第七章 抗肿瘤药物 第一节 生物烷化剂

一、药物作用靶点 恶性肿瘤死亡率居第二位 手术治疗放射治疗 药物治疗 联合化疗综合化疗 按作用靶点 DNA 为靶点有丝分裂过程 烷化剂和抗代谢药某些天然活性成分 肿瘤细胞为靶点

二、直接作用于 DNA 药物 （ 1 ）药物分类 直接以 DNA 为靶点 破坏 DNA 的结构和功能终结 DNA 在细胞增 值过程中的表达 生物烷化剂金属铂络合物 DNA 拓扑异构酶抑制剂 氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯及多元醇类亚硝基脲三嗪和肼类

（ 2 ）作用原理与副作用 体内形成缺电子活泼 中间体或亲电基团 生物烷化剂 细胞内 生物大分子 DNA 、 RNA 或 某些重要酶 亲核基团 氨基、巯基、 羟基、磷酸基等 共价结合 肿瘤细胞内 生物大分子失活 一些正常细胞内 生物大分子失活 骨髓细胞肠上皮细胞毛发细胞生殖细胞 骨髓抑制脱发恶心、呕吐

三、氮芥类 （ 1 ）氮芥类药物的结构 氮芥类药物的结构 烷基化部分载体部分 活性功能基 改善药物的药代 动力学 改善药物的体内 吸收、分布等 提高选择性和 抗肿瘤活性 影响毒性 RN CH 2 CH 2 CI 烷基化部分载体部分 CH 2 CH 2 CI S 芥子气 对淋巴癌有治疗作用 脂肪族芳香族氨基酸及多肽

（ 2 ）氮芥类药物的作用机制 -CI - ＋ ＋ 高度活泼 亚乙基亚胺离子 快慢 - X - 快 -CI - - Y - 慢 X - 、 Y - 代表 细胞亲核中心 对肿瘤细胞的杀伤力较大， 但选择性差，毒性亦较大 脂肪族 SN2 游离状态和 pH7.4 时

（ 3 ）氮芥类药物的结构改造 脂肪族氮芥只对淋巴瘤有效 毒性大选择性差 降低氮原子上 电子云密度 同时亦降低了肿瘤活性 降低了毒性 氮原子上引入一 个氧原子 氧氮芥 体内还原成氮芥 而发挥作用 R 用芳环取代 ` R 芳香氮芥 作用机制 SN1 苯丁酸氮芥 美发仑 对淋巴瘤、卵巢癌、乳 腺癌及骨髓瘤有效 对淋巴瘤、卵巢癌等有效 氧氮芥

（ 4 ）环磷酰胺 肿瘤细胞中 磷酰胺酶的活性较高 含磷酰胺基的前 体药物 去甲氮芥 发挥作用 磷酰基的吸电子效应 氯原子的烷基化能力 降低 毒性降低 环磷酰胺 用于恶性淋巴瘤、急性淋巴白血病、 多发性骨髓瘤、肝癌、神经母细胞瘤 等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌亦有 效，毒性比其他氮芥小 设计

（ 5 ）环磷酰胺作用机制 肝脏 正常组织 羧基代谢物 4- 酮基环磷酰胺 肿瘤组织 4- 羟基环磷酰胺 醛基代谢物 磷酰氮芥 + H 2 C=CHCHO 丙烯醛 酶 酶 无毒代谢物 (CICH 2 CH 2 ) 2 NH 去甲氮芥

四、乙撑亚胺类 脂肪族氮芥类 亚乙基 亚胺离子 高活性烷基化基团 吸电子载体 体内转化 降低毒性 磷酰基 乙撑亚胺类 塞替派 替派 肝脏 p450 硫代酰基脂溶性大 对酸不稳定，不能口服 氮杂环分别与核苷酸中的腺嘌呤、 鸟嘌呤的 3N 合 7N 进行烷基化 用于治疗卵巢癌、乳腺癌、 消化道癌，是治疗膀胱癌首选药物

五、亚硝基脲类 较强亲脂性，易通过血脑屏障 用于治疗脑瘤和某些中枢肿瘤等 卡莫司汀司莫司汀 抗肿瘤疗效较前者优， 毒性较低，适用于脑瘤、 肺癌和肠道肿瘤 用于治疗脑瘤和某些 中枢肿瘤，恶性淋巴 瘤等 主要副作用 迟发性和累积性骨髓抑制 氯脲酶素 糖配基引入导致对胰小 岛细胞癌有独特疗效， 对骨髓抑制副作用降低

