运动神经元病

1874 年， Jean Mactin Charcot 是一组病因未明，选择性侵犯运动系统 或某一部分的进行性变性病。病变范围 包括脊髓前角细胞、脑神经运动核、皮 质锥体束、皮质延髓束。临床表现为下 运动神经元损害及相应肌群的萎缩、无 力、延髓麻痹和上运动神经元（锥体束） 损害的特征。感觉系统一般不受侵犯。

发病机理 兴奋性氨基酸毒性作用 基因方面 免疫因素 神经营养因子 其它未明因素

兴奋性氨基酸毒性作用 -1 非 NMDA 受体 + Glu 氯、钠离子内流 神经原肿胀 NMDA 受体 +Glu 钙内流 激活蛋白激酶 C 等 蛋白分解 自由基形成、脂质超氧 化 神经元自行溶解

兴奋性氨基酸毒性作用 -2 兴奋性氨基酸毒性作用参与 ALS 发病的证据 ALS 尸检脊髓颈腰段及脑中谷氨酸减少 运动皮层 KA 增加，脊髓 KA 及 AMPA 增加 反映神经元的死亡及过量的释放 摄入软骨藻酸的患者表现为肌无力，肌电图提 示失神经改变，致运动神经元病及轴突病 小鼠鞘内注射 KA 及 NMDA 致脊髓神经元的变性

兴奋性氨基酸毒性作用 -3 谷氨酸摄取系统能迅速从突出间隙内 摄取释放的谷氨酸，终止其作用 ALS 的皮层、脊髓此系统减少

基因因素 -1 与染色体 22 长臂上的基因连锁 存在神经纤维丝重链基因，邻近有白细胞介素 抑制因子，是神经元的保护剂 神经元轴突及核周体神经纤维丝的聚集为一个 重要的病理特点，动物实验也证实。 正常情况下， NF 在胞质中合成，沿轴索慢运输， 期间发生磷酸化，在轴索末端被降解。 NF 蓄积是轴索运输障碍直接原因

免疫因素 体液免疫：抗神经元抗体，中枢神经系 统有免疫球蛋白及其复合物的沉积 细胞免疫： 细胞浸润，巨噬细胞，白细 胞抗原表达

神经营养因子 如睫状节神经细胞诱向因子 在正常情况下，尤其是神经损伤时，能 减缓神经元死亡的过程，其破坏可导致 肌萎缩及运动元的消失。

散发性运动神经元病

病理 -1 脊髓前角细胞和脑干下部运动核 神经细胞 缩小、皱缩、消失，胞浆内充满紫 褐质，纤维型星型细胞增生，大的神经元较小 的神经元受累早 前根 变薄 运动神经中的有髓纤维 不成比例的丧失 骨骼肌 典型的不同阶段的失神经支配性 肌萎缩。

病理 -2 皮质脊髓束 变性在脊髓下部最为明显，应用脂肪染色可追 踪至脑干和内囊后肢甚至辐射冠，并可见髓鞘 退变后反应性巨噬细胞的集结。运动区皮质 Betz 细胞丧失，脊髓侧索和前索中的非运动性 纤维易受累。 伴有痴呆的肌萎缩性侧索硬化 除运动神经之外，见广泛（包括运动前区）神 经元丧失、胶质增生，特别是额上回以及额叶 下外侧皮质。未见 Alzheimer 病和 Pick 病的组织 学改变。偶见神经元纤维变性。

临床表现 肌萎缩性侧索硬化症（ amyotrophic lateral sclerosis, ALS ） 进行性脊肌萎缩（ progressive spinal muscular atrophy ， SMA ） 进行性延髓麻痹（ progressive bulbar palsy ） 原发性侧索硬化（ primary lateral sclerosis ）

肌萎缩性侧索硬化症 年发病率 /100 ， 000, 男性略多 (3.6:1), 多 50 岁起病 起病缓慢，多从一侧肢体开始，首发症状常为手指活动不灵，精 细操作不准确，握力减退，继而手部小肌肉出现萎缩，逐步向心 发展至前臂、上臂、肩胛带肌群。肌萎缩区肌肉跳动感。 于上肢症状出现同时或相距一段时间，下肢也感到无力、僵直、 动作不协调、行走困难、但无肌萎缩。 晚期蔓延到躯干、颈部、面肌、延髓支配的肌肉，双侧胸锁乳突 肌萎缩、卧床、呼吸肌受累。 肌束颤动

肌萎缩性侧索硬化症 上肢： 60% 下肢： 20% 延髓： 20% 神经系统检查：双上肢肌肉萎缩，鹰爪 手，肌力减退，远端重，束颤，肌张力 不高或减退，膝跟反射亢进，阵挛，病 理征阳性，感觉正常。

