多重抗藥性結核之簡介 Multidrug-resistant Tuberculosis 署立桃園醫院 胸腔內科 林倬睿醫師

對於 TB 的了解有多少 ? 您知道 WHO 所公佈的關於 TB 的十大事實嗎

Fact 1 TB 是透過空氣散播 的傳染病 若不治療, 活動性肺 結核的病人一年約可 傳染給 人

Fact 2 世界上約有 20 億人已 感染 TB, 約佔世界人 口的 1/3 在這些人的一生中, 約有 1/10 的人會發病 感染 HIV 者發病機會 更高

Fact 3 在 2005 年, 平均每天 有 4400 人死於 TB TB 是個貧窮病, 最常 影響年輕成人 死於 TB 的人大多位 於發展中國家, 超過 半數在亞洲

Fact 4 在 HIV 患者中,TB 是頭 號殺手 每年約有 20 萬名 HIV 患者死於 TB, 尤其在 非洲

Fact 年約有 880 萬個 新個案, 其中 80% 集 中於 22 個國家 數目仍上升中的地區 包括非洲, 地中海東 岸, 及東南亞

Fact 6 TB 是全球大流行 大部分的病人集中在 非洲及亞洲的六個國 家 ( 孟加拉, 中國, 印度, 印尼, 巴基斯坦, 菲律 賓 )

Fact 7 MDR TB 指的是對第 一線抗結核藥物沒有 反應的結核菌 根據調查,MDR TB 在 每個國家都有報導

Fact 8 每年約有 45 萬個新 MDR TB 最多發生在中國及前 蘇聯 XDR TB 是對二線藥 也沒反應的 TB, 目前 也已被發現

Fact 9 WHO 的目標是在 2015 年能把 TB 的盛 行率及死亡率減少 50% 強調衛生體系及第一 線醫療的重要

Fact 年 1 月, 發表了一 個 Global Plan to Stop TB, 預計在 投注 560 億美金

MDR TB 什麼是 MDR TB 為什麼會有抗藥性 誰有可能得到 MDR TB 如何治療 如何預防 狀況模擬

什麼是 MDR TB 抗什麼藥 ? – 抗第一線用藥 (H, R, E, Z) Mono-resistance – 對任一種第一線用藥有抗藥性 Poly-resistance – 對超過一種以上第一線用藥有抗藥性, 除了 MDR TB 以外 Multidrug-resistance – 至少對 H 及 R 有抗藥性

抗藥性是一種經過 人為放大的自然現 象 為什麼會有抗藥性

 在開洞的病灶中可能有超過 10 8 的菌量

I P R INH RIF PZA INH I I I I I I 為什麼會有抗藥性

INH RIF I I I I I I I I I I I I I I I I I IP I IR IRP IR 為什麼會有抗藥性

治療 TB 的三大原則 有效藥物種類夠多 服藥時間夠長 服藥規則

誰有可能得到 MDR TB 初次治療失敗 MDR TB 接觸者 曾處於 MDR TB 好發的地方 再次治療失敗 復發或失落的病患 曾使用品質不良的抗結核藥物 之前治療的流程不良

誰有可能得到 MDR TB 一開始被感染就是 MDR TB 第一次感染雖然不是 MDR TB, 但在 之後的療程中被搞成 MDR TB 抗藥性是一種經過人為放大的自然現象

如何治療 MDR TB 藥物治療 手術治療 其他

藥物治療 參考 DST (drug susceptibility testing) 及 過去用藥史 – 藥物用越久, 抗藥可能性越高 –DST 是用來補充參考, 並不是最後決定 之前用過且懷疑抗藥, 但 DST 為敏感, 仍不宜視為 有效藥物 之前沒用過且該地區少有抗藥性, 但 DST 顯示抗 藥, 仍可考慮當作有效藥物

至少選擇 4 種以上確定或高度可能有效藥 物 不要使用可能交互抗藥的藥物 避免對病人不安全的藥物 一有效順序依次選擇 group 1-5 的藥物 隨時準備預防, 監測, 及處理藥物副作用 藥物治療

