葡萄柚與藥物導致的不良 反應探討 組員 : 潘筱琪 4A0I0039 、林若汎 4A0I0088 指導老師 : 陳韻如

摘要 葡萄柚與藥物的交互作用自發現以來已有好幾年，雖然 此交互作用導致的不良反應不少，但本文重點在此交互 作用造成的四種嚴重不良反應的探討，包括：尖端扭轉 型室性心動過速 (Torsade de pointes, TdP) 、橫紋肌溶解症 (rhabdomyolysis) 、乳癌 (breast cancer) 、腎毒性 (nephrotoxicity) 。

壹、前言  由 Dr. David G. Bailey 領導的研究團隊於 1998 年首次發現 葡萄柚汁與 felodipine 會產生藥物交互作用後 1 ，陸陸續 續也發現其他會與葡萄柚產生交互作用的藥物。研究統 計 年間因與葡萄柚產生交互作用而導致嚴重不 良反應的藥物數量，從原本的 17 個增加到 43 個，每年平 均以 6 個藥物的速度成長 2 。其中，較為重要的嚴重的不 良反應則包括：尖端扭轉型室性心動過速 (Torsade de pointes, TdP) 、橫紋肌溶解症 (rhabdomyolysis) 、乳癌 (breast cancer) 、腎毒性 (nephrotoxicity) 等。

貳、葡萄柚的簡介  葡萄柚 (Grapefruit) 學名 Citrus paradisi ，屬於芸香科 (Rutaceae) 柑橘屬 (Citrus) 。因果實常多果成串狀似葡萄， 故名為葡萄柚 3 。果肉富含纖維質、檸檬酸、葉酸、肌醇 (inositol) 、黃酮類 (flavonoids) 、醣類、維他命 A 、維他命 C 、鉀、檸檬苦素 (limonin) 等 ( 表一 ) 。黃酮類 (flavonoids) 是一種抗氧化劑，對於很多疾病都有預防的 效果 12 。檸檬苦素則是造成果肉有苦味的來源，且因鉀 的含量較高，腎功能不佳者建議減量食用。目前研究已 經證實葡萄柚中黃酮類 (flavonoids) 呋喃香豆素 (furanocoumarin) 的衍生物 ( 例如： 6', 7' - dihydroxybergamottin) 及柚皮甙 (naringin) 會與藥物產生 交互作用 1,4 。其他如苦橙 (seville oranges or marmalades) 、 柚子 (pomelos) 和萊姆 (lime) 都有可能產生與葡萄柚相 似的藥物交互作用 1 。

參、葡萄柚與藥物交互作用 一、機轉  約有 50% 的藥物是經由 cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) 酵素所代謝 的，口服藥物進入人體到達小腸，由小腸細胞裡的 CYP3A4 代謝， 接著經過腸肝循環 (enterohepatic circulation) 來到肝臟，被 CYP3A4 第二次代謝後進入全身循環產生藥理作用。葡萄柚中的 furanocoumarin 會與 CYP3A4 形成不可逆的共價鍵結合，使酵素失 去活性無法正常代謝藥物造成生體可用率 (bioavailability) 上升，因 此使得進入全身循環的藥物濃度增加導致不良反應及中毒的危險 2,6 。

 由於不可逆的抑制 CYP3A4 ，所以在食用葡萄柚之後直到新的酵素 被合成出來至少約需三天以上的時間 6 。另外，黃酮類中的柚皮苷 及檸檬黃素 (hesperidin) 會抑制腸道中的有機陰離子轉運多肽 (organic anion transporter polypeptide, OATP) 的活性，導致部分藥品 (aliskiren, celiprolol,fexofenadine, and ciprofloxacin) 進入全身循環及組 織的濃度下降，淨結果是造成生體可用率減少而減低藥效 6 。相較 於 CYP3A4 的不可逆抑制， OATP 則是與劑量反應有關的競爭型抑 制，作用持續約 4 小時，因此建議在服用藥品與葡萄柚之間至少間 隔 4 小時

二、影響因素  會與葡萄柚汁產生交互作用的藥品必須具備下列三種特性 2 ： ( 一 ) 口服投予 ( 須經過腸肝循環 ) 。 ( 二 ) 口服生體可用率必須偏低，至少 低於 70% ( 生體可用率 70% 則為高 ) 。 ( 三 ) 一定是由 CYP3A4 此酵素代謝。  除此之外，葡萄柚汁的服用頻次和量也有影響。

肆、 葡萄柚與藥物交互作用造成的嚴重不良反應 一、 尖端扭轉型室性心動過速  尖端扭轉型室性心動過速 (TdP) 是一種致死性的多型性心室性心律 不整，心電圖顯示 corrected QT (QTc) 間隔延長或顯著的 U 波，導 因於藥物或疾病使鉀離子的流動受阻，再極化的時間延長，臨床表 現通常是昏厥、抽搐或心跳停止 8 。葡萄柚除了與抗心律不整藥品 ( 如 amiodarone 、 dronedarone) 併用會增加上述藥品的血中濃度導致 TdP 外，某些抗癌藥品 ( 如 nilotinib 、 sunitinib) 也會有此交互作用， 上述藥物與葡萄柚之交互作用影響與結果整理如 ( 表三 ) 所示。 TdP 有猝死的危險，須提醒病人在服藥期間避免食用葡萄柚 2 。

