咳嗽变异性哮喘诊断和治疗 卫生部中日友好医院呼吸内科 林江涛

主要内容  概述  临床特征  发病机制  气道炎症证据  病理改变  诊断  治疗  预后和转归

概述  1970 年 Stanescu 和 Teculescu 首次报道了以咳嗽为主诉的哮喘  1979 年 Corrao 等报告了 6 例以慢性咳嗽为惟一表现的患者, 基础 肺通气功能正常, 乙酰甲胆碱支气管激发试验（ + ），支气管舒 张剂治疗后咳嗽消失，称之为 “a variant form of asthma ” Corrao  CVA 是慢性咳嗽最常见的病因之一，约占慢性咳嗽的 20%-25% ， 在儿童慢性咳嗽病因中占第一位 1. Stanescu DC,Teculescu Respiration,1970;27: Corrao WM, Braman SS, Irwin RS. N Engl J Med;1979,300: Corrao WMBraman SSIrwin RS

Fujimura M, et al.Respirology, 2005;10: ACCVASBSBAGER 患者数 可能 确定 可能 + 确定 双病因 其它 未知 日 本

马洪明, 等. 中华结核和呼吸杂志,2003;26: ％ 广州呼吸疾病研究所 n=86

病因例次% CVA UACS GERC ACEI75.7 EB64.9 AC43.3 ILD21.6 左心功能不全 10.8 支气管扩张症 10.8 病因不明 64.9 * 慢性咳嗽定义为 >8 周 刘国梁，林江涛. 中华结核和呼吸杂志， 2009 ， 32 （ 6 ） 慢性咳嗽病因频率分布（ 123 例次）

主要内容  概述  临床特征  发病机制  气道炎症证据  病理改变  诊断  治疗  预后和转归

 咳嗽通常是首要的主诉症状  具有昼夜节律性，常发生于夜间或凌晨  部分患者具有特应质 ( 如变应性鼻炎）  部分患者具有季节性

CVA 的重要特征：夜间咳嗽 不同咳嗽病因的夜间咳嗽发生率

主要内容  概述  临床特征  发病机制  气道炎症证据  病理改变  诊断  治疗  预后和转归

发病机制  炎症假说  阈值假说

为何 CVA 患者不发生典型的喘息症状, 而主要以咳嗽症状为主？  气道缩窄程度：当气流流经狭窄的气道，气流振动所发出声音称 为喘鸣。当气道缩窄程度尚未达到引起气流振动的时候，出现的 症状主要是咳嗽  病变部位： CVA 主要是大气道改变，由于大气道咳嗽受体丰富， 所以表现以咳嗽症状为主。而典型的哮喘炎症部位除大气道外还 包括周围气道，所以除产生咳嗽症状外，还出现喘息及呼吸困难 症状  咳嗽阈值  CVA 患者的慢性非特异气道炎症主要存在于大气道。气道粘膜表面 损伤，迷走神经末梢感受器暴露并易被激惹，导致气道上皮下咳嗽 受体阈值降低  由于气道高反应性程度较轻的缘故，导致喘息阈值增高，受到外界 刺激后容易出现咳嗽症状而不是喘息症状

乙酰甲胆碱（ mg/ml) AHR 气道阻力气道阻力 CA CVA 正常人 喘息发作阈值 激发试验（＋） 气道反应性曲线

CVA 的气道反应性和咳嗽敏感性 Nakajima T, et al.Allergol Int, 2006;55:

CVA 的气道反应性和咳嗽敏感 性

主要内容  概述  临床特征  发病机制  气道炎症证据  病理改变  诊断  治疗  预后和转归

典型哮喘和 CVA 患者具有共同的气道炎症改变 炎症细胞 肥大细胞 嗜酸粒细胞 淋巴细胞 巨噬细胞 中性粒细胞 结构细胞 气道上皮细胞 平滑肌细胞 气道内皮细胞 纤维母细胞和肌成纤 维细胞 气道神经细胞 炎症介质 趋化因子 半胱氨酰白三烯 细胞因子 组胺 一氧化氮 前列腺素 效应 支气管痉挛 血浆渗出 粘液分泌 气道反应性增高 气道重塑 Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention ， 2006