肌萎缩性侧索硬化症 出现临床症状以后，存活期平均为 3 年。存活 期从 个月，最高可达 个月， 5 年生 存率平均为 25% 。 大多数进展缓慢，最后出现呼吸肌麻痹，呼吸 衰竭而死亡。 起病年龄越大，预后越差 起病部位有关 5 年生存率、平均病程 四肢和延髓分别为 37-44% 9-14% ； 个月 个月

进行性脊肌萎缩 运动神经元变性限于前角，表现为下运动神经 元损害的体征。进展慢， >15 年 岁，男性多 首发症状为一侧或双侧 ( 双侧多 ) 手肌无力，大 小鱼际肌，骨间肌及蚓状肌萎缩，再发展至前 臂、上臂和肩胛带肌萎缩 肌束震颤，肌张力和腱反射均减弱或消失。感 觉正常，病理征阴性。

进行性延髓麻痹 通常表示晚期，少数发生在早期，表现 为（真性、假性）延髓麻痹的症状和体 征。 发展迅速，通常在 1-2 年内因呼吸肌麻痹 或继发肺部感染而死亡。

原发性侧索硬化 3 年内没有下运动神经元受损的体征 （ Pringle ） 岁 一侧下肢僵硬 另一侧 手 和上肢 说话 痉挛较无力明显 1/2 的患者痉挛性膀胱

辅助检查 脑电图 脑脊液 肌活检 CK 增高（特异性 不强） 肌电图 ：失神经支配和神经再支配现象、 复合动作电位波幅正常或降低，广泛纤 颤和束颤， ( 延髓、颈、胸、与腰骶不同 区段神经支配，如肢体、面肌、脊旁肌 ), MCV 轻度减退， SCV 正常。

辅助检查 - 影像学 CT 、 MRI 有助于鉴别诊断，如颈段脊髓 肿瘤、脊髓空洞症以及脊椎关节病变。

诊断 中年以后发病, 进行性加重 主要表现为上下运动神经元损害之症状 无感觉异常, 肌电图呈神经元性损害

世界神经病学联合会（ the world Federationof Neurology, WFN ） :ALS 诊断标准 临床症状、电生理及神经病理学检查提示 下运动神经元变性的征象 临床症状提示上运动神经元变性的征象 病变区的体征呈进行性发展或向其他部位 扩展 电生理检查排除可以引起其他疾病 神经影像学检查排除可以引起临床症状及 电生理异常的其他疾病

鉴别诊断 : 肌萎缩性侧索硬化症 颈椎病 影像学改变 颈肩痛 颈活动障碍 感觉障碍 下运动神 经元损害局限 延髓和脊髓空洞症 影像学 节段性分离性痛温觉缺失 脊髓肿瘤和脑干肿瘤 根痛 传导束型感觉障碍 交叉性瘫痪 脑脊液蛋白增高, 可致椎管梗阻 影像学 多发性硬化 反复发作 早期出现复视 深浅感觉异常 影像学

鉴别诊断 : 进展性脊肌萎缩 Charcot-Marie-Tooth 神经病 （感觉和家 族史） 多发性肌炎

鉴别诊断 : 原发性侧索硬化 腔隙性脑梗塞 MS 遗传性痉挛性截瘫 视神经萎缩、视网膜色素变性、锥 体外系症状、小脑性共济失调、感觉障 碍、痴呆等。

治疗 支持和症状治疗为主, 预防并发症 吞咽困难和营养障碍：鼻饲 呼吸困难：间歇供氧、气管切开 理疗、针灸、运动医学 痉挛： baclofen ( 氯苯氨丁酸 ) ， 5mg,2-3/d 开 始，逐渐增加，国外 30-75mg/d ，中国 mg/d, 不良反应有嗜睡、头昏、胃肠道不适、 低血压、幻觉等。

抗兴奋毒性 Riluzole: 力如太 谷氨酰胺能神经传导阻滞剂，阻断谷氨酸能回 路，减缓神经元的变性和死亡，延缓病情的发 展。 作用机制： 阻断兴奋性氨基酸受体 灭活钠离子通道阻断去极化引起的动作电位激 活 抑制突触前膜谷氨酸的释放 激活 G 蛋白，影响细胞内信号传递

(1994 Bensiman G)(155 cases ， 1 year) 病例组 对照组 存活率（ % ） 平均存活时间（天） 延髓起病者 病例组 对照组 存活率（ % ） 四肢起病者 病例组 对照组 存活率（ % ） 74 64

遗传性运动神经元病 特点：起病早，症状重，病程短， 存活时间短，一般为常隐遗传；反 之，一般为常显或 X 性连隐性遗传

分类 家族性 ALS 遗传性进行性脊肌萎缩症（ SMA ） （ 1 ） SMA- Ⅰ 婴儿型 SMA （ Werdnig-Hoffman ） （ 2 ） SMA- Ⅱ 儿童型 SMAWohlfart-Kugelberg- Welander 病） （ 3 ） SMA- Ⅲ 成年型 SMA 慢性进行性远端脊肌萎缩症 肩胛腓骨肌萎缩症 脊髓延髓肌肉萎缩症 家族性进行性延髓麻痹