 其他影響因素還包括病人本身的狀況 ( 如：小腸中 CYP3A4 和 OATP 的濃度、年齡 ) 、葡萄柚汁的來源 ( 如：產地、種類、製程、儲存環 境、季節性的變化 ) ，對於此交互作用的反應程度也有差異，例如： 小腸裡的 CYP3A4 酵素濃度較高者，此交互作用造成的風險也較高 6 。 老年族群 (> 70 歲 ) 相較於年輕族群因服用藥物種類較多，產生藥物 交互作用的風險原本就比較高，再加上自身的代謝和身體調節能力 較差，所以對於此交互作用產生的不良反應也較敏感。以 felodipine 與葡萄柚併服為例，雖然交互作用會加強 felodipine 降血壓的效果， 但年經族群可代償性的增加心跳使血壓不致過低，反之老年族群則 可能因血壓太低身體無法自行調節而發生危險 2 。

 即便已知哪些藥物會與葡萄柚產生交互作用，而採取調低劑量或更 換交互作用較低的替代藥作法，仍難以預測此交互作用在個體間所 造成的結果和嚴重度 ( 即使服用相同的藥品 ) ，因此更妥善評估此交 互作用嚴重度的方法未來還需要更多研究的努力 6 。

 二、橫紋肌溶解症 (Rhabdomyolysis)  橫紋肌溶解症是因骨骼肌壞死，導致細胞內成分 ( 如： creatine kinase 、電解質、 myoglobin) 大量釋放到血液中，會產生肌肉痛 (myalgia) 和色素尿 (pigmenturia) 等症狀，嚴重甚至可能引發急性腎 衰竭 11 。 Statin 類的藥品中 simvastatin 、 lovastatin 和 atrovastatin 是 經由 CYP3A4 代謝，與葡萄柚併服會加重橫紋肌溶解症的副作用 ( 表四 ) 。相較之下 rosuvastatin 及 fluvastatin 經由 CYP2C9 代謝 (fluvastatin 仍有 20% 由 CYP3A4 代謝 ) ， pravastatin 則以硫酸化 (sulfation) 的方式代謝，不受此交互作用的影響 2,7 。

 三、乳癌 (Breast cancer)  2007 年有研究發現停經後婦女每日食用 1/4 顆葡萄柚 ( 或大於 1/4 顆 ) 相較於對照組，罹患乳癌機率增加 21% ，校正其它可能影響因子後 ( 如：身高體重、抽菸、乳癌家族史、飲酒 …) ，罹患的風險增加為 25-30% 9 。在使用雌激素治療 (oestrogen therapy, ET) 且併服葡萄柚 的停經後婦女，乳癌風險增加 36% ；使用雌激素加黃體素 (oestrogen + progestin therapy, EPT) 治療的組別，則增加了 27% ，但 ET 和 EPT 兩組結果皆無統計學上的意義 (P > 0.05) 。目前已知葡萄 柚抑制了代謝雌激素的 CYP3A4 ，可能因此導致雌激素 ( 不管是額外 補充或原本體內的雌激素 ) 濃度上升而提高乳癌的風險 9 。但 2009 年 的另一篇研究結果卻顯示食用葡萄柚並不會增加罹患乳癌的機率 10 。 因此對於停經後婦女服用葡萄柚是否會提高乳癌的風險目前仍然有 爭議 2 。

 四、腎毒性 (Nephrotoxicity)  用於移植手術後預防排斥的免疫抑制劑： cyclosporine 與 tacrolimus 也是經由 CYP3A4 代謝。有案例報告顯示受此交互作用的影響， cyclosporine 的平均生體可用率增加 162% ，在 9 位受試者中有 1 人全 身的有效藥物濃度增加到 670% 2 ；另外在一名接受肝臟移植的案例 報告中，以一天 4 次的 250 mL 葡萄柚汁與 tacrolimus 併服 3 天， Cthrough 增加到 1000% 2 。 Cyclosporine 與 tacrolimus 的治療指數狹 窄，濃度太低會產生排斥反應，濃度太高則易產生毒性。 CYP3A4 被抑制後使兩藥的濃度升高，可能導致腎毒性的風險而造成蛋白尿 (proteinuria) 、尿毒症 (uremia) 甚至急性腎衰竭 2 。臺灣近年來接受 腎臟移植的人口不斷增加，因此在病人用藥衛教上也需特別提醒服 藥期間避免食用葡萄柚。

伍、結論  葡萄柚與藥物的交互作用雖然不是臨床上的新發現，但隨著醫療日 益進步，未來此類會與葡萄柚發生交互作用的新藥可能持續增加。 其他的水果和果汁，如蔓越莓、枸杞、蘋果都含有活性成分也可能 影響不同的 P450 酵素異構體或轉運蛋白 6 ，身為藥師必須時常更新 相關訊息，提供民眾和其他醫療人員參考。近年來報章雜誌常看到 以聳動標題報導醫藥相關的訊息，如：葡萄柚與某個藥品併服會猝 死等等，一般民眾不了解常會造成莫名的恐慌，如何讓民眾了解藥 品與葡萄柚交互作用的真相，而非一昧的禁止；再者，藥師與醫師 在藥物交互作用的溝通上也應準備充分的佐證資料，適時提供專業 的用藥建議，不僅能發揮醫療團隊共同為病人的用藥安全把關，更 能讓藥師的專業被看見。