国家级精品课药物化学国家级精品课药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室沈阳药科大学药物化学教研室
国家级精品课药物化学国家级精品课药物化学 第十一章 组胺受体拮抗剂及抗过 敏和抗溃疡药 (Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents) 敏和抗溃疡药 (Histamine Receptor Antagonists and Related Antiallergic and Antiulcer Agents)
二、组胺 H 1 受体拮抗剂的构效关系 1 、 H 1 受体拮抗剂的基本结构 1 ） Ar 1 为苯环、杂环或取代杂环； Ar 2 为芳环或芳甲基，可 有卤素或甲基取代；二者可桥连成三环类化合物； 2 ） NR 1 R 2 一般是叔胺，常见为二甲胺、吡咯烷基、哌啶基 和哌嗪基； 3 ） X 可以是 sp 2 或 sp 3 杂化的碳原子、氮原子，或连接氧原子 的 sp 3 碳原子； 4 ） n=2~3 ，通常 n = 2 。叔胺与芳环的距离一般为 50 ～ 60nm 。
1 、原子间距 乙二胺类： nm 哌嗪类： nm 丙胺、氨基醚类： nm 吩噻嗪类： nm 2 、异构体 光学异构 活性右旋体大于左旋体 且手性 原子靠近芳环时有选择性 几何异构 活性反式大于顺式
以半刚性的 H1 受体拮抗剂的活性构 象和受体受点相互作用为基础，推 测出药物作用模型，表明受体 Asp116 残基羧酸的 Cα 和 Cβ 链具柔性， 与药物作用时有一定的自由度。不 同药物的 Ar 1 和 Ar 2 两个芳环空间位 置，决定了药物与受体疏水区和静 电吸引区相互作用时质子化氮原子 与受体形成氢键的方向，从而影响 氢键键合能力，表现出拮抗活性的 差异 2 、药效基团模型研究
第二节 过敏介质与抗过敏药 （ Allergic Mediators and Antiallergic Agents ） P193
抗原抗体反应除使靶细胞释放组胺之外， 还能释放其他过敏介质，如白三烯、缓激肽、 血小板活化因子等，这些体内活性物质均可 以引发各种过敏反应。 组胺释放剂：如能损伤组织的化学物质 （蛇毒、蜂毒、皂苷等）、大分子化合物 （右旋糖酐等）、某些药物（氯筒箭毒等）
一、过敏介质释放抑制剂 （ Inhibitor of Allergic Medicator Release ） 色甘酸钠 Cromolyn Sodium 曲尼司特 Tranilast 通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内 cAMP 水平升高， 抑制 Ca 2+ 进入细胞内，增加细胞膜稳定性，从而抑制 颗粒膜与浆膜的融合，阻止过敏介质的释放。 可用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯草 热等。
二、过敏介质拮抗剂 (Allergic Mediator Antagonists) 除了 H 1 受体拮抗剂可作为抗组胺药治疗过敏反应外， 白三烯、缓激肽、血小板活化因子等过敏介质的拮抗剂 也能作为抗过敏药。 白三烯（ Leukotriene, LTs ）是与过敏反应有关的生物 活性物质。花生四烯酸为 LTs 生物合成的前体物质 ， 5- 脂氧化酶（ 5-LO ）催化花生四烯酸氧化，进而合成 LTs 。 抗白三烯药物有直接阻断 LTs 受体和抑制 LTs 生成的药 物，目前已用于临床的主要为 LTs 受体拮抗剂和 5-LO 抑 制剂 。
是有效的 LTD 4 受体拮抗剂，亲和力约为天然配基 的 2 倍， 对 LTD 4 激发的支气管收缩具有保护作用，可用来 治疗轻中度哮喘。 扎鲁司特 Zafirlukast
选择性地抑制 5-LO ，从而抑制 LTs 的合成，同时 还能抑制过敏反应引起的嗜酸性细胞向肺部的浸润, 明显降低血中嗜酸性细胞的水平。 具有减弱诱发性支气管痉挛、扩张支气管和抗炎 作用，可作为哮喘的长期用药。 齐留通 Zileuton
三、钙通道阻断剂（ Calcium channel Blockers ） 肥大细胞内 Ca 2+ 增加可导致过敏介质 释放， Ca 2+ 进入胞浆也可导致支气管 平滑肌收缩，因此钙通道阻断剂可抑制 Ca 2+ 内流，作为潜在的治疗过敏性疾 病药物。 P195
抑制过敏反应的药物 H1 受体拮抗剂 抗过敏介质药物 糖皮质激素抗炎症、抑制免疫和抗休克 β2- 受体激动剂和 / 或 M 受体阻断剂松驰 平滑肌及抑制过敏介质释放 P195
The end