COPD 合并侵袭性肺曲菌病的诊断和治疗 温州医学院附属第一医院 呼吸科 李玉苹

内 容  概述  COPD 并发侵袭性曲菌病 病因和发病机制 诊断 治疗  临床实例介绍

COPD 的定义 Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a preventable and treatable disease characterized by airflow limitation that is not fully reversible.The airflow limitation is usually progressive and is associated with an abnormal inflammatory response of the lung to noxious particles or gases, primarily caused by cigarette smoking, although COPD affects the lungs, it also produces significant systemic consequences.

AECOPD 的定义 1 具有下列一项以上主要症状： 呼吸困难，痰量增加和咳脓性痰。 并伴有以下至少一项次要症状： 在过去 5 天内有上呼吸道感染、胸闷、流涕、无原因 的发热、喘息加重、呼吸次数和心率比平时增加 20 ％以上 。 Anthonisen （ 1987 年）

ATS/ERS Position Paper, Eur Resir J, 2004,23:932 Rodriguez-Roisin R, Chest. 2000;117:398S-401S COPD 患者在稳定状态下出现持续的症状恶 化，超出平时的正常变异，并需要调整原治疗方 案。 AECOPD 的定义 2

AECOPD 病原学 Sethi et al. Chest 2000;117:380s-385s 80% 感染 20% 非感染 细菌病原体 细菌病原体 % % 病毒感染 病毒感染 % % 非典型致病菌 非典型致病菌 % % 其它？ 其它？ 环境因素服药的依从性差

AECOPD 与感染  细菌： 2/3 的 AECOPD 患者呼吸道有细菌定植 痰细菌培养阳性率 40-60% 最常见：流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺 炎链球菌、卡他莫拉菌，占 30%-50% 其他：铜绿假单胞菌、肠杆菌、其他革兰阴性 菌、金黄色葡萄球菌、其他革兰阳性菌，占 10%-15%

AECOPD 与感染  非典型病原体 ： 肺炎衣原体和肺炎支原体，占 5%-15%  病毒 ： 流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、 腺病毒、呼吸道合胞病毒，占 30%  真菌？ 曲菌

曲菌病的疾病谱  根据宿主全身、局部的免疫状态和吸入曲菌孢 子的数量多少可表现为以下类型：  定植  过敏  侵袭性 急性、亚急性侵袭性肺曲菌病 慢性坏死性肺曲菌病 曲菌性气管支气管炎  非侵袭性（腐物寄生：曲菌球）

 病理 血管侵犯， 无血管侵犯， 无血管 侵犯，菌丝 凝固性坏死，出血梗死 肉芽肿性炎症，炎症坏死 局限在存在的 空 洞，无组织侵犯  宿主 持续而严重的 粒细胞正常免疫抑制宿主： CGD 以前结构性肺 病 粒细胞减少 激素治疗，非粒细胞减少干细胞移植 轻度免疫损害 GVHD 实体器官移植宿主  疾病过程 数天－数周 数周－数月 数月 －数年 IPA 伴血管侵犯 IPA 无血管侵犯 慢性 侵袭 性 菌丝侵犯组织 肺曲菌病的慢 性形式

内 容  COPD 并发侵袭性曲菌病 病因和发病机制 诊断 治疗

 危险因素 支气管肺结构的改变 反复使用激素（激素抑制肺泡巨噬细胞对 曲菌孢子的吞噬作用，同时激素促进曲菌 孢子发芽形成菌丝） 病毒感染（流感病毒、 CMV 感染） 反复住院和广谱抗生素的使用 合并症的影响（营养不良，糖尿病和嗜酒 等） COPD 合并 IPA 的病因及机制

 有创的医疗措施 气管插管、气管切开、 呼吸机及导管吸痰等，导致呼吸道机械损伤及外源性污染，也 易致真菌感染； 气道的干预，直接降低气道局部的抵抗力，更易发生真菌感染；  酸碱失衡、 CO 2 潴留以及静脉高营养引起的酸性环境适宜真 菌生长  老年人，病程迁延，高龄及机体免疫功能低下等因素也增加 了真菌感染的可能性 牛颖梅, 童朝晖. 慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病的研究进展. 中华结核和呼吸杂志 2009 年 4 月第 32 卷第 4 期