作用机制 生理条件下 蛋白质 N 2 + OH - + CICH 2 CH 2 + 蛋白质烷基化 CICH 2 CH 2 OH 鸟嘌呤胞嘧啶

六、磺酸酯及多元醇类 R （烷基） 活泼键 磺酸酯 白消安 烷基化试剂 (CH 2 ) n 研究发现 具有抗肿瘤活性 抗肿瘤活性最强 治疗慢性粒细胞白血病 离去基团

作用机制 + H 2 NR + 与 DNA 分子中的鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞 + + 与氨基酸及蛋白 质中的巯基反应 半胱氨酸

多元醇 二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 二乙酰脱水卫矛醇 R=H R=CH 3 CO 治疗慢性粒细胞白血病 治疗 L1210 白血病, 对支气管肺癌、 胃肠道及泌尿道肿瘤有效 毒性较脱水卫矛醇小 对胃癌、肺癌、结直肠 癌、乳腺癌有效 -HBr

七、顺铂 顺铂 铂、锡、铑、疗等元素的络合物或化合物 对膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部 癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病 睾丸癌、卵巢癌的一线药物 副作用：严重的肾、胃肠道毒性、 耳毒性及神经毒性 卡铂 抗瘤谱与顺铂类似， 但肾、胃肠道毒性、耳毒性均较低 治疗小细胞癌、卵巢癌的 效果较顺铂好；但对头颈部 癌、膀胱癌的效果不如顺铂

作用 机制 顺铂扩散通过带电细胞膜 在氯离子浓度较高下稳定 进入细胞后氯离子浓度较低 比较活泼 在体内与 DNA 单链的两个 碱基形成封闭的螯合环 65%25%1% G--- 鸟嘌呤 A--- 腺嘌呤 C--- 胞嘧啶 A--T; G--C 之间 氢键破坏 DNA 复制停止

构效关系 中性络合物要比离子络合物 具有更高的抗肿瘤活性 烷基伯胺或环烷基铂胺 取代可明显增加治疗指数 双齿配位代替两个单齿配位 可增加其抗肿瘤活性，因为 双齿配位容易保持顺式构型 配位体要有适当的水解率 配位体的水解速率与药物活性关系如下： NO 2 ＞ HO 2 ＞ CI - ＞ Br - ＞ I - ＞ N 3 - ＞ SCN - ＞ NH 3 ＞ CN – 高毒性 活性 非活性 低毒 平面正方形和八面体构型 的配合物活性较高

第七章 抗肿瘤药物 第二节 抗代谢药

一、抗代谢药作用靶点 DNA 合成所需物质 叶酸嘌呤嘧啶嘧啶核苷 嘧啶衍生物嘌呤衍生物叶酸衍生物 参与到肿瘤细胞的 DNA 合成中 先导物 识别错误 肿瘤细胞死亡 肿瘤细胞的代谢被抑制 拮抗剂 参与到增殖较快正常细胞的 DNA 合成中 骨髓、消化道粘膜等毒性 生物电子等排原理 抗瘤谱较窄，主要用于白血病、绒毛上皮瘤和某些实体瘤 正常组织细胞的代谢被抑制

二、嘧啶拮抗物 （ 1 ）尿嘧啶衍生物 尿嘧啶氟尿嘧啶 卤尿嘧啶中 抗肿瘤活性最佳 氟的半径与氢相近 氟尿嘧啶的体积与 尿嘧啶几乎相等 C—F 特别稳定 细胞代谢中 不易分解 抗瘤谱较广，绒毛上皮癌和恶性 葡萄胎疗效显著，对胃癌、结直 肠癌、乳腺癌、头颈部癌等有效 是治疗实体肿瘤的首选药物

（ 2 ） 5-FU 作用机制 + Enz-Nu 胸腺嘧啶合成酶尿嘧啶脱氧核苷酸 5 ， 10- 次甲基四氢叶酸 DNA 合成终止 胸腺嘧啶脱氧核苷酸 Nu-Enz 失活

（ 3 ） 5-FU 衍生物 5- 氟尿嘧啶 骨髓、消化道粘膜等毒性 结构修饰分子中 N 是主要修饰部位 作用特点和适应症与 5- FU 类似，但毒性较低 R 1 = R 1 = R 2 = R 1 = 双呋氟尿嘧啶 卡莫氟 氟铁龙 替加氟 缓慢释放 5-FU, 化疗指数 高，特别是用于结直肠 肿瘤组织中较高浓度的嘧啶 核苷磷酸化酶转化为 5-UF,G 故对肿瘤有选择性，特别是 用于结直肠、胃癌、乳腺癌

