第三章 外周神经系统药物 第四节 组胺 H1 受体拮抗剂 北京大学药学院药物化学系 徐萍

组胺 H1 受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists 组胺及组胺受体 组胺 H1 受体拮抗剂 乙二胺类 氨基醚类 丙胺类：马来酸氯苯那敏 三环类：氯雷他定 哌嗪类：盐酸西替利嗪 哌啶类：咪唑斯汀 其他类

组胺的 生物合成 及代谢

组胺受体 目前已知的完全不同的组胺受体至少有三个亚 型： H1 、 H2 和 H3 受体。 组胺作用于 H1 受体，引起肠道、子宫、支气管 等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑 肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张， 导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参 与变态反应的发生。 H1 受体拮抗剂竞争性阻断组胺的 H1 效应，临 床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，某些品种 还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防 偏头痛等。

H1 受体拮抗剂的分类

乙二胺类 H1 受体拮抗剂 具有如下基本结构，式中 Ar 可为苯基、对位 取代苯基或噻吩基； Ar’ 常为苯基或 2- 吡啶基， R 及 R’ 常为甲基，也可环合成杂环。 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等 程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能 紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。

氨基醚类 H1 受体拮抗剂 用 Ar （ Ar‘ ） CHO- 代替乙二胺类的 ArCH2 （ Ar’ ） N- 部分就成为氨基醚类。 第一代氨基醚类 H1 受体拮抗剂有明显的中枢镇静作 用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反 应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用 量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其 S 构型体 的活性通常高于 R 构型体。

氨基醚类 H1 受体拮抗剂 氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周 H1 受体有较高 的选择性，属于第二代抗组胺药。 氯马斯汀 Clemastine 司他斯汀 Setastine

丙胺类 H1 受体拮抗剂 乙二胺类中的 ArCH2 （ Ar‘ ） N- 被 Ar （ Ar’ ） CH- 置换，或将氨基醚类中的 -O- 去掉，就成 为丙胺类抗组胺药。 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组 胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇 静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。

马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate N ， N- 二甲基 -g- （ 4- 氯苯基） -2- 吡啶丙胺顺丁烯二 酸盐，又名扑尔敏。 抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。 临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻 疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药 物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、 多尿等。

马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate Chlorphenamine 因含有一个手性中心，存在一对光 学异构体。其 S- 构型的右旋体的活性比消旋体约强 二倍，急性毒性也较小。 R- 构型的左旋体的活性仅 为消旋体的 1/90 。扑尔敏为消旋的 Chlorphenamine Maleate 。

马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate

丙胺类 H1 受体拮抗剂 烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入 中枢神经系统，故无镇静作用。 E 型（反式）异构体的活性大大高于 Z 型（顺 式）体。 阿伐斯汀 Acrivastine

三环类 H1 受体拮抗剂 将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即 构成三环类 H1 受体拮抗剂。 X 为氮原子， Y 为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X 变成 sp2 杂化的碳原子， Y 为生物电子等排体 - CH=CH- 基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定

氯雷他定 Loratadine 4- （ 8- 氯 -5,6- 二氢 -11H- 苯并 [5,6]- 环庚烷 [1,2-b] 吡啶 -11- 亚 基 -1- 羧酸乙酯 为强效选择性 H1 受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中 枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲 酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中 枢镇静作用的降低。

氯雷他定 Loratadine 在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要 为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定， Desloratadine ），仍具有 H1 受体拮抗作用， 结合后经肾消除。

氯雷他定 Loratadine

哌嗪类 H1 受体拮抗剂 用 Ar （ Ar‘ ） CHN- 代替乙二胺类的 ArCH2 （ Ar’ ） N- ，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌 嗪类抗组胺药。 此类药物除具有较强的 H1 受体拮抗剂作用外，又各 有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用； 还有的具有钙离子通道阻断作用。

盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride 2-[4-[ （ 4- 氯苯基）苯基甲基 ]-1- 哌嗪基 ] 乙氧基乙酸二 盐酸盐 由于 Cetirizine 易离子化，不易透过血脑屏障，进入中 枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第 二代抗组胺药的代表药物之一。

盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride

哌啶类 H1 受体拮抗剂 限制药物进入中枢和提高药物对 H1 受体的选择性， 使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发 展出了非镇静性（ Nonsedative ） H1 受体拮抗剂。 前述的 Clemastine （氨基醚类）、 Acrivastine （丙胺 类）、 Loratadine （三环类）和 Cetirizine （哌嗪类） 都属于非镇静性 H1 受体拮抗剂。 Acrivastine 和 Cetirizine 就是通过引入亲水性基团使药物难以通过 血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而 Clemastine 和 Loratadine 则是对外周 H1 受体有较高的选择性， 避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属 于哌啶类选择性外周 H1 受体拮抗剂。

咪唑斯汀 Mizolastine 2- 〔〔 1- 〔 1- 〔（ 4- 氟苯基）甲基〕 -1H- 苯并咪唑 -2- 基〕哌啶基 -4- 基〕甲基氨基〕嘧啶 -4 （ 3H ） - 酮

咪唑斯汀 Mizolastine 不具中枢镇静作用，但优于其他第二代 H1 受 体拮抗剂 具有双重作用：组胺 H1 受体拮抗剂；有效抑制其 它炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体 重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的 4 倍也未发现明显的心脏副作用。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经Ｐ 450 代谢，且其代谢物无抗组胺活性。

咪唑斯汀 Mizolastine