 为 OH 氨基醇类 将 X 去掉且 R3 为 H ， R1 为酚苯基 氨基酚类 X 是酰胺或将 X 去掉且 R3 为甲酰胺，氨基酰胺类

格隆溴铵 奥芬那君 丙环定 托特罗定 托吡卡胺异丙碘铵

合成 M 受体拮抗剂的构效关系 4 、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。 R4 、 R5 通常以甲基、 乙基或异丙基等较小的烷基为好。 N 上取代基也可形成杂环。 5 、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以 n=2 为最好，碳链 长度一般在 2~4 个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。

溴丙胺太林 Propantheline Bromide N-Methyl-N- （ 1-methylethyl ） -N-[2- （ 9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy ） ethyl]- 2- propanaminium bromide Propantheline 中枢副作用小，外周抗 M 胆碱作用与 Atropine 类似，及弱的神 经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃 及十二指肠溃疡的治疗。

Synthesis of Propantheline Bromide

M 受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平 Telenzepine M1 ， M4 ，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎

M 受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛 Himbacine M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞

M 受体亚型选择性拮抗剂 索非那新 Solifenacin 达非那新 Darifenacin M3 ，尿频、尿失禁

第四节 N 受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists N 受体的结构及功能 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗 N1 受 体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血 压的作用，现多被其他降压药取代。 神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜 上的 N2 受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的 传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。

N 受体的结构 配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。 神经节和肾上腺髓质为 N1 受体亚型，骨骼肌为 N2 受体亚型。 由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细 胞膜通道。随分布不同五个亚基的类型和数目有 所不同。 每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（ M1-M4 ）， 第二跨膜区 M2 在通道内壁表面。

N 受体 5 个亚基及其跨膜结构

乙酰胆碱激动 N 受体打开离子通道的机制 在每个  亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当 乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭 状态变为开放状态，产生 Na ＋ 、 Ca 2 ＋ 内流， K ＋ 外流，使细 胞膜去极化，从而发挥相应功能。

神经肌肉阻断剂 neuromuscular blocking agents 去极化型（ depolarizing ）肌松药与 N2 受体结合并激动受体， 使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动 的传递，导致骨骼肌松弛。 非去极化型（ nondepolarizing ）肌松药和乙酰胆碱竞争， 与 N2 受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又 阻断了乙酰胆碱与 N2 受体的结合及去极化作用，使骨骼 肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶 药逆转。

nondepolarizing neuromuscular blocking agents 生物碱类 N 受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类 N 受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类 N 受体拮抗剂 泮库溴铵

氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride 化学结构属双 -1- 苄基四氢异 喹啉类，为单季铵结构，另 一氮原子为叔胺盐。 临床上第一个非去极化型肌 松药，作用较强，但毒副作 用大，已少用。现制成注射 液用于腹部外科手术。

氯筒箭毒碱 Tubocurarine Chloride 有两个手性中心（ a 和 b ），有活性的 右旋体 a 为 S- 构型， b 为 R- 构型， a 和 b 上的各一个氢原子互呈反式。 分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面 呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。 甲基化得到的双季铵结构，作用强于 单季铵 9 倍。两个季铵氮原子间隔 10~12 个碳原子是活性必需的。

生物碱类 N 受体拮抗剂的优化 目的：保持或强化活性，降低毒性 保留药效结构 双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔 10~12 个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢

Hofmann 消除反应

生物碱类 N 受体拮抗剂的优化 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在 季铵氮原子的  位上引入吸电子的酯基

苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate 避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂 应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用 强度约为 d-Tubocurarine Chloride 的 1.5 倍，起效快（ 1~2 min ），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能， 无蓄积性，是比较安全的肌松药。

Atracurium 的主要代谢方式： a: Hofmann 消除反应 b: 酯水解反应

Atracurium 的同型药物 Atracurium 分子结构中有 4 个手性中心，以 1R-cis ， 1R -cis 的顺苯磺阿曲库铵（ Cisatracurium Besilate ）活性最强，为 Atracurium Besilate 的 3 倍，无引起组胺释放和心血管副作用， 已用于临床。

Atracurium 的同型药物

泮库溴铵 Pancuronium Bromide 1 ， 1-[3  ， 17  - 双 - （乙酰氧基） -5  - 雄甾烷 -2  ， 16  - 二基 ] 双 -[1- 甲基哌啶鎓 ] 二溴化物 5  雄甾烷双季铵衍生物 无雄性激素作用 大手术辅助药首选药物 代谢： 3- 脱乙酰， 17- 脱乙酰，双 脱乙酰（失活） 2S ， 3S ， 5S ， 8R ， 9S ， 10S ， 13S ， 14S ， 16S ， 17R

Pancuronium Bromide 的同型药物 维库溴铵 Vecuronium Bromide 罗库溴铵 Rocuronium Bromide 哌库溴铵 Pipecuronium Bromide 瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide

本章要求 掌握： M 受体激动剂的结构类型和临床应用 胆碱酯类 M 受体激动剂的构效关系 乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制 茄科生物碱类 M 受体拮抗剂的结构特点 溴新斯的明、阿托品、苯磺阿曲库铵、泮库溴 铵的名称、结构、性质及用途

本章要求 熟悉： 乙酰胆碱的生物合成及降解过程 合成 M 受体拮抗剂的构效关系 苯磺阿曲库铵的设计思路 氯贝胆碱、毛果芸香碱、东莨菪碱的结构及特点 了解： M 受体和 N 受体的结构及功能 多奈哌齐、哌仑西平、氯筒箭毒碱的作用特点