（ 4 ）胞嘧啶衍生物 阿拉伯糖 阿糖胞苷 三磷酸阿糖胞苷（ Ara-CTP 阿拉伯糖的三个羟基被磷酸酯化） 体内转化 发挥抗癌作用 抑制 DNA 多聚酶及少量掺入 DNA, 阻碍 DNA 合成，抑制细胞生长 主要用于治疗急性粒细胞白血病 尿嘧啶阿糖胞苷 胞嘧啶脱氨酶 失活 结构改造

（ 5 ）阿糖胞苷衍生物 氮杂胞苷 R = -COC 21 H 43 依诺他滨 R = -COC 15 H 31 棕榈酰阿糖胞苷 体内代谢成阿糖胞苷而发挥作用 抗肿瘤作用强、持久

三、嘌呤衍生物 巯嘌呤 6- 硫代次黄嘌呤核苷酸 次黄嘌呤核苷酸 腺苷酸黄嘌呤核苷酸 肌苷酸 腺酰琥珀酸合成酶肌苷酸脱氢酶 酶 抑制 抑制 DNA 和 RNA 的合成 用于各种急性白血病的治疗， 绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有 效 作用原理：

巯嘌呤衍生物 水溶性差 ① I 2 ② Na 2 SO 3 磺巯嘌呤钠 水溶性增强 肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质对肿瘤有选择性 巯鸟嘌呤 6- 硫代鸟嘌呤核苷酸阻断嘌呤核苷酸相互转化 抑制 DNA 和 RNA 的合成 掺入 DNA 和 RNA 中 DNA 无法复制 用于各类白血病的治疗，

四、叶酸拮抗剂 甲氨蝶呤 叶酸 二氢叶酸还原酶 对二氢叶酸还原 酶结合力比二氢 叶酸强 1000 倍 二氢叶酸四氢叶酸辅酶 F 不能生成 干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸 嘌呤核苷酸的合成 抑制 DNA 和 RNA 的合成 治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎，对消化道癌、乳腺癌、头 颈部癌及恶性淋巴癌等亦有效

第七章 抗肿瘤药物 第三节 抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物

一、喜树碱 珙桐科植物喜树 喜树碱 对消化道肿瘤、肝癌、 膀胱癌、白血病等恶 性肿瘤有较好的疗效 对泌尿系统的毒性较大， 主要为尿频、尿痛、尿血 疗效好、毒性低喜树果的粗制品 羟基喜树碱毒性较低 较少血尿和肝肾 功能损伤 水溶性差 羟基喜树碱的羟 基酸钠 体内环合 活性只有羟基喜树碱的 1/10

（ 1 ）作用机制与构效关系 DNA 拓扑异构酶 调节 DNA 空间构型动 态变化 导致 DNA 断裂 和细胞死亡 TopoII TopoI 抑制剂 阻断 DNA 单链或双链 在切口部位的重新结合 TopoI 喜树碱 苄基、烯丙基、炔丙 基取代均有活性 Β 型、酰化、 H 、 CI 取代均无活性 药效必须基团 开环活性降低 羟基、乙基、乙酰 基取代均无活性 取代有活性 乙基取代活性最大 Β 环被还原无活性 N 被氧化活性降低 A 环上小基团取代有活 性；大基团取代相反

（ 2 ）喜树碱衍生物 R1R1 R2R2 R1R1 羟基喜树碱 OHHH 伊立替康 HC2H5C2H5 SN-38OH CH 2 N(CH 3 ) 2 H 这些物质的盐酸盐有较好的水溶性

二、长春碱 夹竹桃科植物长春花 长春碱 对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、 肺癌、乳腺癌、卵巢癌、 单核细胞白血病等有效 长春新碱 疗效超过长春碱，但 对神经系统的毒性较 突出 结构改造 长春地辛 作用强度较长春碱及 长春新碱强， 但毒 性介于二者之间 R1R1 R2R2 R1R1 长春碱 -CH 3 -OCH 3 -COCH 3 长春新碱 -CHO-OCH 3 -COCH 3 长春地辛 -CH 3 -NH 2 -H 抑制微管蛋白形成微管，诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于有丝 分裂中期

三、紫杉醇 短叶红豆杉的树皮紫杉醇 对卵巢癌、乳腺癌、 大肠癌等疗效突出 水溶性很差，生物利用度低 植物中含量低，来源受限制 成本高 难形成合适制剂 半合成法，组织和细 胞培养法生产 作用机制： 诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管蛋白的解聚，干扰正常 纺锤体形成，导致细胞死亡。 结构改造 2′ 2′ 羟基酯化，酯基上连接 可质子化的叔胺基或磺酸 基，以增强其亲水性等