GroupingDrugs Group 1: 1 st line oral antiTB agents H, R, E, Z Group 2: injectable antiTB agents Streptomycin (S), Kanamycin(Km), Amikacin(Am) Group 3: FluoroquinolonesCipro(Cfx), Cravit (Lfx), Avelox (Mfx),Tarivid (Ofx) Group 4: oral bacteriostatic 2 nd line antiTB agents TBN(protionamide, Pto), PAS, Cycloserine (Cs) Group 5: antiTB agents with unclear efficacy Clofazimine(Cfz), Augmentin (Amx/Clv), Clarithromycin (Clr), Linezolid (Lzd)

Streptomycin Bactericidal (extracellular groups) Usual Dose : –Adults: 15 mg/kg (1g) daily –Children mg/kg (1g) daily Adverse effects : –Ototoxicity –Nephrotoxicity –Neurotoxicity

Fluoroquinolones Not approved by the FDA for TB Relatively common to treat TB caused by –Drug-resistant organisms –For patients who are intolerant of some of the first- line drugs Should not be considered as the first-line agents for the treatment of drug-susceptible TB Levofloxacin, moxifloxacin, and gatifloxacin have the most activity against M. tuberculosis

Para-Aminosalicylic Acid ( PAS ) Bacteriostatic (extra-cellular groups) Usual Dose : –Adults: 8-12 g per day in 2 or 3 divided doses –Children mg/kg per day in 2 or 3 divided doses Adverse effects : –Gastrointestinal distress –Hepatotoxicity –Malabsorption syndrome –hypothyroidism

Ethionamide/Prothionamide Bacteriostatic (intra- and extra-cellular groups) Usual Dose : –Adults: mg/Kg (1g) per day, usually in a single daily dose or two divided doses –Children mg/Kg (1g) per day Toxicity : –Gastrointestinal effects –Hepatotoxicity –Neurotoxicity –Endocrine effects

Cycloserine Bacteriostatic (intra- and extra-cellular groups) Usual dose: –Adults mg/kg (1 g) per day, usually mg/day in 2 doses –Children mg/kg (1g) per day Adverse effects: –CNS effects –Hypersensitivity

MDR TB 處理原則 Specialized Unit Designing an appropriate regimen Reliable susceptibility testing Reliable drugs supplies Long-term involvement of staff and financial resources Priority is prevention

MDR TB 治療注意事項 臨床症狀通常比實驗室數據先改善 痰液的抹片或培養陰轉是治療有效最客 觀的證據 ( 陰轉 : 至少連續兩套間隔 30 天 以上的陰性痰液 ) 及早偵測治療失敗的病患 增加病人服藥順從性 (DOTS plus, social support, 團隊合作, 有效處理副作用 ) 治療時間 : 直到痰液陰轉後至少一年半

治癒 (cured): 最後 12 個月內有連續至少 5 套陰轉 痰, 每套間隔 30 天以上 完成治療 (treatment completed): 治療時間夠長 但未達到上述的標準 死亡 (died): 治療期間死亡, 原因不計 失敗 (failed): 最後 12 個月內的 5 套痰培養中有 2 套以上為陽性 ; 或最後 3 套中任一套為陽性 失落 (defaulted): 治療中段超過 2 個月 MDR TB 治療注意事項

MDR-TB 的手術治療 Localized lesions Reasonable lung function Two or more drugs available 術前宜先投予至少 2 個月藥物治療, 並於 術後再持續治療 個月

MDR-TB: Adjuvant Therapy Nutritional enhancement Immunomodulation ? –M. vaccae vaccination ? –Cytokine therapy ? Collapse therapy ?

MDR TB: 預防勝於治療 The top priority is not the management, but the prevention,of MDR tuberculosis. 避免製造出更多 MDR TB 更有效地治療 MDR TB