气道嗜酸粒细胞数目增加 p= Niimi A, et al. Eur Respir J, 1998; 11: 1064– 正常 人群 CVA 痰 中 嗜 酸 粒 细 胞 (%)

诱导痰嗜酸粒细胞和 ECP 水平比较 Yoo Y, et al. Allergy,2004: 59: 1055–1062

痰中白三烯水平显著升高 Brightling CE, et al. Am J Respir Crit Care Med,2000; 162: 878– 882 白 三 烯 浓 度 ( ng/ml) p ＜ 正常人 CVA

咳嗽变异型哮喘的气道嗜酸细胞性炎症 Niimi,et A,et al. Eur Respir J, 1998; 11: 1064–1069

咳嗽变异型哮喘的气道嗜酸细胞性炎症

严重程度评分与血清嗜酸细胞阳离子蛋白以 及组织嗜酸细胞计数有明显的相关性 Niimi A ， et al.Eur Respir J, 1998; 11: 1064

De Diegol A, et al. Allergy, 2005: 60: 1407 – 1411 诱导痰中 IL-8, IL-5 和 TNF-a 水平

气道反应性与诱导痰中 IL-8, IL-5 和 TNF-a 的水平明显相关 Relationship between PC20 histamine and values of IL-5 (A), IL-8 (B), and TNF-a (C) in induced sputum of patients with cough-variant asthma ( ● ) and classic asthma ( ▲ ). De Diegol A, et al. Allergy,2005: 60: 1407–1411

诱导痰嗜酸粒细胞和呼出气 NO 水平 Birring SS, Am J Respir Criti Care Med, 2004; 169:15 － 19

诱导痰中的炎症介质水平

主要内容  概述  临床特征  发病机制  气道炎症证据  病理改变  诊断  治疗  预后和转归

Matsumoto H, et al. Chest, 2007; 131:1042–1049

咳嗽变异型哮喘的气道壁增厚 Matsumoto H, et al. Chest,2007, 131:1042–1049

Niimi A, et al. Lancet,2000;356:564–565 咳嗽变异型哮喘的气道壁增厚

主要内容  概述  临床特征  发病机制  气道炎症证据  病理改变  诊断  治疗  预后和转归

日本 (JRS) 指南 诊断 -1  咳嗽持续 8 周以上, 不伴喘鸣和呼吸困难  既往无喘息、呼吸困难等症状  近 8 周内无急性上呼吸道感染病史  气道反应性增高  支气管舒张剂治疗有效  咳嗽敏感性正常  胸部 X 线检查无异常 Respirology,2006;11(suppl 4):s

日本 (JRS) 指南 诊断 -2  咳嗽持续 8 周以上, 不伴喘息和呼吸困难  听诊无喘鸣音和干罗音  支气管舒张剂治疗有效 Respirology,2006;11(suppl 4):s

欧洲 (ERS) 指南  无具体标准  气道反应性增高不一定就是 CVA  只有经过抗哮喘治疗后咳嗽缓解才能诊断 CVA The diagnosis and Management of chronic cough.Eur Eespir J, 2004;24:

美国 (ACCP) 指南 2006  无具体标准  气道反应性增高不一定就是 CVA  只有经过特异性治疗后咳嗽缓解才能诊断 CVA  支气管激发试验阴性基本上可以排除哮喘？ Diagnosis and management of cough:ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest,2006,129:1s~292s

 对可疑有 CVA ，但根据临床表现和普通肺功能检查尚不 能确诊的患者应当进行支气管激发试验，且必须在使用 支气管舒张剂后咳嗽缓解的前提下才能确立诊断  支气管激发试验是诊断 CVA 的关键指标，单纯依赖临床 表现来诊断 CVA 的特异性和敏感性只有 60 ％－ 80 ％ Diagnosis and management of cough:ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest,2006,129:1s~292s

儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南 ( 试行 ) 2008  持续咳嗽 >4 周  常在夜间和 ( 或 ) 清晨发作，运动、遇冷空气后咳嗽加重  临床上无感染征象或经过较长时间抗生素治疗无效  支气管舒张剂诊断性治疗可使咳嗽症状明显缓解  肺通气功能正常，支气管激发试验提示气道高反应性  有过敏性疾病史包括药物过敏史，以及过敏性疾病阳性 家族史。过敏原检测阳性可辅助诊断  除外其他疾病引起的慢性咳嗽 中华儿科杂志， 2008; （ 2 ）