COPD 合并曲霉菌感染的类型  曲霉球  慢性肺曲霉病  慢性空洞形成性曲霉病  慢性纤维化性曲霉病  慢性坏死性曲霉病  亚急性肺侵袭性曲霉病 Wouter Meersseman,Fungal infections in COPD. Presented at 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009

诊断 --COPD 合并慢性 IPA 的临床表现  无特异的临床表现  除原发病的症状、体征外，在疾病治疗过程中，尤 其是在疾病趋于好转时可出现不明原因的低热、咳 嗽、胸痛、咯血及呼吸困难，而且患者既往或者目 前在应用多种广谱抗菌药物及激素的情况下，应考 虑合并 IPA 的可能性  临床症状中尤以咯血具有提示性诊断价值 牛颖梅, 童朝晖. 慢性阻塞性肺疾病合并侵袭性肺曲霉病的研究进展. 中华结核和呼吸杂志 2009 年 4 月第 32 卷第 4 期

诊断 --COPD 合并急性 IPA 临床特点  以急性呼吸困难入院（表现为急性呼吸衰竭或慢性呼吸 衰竭急性加重）  以严重的支气管痉挛为主要表现；病人表现特有痛苦面 容  患者呼吸困难明显，对激素，支气管扩张剂和抗生素效 果差，预后极差（死亡率达 91% 以上）  多次痰培养可发现曲菌，肺泡灌洗液或血清 GM 可升高； 同时痰培养常可发现为多种病原菌混合感染  支气管镜检查

诊断 --COPD 合并 IPA 的影像学特点

CT 提示两上肺实变渗出 尸检提示两上肺肺实质坏死 和曲菌菌丝侵犯

诊断 --COPD 合并急性 IPA 影像学特点  肺部表现为段的实变或锲形实变；结节；结节伴 空洞或磨玻璃阴影，可有少量胸腔积液（非特异 性的抗生素治疗无效的肺炎）

诊断 --COPD 合并慢性 IPA 影像学特点  肺部见多个空洞，空洞为厚壁、洞壁不规则，且常 伴有空洞周围浸润阴影。空洞可伴有肺部实变和结 节状改变。（可以一侧为实变，另一侧为空洞；空 洞内可有曲菌球，也可没有）  空洞和肺部浸润阴影随时间可慢慢扩大，肺实质萎 缩，周围纤维化  可伴有明显的胸膜增厚

COPD 合并 IPA 的诊断 P.Bulpa,A.Dive and Y.Sibille. Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2007;30:

BALGM 检测优于血清 GM 检测 Wouter Meersseman, Katrien Lagrou, Johan Maertens,et al., Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fluid-A Tool for Diagnosing Aspergillosis in Intensive Care Unit Patients. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008

伏立康唑可改善 COPD 合并 IPA 的患者预后 2009 年 5 月 19 th ECCMID 报告 Guinea J, Torres-Narbona M, Gijón P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747 治疗 --COPD 合并 IPA 的治疗文献

研究目的和方法  目的： 在慢性阻塞性肺疾病（ COPD ）患者中，侵袭性 肺曲霉病（ IPA ）的发生率较高，尽管予以抗真菌治疗， 但死亡率仍很高。本研究评估了导致 COPD 合并 IPA 患 者预后不佳的危险因素，以及抗真菌治疗的效果  方法： 本研究前瞻性地收集了 1999 年 11 月至 2008 年 3 月 就诊的 57 例 COPD 合并 IPA 患者的信息，评价了临床特 征、合并细菌感染情况、激素 / 抗生素使用情况、抗真 菌治疗方案和预后等信息 Guinea J, Torres-Narbona M, Gijón P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747

研究结果  57 例患者总死亡率为 71.9%  四项独立因素与不良预后相关 (P < 0.05) 慢性心衰 (OR 38.5; 95% CI 2.7 – 500) 入院前 3 个月内使用广谱抗生素 (OR 16.4; 95% CI 1.63 – 166.7) 检出曲霉时 COPD 加重 (OR 50; 95% CI 2.7 – 1,000) 使用除伏立康唑以外的其它抗真菌药物治疗 (OR 46.5; 95% CI 3.2 – 668.1) Guinea J, Torres-Narbona M, Gijón P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747