送藥到手 服藥入口 嚥下再走 Directly Observed Treatment, Short course

特殊族群 肺結核患者在病徵消失後需要持續吃藥六至九個月才能治癒， 台北市五十多歲的許姓自助餐店老闆為了鼓勵遊民持續吃藥， 曾以免費的便當讓遊民願意每天回來服藥，結果讓一名遊民的 肺結核因此痊癒，並離開街頭流浪的生活。 許老闆在前年七月，從台北市慢性病防治院護士口中，聽到自 己店裡附近有位肺結核療程剛結束的遊民，因生活困頓沒有辦 法維持每天的藥物治療，立即表示願意照顧他。 於是他以每天提供免費便當的方式，吸引這名遊民每天來吃飯。 就這樣遊民來吃飯時，就順便讓他服藥，持續了一年半，到了 今年三月，這名遊民完全治癒，也離開了街頭。 當初負責接觸這位遊民的慢性病防治院護士汪美花說，她剛接 觸這名遊民時，他身染肺結核，身上常發出惡臭，就醫時也常 因身上的異味引人注意。當她向許老闆提起時，許老闆毫不考 慮就表示願意照顧。 慢性病防治院院長呂喬洋表示，結核桿菌在病徵消失後仍會在 體內存活六至九個月，必須持續用藥才能根治。目前慢性病防 治院的護士及義工正利用「 DOTS 」療法，也就是親自看著結 核病患服藥並長期追蹤，成效良好。 呂喬洋希望未來能有更多的義工加入照顧結核病患的計畫，讓 結核病獲得更好的控制。 記者宋豪麟／台北報導 【 2003/08/11 聯合報】 自助餐老闆 幫遊民脫離結核人生

狀況模擬

例一 一位 80 歲女性因咳嗽發燒至門診就診, 經 CXR 證實為肺炎, 經醫師初步判斷為社區 內感染肺炎, 請問 – 需要做 TB 的痰液檢查嗎 ? – 經驗性抗生素該如何選用 ? 不要光靠片子判斷 TB 的可能性 Cravit / Avelox 的使用要更為謹慎

例二 一位 65 歲男性肺結核病患, 服藥不規則約 2-3 個月, 現因車禍骨折至本院住院, 入院的 CXR 呈現典型 TB 的表現, 該如何處置 ? (1) 隔離嗎 ? (2) 驗痰嗎 ? (3) 給藥嗎 ? – 隔離與否, 取決於病人是否有傳染力 –CXR 可以判斷疾病嚴重度, 但痰液檢查才能 看出疾病的活動度 – 給藥前應盡快拿到病人之前的用藥史, 並決 定治療目標是在於快速減低傳染力還是避 免產生抗藥性

例三 一位 50 歲男性患者, 因被診斷肺部 TB 已接 受 HERZ 治療 2 個月, 經 CXR 追蹤確實有改 善, 故換藥為 HER,1 個月後抱怨視力模糊, 請問該如何處置 ? – 針對藥物引起的副作用要提高警覺, 加強衛 教, 並同時考慮其他可能原因 – 台灣的 INAH 抗藥性約為 10%, 調整藥物前, 最 好能有 DST 的結果, 以避免產生抗藥性

例四 一個 25 歲女性病人因肺結核接受治療, 臨 床症狀及 CXR 皆有進步, 於第 6 個月療程 結束前收集 3 套痰, 有兩套 AFB(+/-), 請問 該如何處置 ? –AFB (+) 不一定是 TB, 所以驗痰時一定要加 上 culture –MGIT (+) 也不一定是 TB, 要等最後鑑定 – 診斷有疑慮時,review 病人一開始的 DST 及用 藥史

例五 一位 36 歲男性病人因開放性肺結核接受 HERZ 治療 5 個月仍痰陽, 此時開始治療時 的 DST 報告出爐, 證實病人的 TB 對 H,R,S 抗藥, 對 E 有效, 對 Z 不明請問該如何用藥 ? – 至少 4 種有效藥 : 1 針劑 (Km/Am) + 1 Quinolone (Cravit/Avelox) + TBN + PAS –DST 反應的是收集痰液當時的菌況, 選擇用 藥仍要參考用藥史

例六 一病人自 1998 年診斷為肺結核後即不按 規服藥, 斷續使用 HERZ 直到 2000 年, 此時 已知對 R 抗藥,2002 年再度就診, 醫師給予 HER,2003 年被診斷為 MDR TB, 醫師把藥 改成 E+ Z + cipro + SM, 請問處置適當否 ? – 若病人無法規則服藥, 不要輕易給藥 – 針對已失敗的治療處方, 不要只加上一種新 藥 – 重新設計處方的目的在於殺死 TB 菌且避免 抗藥性產生, 不在於保留可用藥物

革命尚未成功, 同志仍不努力 ….