家族性 ALS 常显遗传 5-10% 较散发性起病早, 男女相等, 存活期短, 无 力常先累及下肢 30% FALS SOD 活性降低

分子遗传学 15-25% FALS 由于存在铜锌超氧歧化酶 SOD1 基因的突变（ 21q22.1 ），导致氧自由基聚集， 细胞损伤。 SOD 的功能：参与有氧代谢，抗氧化，清除自 由基。 SOD 突变：影响酶的稳定性，半衰期缩短，易 在胞内蓄积；影响蛋白折叠，降低了与 Cu, Zn 离子结合，使 Cu 离子易与其他蛋白结合产生毒 性。

遗传性进行性脊肌萎缩症 婴幼儿常见疾病，常隐遗传 三种均由 5q12-q13.3 上的基因决定 运动神经元存活基因（ SMN ），缺失率 90-98% ，是发生 PMA 的先决条件， I ： III 型含量 =25% ： 40% 。成人型可有可 无。 ALS 无。 神经元凋亡抑制蛋白基因（ NAIP ）， I 型 66% 缺失， II 和 III 型缺失 10%

SMA- Ⅰ 婴儿型 SMA （ Werdnig- Hoffman 病） 常染色体隐性遗传，父母常有近亲血缘关系 病变限于脊髓前角细胞，少累及延髓运动核 两种发病形式： 母体内发病：胎动减少 出生后哭声弱 吮奶无 力 呼吸吞咽困难 四肢肌张力极低 存活约数月 出生后发病：生后数月 -1 年内发病。表现肢体 无力，肌萎缩，肌张力低下，腱反射消失，关 节过伸位，蛙腿状 智力正常 预后：病后 1-2 年内死亡

SMA-II 少年型 SMA （ Wohlfart-Kugelberg- Welander 病） 常染色体隐性或显性遗传， 10% 为 X 性连锁遗传。 2-17 岁发病，男性略多见，同代男重于女 隐匿起病，进展缓慢 对称性四肢近端肌肉萎缩和无力，向远端发展 鸭步，翼状肩， Gowers 征，腱反射减弱或消失 50% 以上肌肉跳，肌束颤动 部分脊柱侧弯或弓形足先天畸形 病情发展缓慢，病程较长，预后较佳 50% 血清肌酶、肌酸、尿肌酸增高 肌肉活检：肌纤维坏死和增生 鉴别诊断：假肥大型、肢带型进行性肌营养不良

SMA-III 成人型 SMA （ Wohlfart-Kugelberg- Welander 病） 常染色体隐性、显性、 X 性连锁遗传 岁起病 两侧肢体近端肌力减退、肌肉萎缩，下 肢明显， 50% 患者有面肌及舌肌萎缩 病情发展缓慢，病程较长

延髓脊肌萎缩症（ Kennedy ’ s disease ） 岁起病 开始表现为运动后肌肉痉挛，数年后出 现面肌、肩带、上肢远端肌力减退伴肌 萎缩；以后下肢近端无力伴肌萎缩；晚 期可出现吞咽障碍及发音困难 患者及家族中发生 II 型糖尿病的机会多。

远端型脊肌萎缩症 常染色体隐性、显性 儿童起病者多在 10 岁之前出现症状，成 人起病者在 岁出现症状 四肢远端肌无力伴肌萎缩，下肢较上肢 明显，行走时步态异常，伴有弓形足等 畸形 病程发展缓慢

肩胛型脊肌萎缩症 I 型：常染色体显性遗传， 岁起病，下肢远端肌 肉无力伴肌萎缩，有时可出现肢带肌无力、面肌无力 与球麻痹症状，发展缓慢，预后良好 II 型：常染色体隐性遗传， 5 岁以前发病，常发展迅速， 预后差 肩腓型 SMA 伴感觉神经病变：常染色体隐性遗传和显 性遗传，前者 15 岁前或者 岁起病，上肢带与下肢 远端肌肉无力，伴足畸形，下肢远端感觉丧失 肩腓型 SMA 伴心肌病： X 连锁隐性遗传， 10 岁前起病， 表现为下肢无力，步态异常，有时出现上肢及下肢带 无力，常伴心肌病。

家族性进行性延髓麻痹 1 青年型，常染色体隐性遗传 Fazio-Londe 病： 10 岁前起病，有颅神经受累 Vialetto-Van Laere 综合征：双侧感音性耳聋，面肌 无力 SMA I 型伴球麻痹 SMA I I 型伴球麻痹 2 成人型，常染色体显性遗传 遗传性进行性球麻痹 家族性 ALS 伴球麻痹： 1/3