威凡 ® 显著提高患者生存率 Guinea J, Torres-Narbona M, Gijón P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747

研究结论  COPD 合并 IPA 患者的死亡率高 (>70% ）  与其它抗真菌药物相比，使用伏立康唑治疗可 更显著改善预后 Guinea J, Torres-Narbona M, Gijón P, et al., Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747

VERTIGO 研究 伏立康唑治疗慢性肺曲霉病 2009 年 TIMM 会议报告 Wouter Meersseman. Fungal infections in COPD. Presented at 4th Trends in Medical Mycology (TIMM), Athens, Grace, Oct.18-21, 2009

Vertigo 研究：基础肺部情况 Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 位慢性肺病患者合并曲霉菌感染患者 ( 气道采样 ) 的基础肺病情况

Vertigo 研究 : 基础危险因素 Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009

Vertigo 研究：治疗方案  伏立康唑口服给药 起始剂量 400mg 12 小时 1 次，共 2 次 维持剂量 200 mg 每日 2 次  疗程至少 6 个月，达到最佳反应后持续 3 个月 给药，最长不超过 12 个月 Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009

Vertigo 研究： 6 个月结果 Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009

Vertigo 研究： 6 个月结果 Cadranel J, et al. Phase II trial of voriconazole for treatment of chronic pulmonary aspergillosis. ATS May 2009 CNPA ：慢性坏死性肺曲霉病 CCPA ：慢性空洞性肺曲霉病

其它研究结果 Juliette Camuset,Hilario Nunes,Marie-Christine Dombret,et al.,Treatment of Chronic Pulmonary Aspergillosis by Voriconazole in Nonimmunocompromised Patients. CHEST131,5 MAY,2007: 应用伏立康唑治疗 CPA 合并 IPA 后可控制患者病情的发展，明显延 长患者平均持续治疗时间，患者治疗时间更充裕预后更佳

合理应用伏立康唑治疗 COPD 合并 IPA 2009 年国际 COPD 杂志综述 Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:

综述目的  伏立康唑是治疗 IPA 的一线首选治疗药物  应用伏立康唑治疗 COPD 合并 IPA 时需考虑 的特殊因素，包括 COPD 合并 IPA 的病生理过程 诊断对开始抗真菌治疗时机的影响 Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:

综述结论（ 1 ）  COPD 合并 IPA 的诊断与治疗仍需更多探讨  高致死率和诊断治疗延长有关：无特有症状，确诊困难 持续肺部感染，广谱抗生素无效， CT 胸片不正常时需重点检 查霉菌感染 组织活检、微生物学检查、培养等是确诊金标准，但难以获得。 可弯曲纤维支气管采自深气道分泌物和 BAL 的样本培养和微生 物学检查敏感性和特异性约为 50% 结合非培养诊断工具如血清和 / 或 BAL 的 GM 与 PCR 及 G 试验是 重要的研究方向，可改善此类患者的总体预测值  COPD 患者出现快速进展的抗生素耐药肺炎以及培养出曲霉菌 或 GM 血清或 BAL 连续阳性时需考虑抗真菌治疗 Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009:

综述结论（ 2 ）  推荐伏立康唑治疗 COPD 合并 IPA 的一线治疗药物 伏立康唑为新型广谱抗真菌药物，是 IPA 首选治疗药物 伏立康唑口服剂型的生物利用度达 90-96% ，在组织中分布广泛 （在肺上皮组织液的药物浓度是其血药浓度的 11 倍 2 ） 伏立康唑的主要不良反应如视觉障碍为一过性的，对肝功能的影 响和药物剂量线性相关 伏立康唑治疗成人 IPA 的初始剂量为第一天 6 mg/kg IV/12h 共 2 次的负荷剂量，继以 4 mg/kg /12h ，最大口服剂量为 200 mg /12h 。最佳疗程尚未统一，应治疗至所有临床和影像学表 现消退或稳定 1.Florence Ader,Anne-Lise Bienvenu,Blandine Rammaert,et al., Review:Management of invasive aspergillosis in patients with COPD: Rational use of voriconazole. International Journal of COPD 2009: Capitano B, Protoski BA, Husain S, et al. Intrapulmonary penetration of voriconazole in patients receiving an oral prophylactic regimen. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:

内 容  临床实例介绍