中华医学会呼吸病学会哮喘学组 2005  慢性咳嗽、阵咳，尤其是夜间刺激性咳嗽明显  给予组织胺受体拮抗剂、支气管舒张药物、糖皮质激素 口服或吸入治疗，治疗后咳嗽显著缓解  支气管激发试验阳性，或支气管舒张试验阳性，或最大 呼气流速（ PEF ）日变异率 ≥20 ％  排除其他原因诱发的慢性咳嗽 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南 ( 草案 ). 中华结核和呼吸杂志,2005;11 ： 738 － 742.

中华医学会呼吸病学会哮喘学组 2009  慢性咳嗽，常伴有夜间刺激性咳嗽  支气管激发试验阳性或 PEF 变异率 ≥20 ％  支气管舒张剂治疗有效  排除其它原因引起的慢性咳嗽

咳嗽变异型哮喘和嗜酸粒细胞支气管炎的鉴别 Pavord ID. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2004;17:399–402

CA,CVA,EB,AC 的鉴别 Pavord ID. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 2004,;17:399–402

Eosinophilia CoughwheezeBHR EosinophiliaCoughBHR EosinophiliaCough EB CVA Classic Asthma Comparison of eosinophilic bronchitis, cough-variant asthma and classic asthma Cough AC

主要内容  概述  临床特征  发病机制  气道炎症证据  病理改变  诊断  治疗  预后和转归

治疗原则  CVA 的治疗原则与典型哮喘相同 CVA 与哮喘均存在气道的慢性炎症 及气道高反应性的病理和病理生理学特征

中华医学会呼吸病学会哮喘学组 2009  大多数患者吸入小剂量糖皮质激素加  2 激动剂（支气管 舒张剂）即可，很少需要口服糖皮质激素治疗  治疗时间不少于 6 ～ 8 周

 由于近 30 ％ CVA 患者可能在数年内发展成为典型支气 管哮喘，故对 CVA 的早期诊断、早期治疗尤为重要 Diagnosis and management of cough:ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest,2006,129:1s~292s

ACCP 建议  如果慢性咳嗽患者存在可逆性气流受限，应给以经验性 的抗哮喘治疗  一旦确诊应尽早进行正规的抗哮喘治疗，即吸入支气管 舒张剂和糖皮质激素（ A 类证据） Diagnosis and management of cough:ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest,2006,129:1s~292s

糖皮质激素  以吸入给药为主，吸入激素可有效抑制气道内炎性细胞数量及其 活性  早期应用吸入激素可能会延缓 CVA 向典型哮喘发展  吸入激素维持至少 3 ～ 6 个月  ACCP 建议  对于吸入激素无效者应尽早进行气道炎症的评估，如果证实 气道持续性嗜酸性粒细胞增多则应进行更积极的抗炎治疗 （ B 类证据）  对于病情严重的 CVA 患者可考虑予以 1-2 周的短期全身激素 治疗，此后改为吸入激素治疗（ B 类证据） Diagnosis and management of cough:ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest,2006,129:1s~292s.

Fujimura M, et al. Cough,2005; 1: 5

吸入激素治疗气道反应性的变化

β2 受体激动剂  适用于各种程度 CVA 患者  β2 受体激动剂可以作为轻度 CVA 的一线用药  长期、大量使用 β2 受体激动剂可使 β2 受体数量减少 或敏感性降低，建议按需短期使用

白三烯调节剂  新型控制气道炎症药物，对于吸入支气管舒张剂难以缓解的 CVA 患者该药可与类固醇交替治疗  即有一定的抗炎作用，又有抑制气道重塑的作用，能够改善肺功 能、有效降低气道高反应性  ACCP 建议：对于吸入糖皮质激素及支气管舒张剂效果不佳者， 在排除了存在并发症及其他疾病的前提下，可在治疗升级前加用 该类药物（ B 类证据） Diagnosis and management of cough:ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest,2006,129:1s~292s

主要内容  概述  临床特征  发病机制  气道炎症证据  病理改变  诊断  治疗  预后和转归

 多数学者认为 CVA 是支气管哮喘的前驱症状  近 30 ％ CVA 患者会在数年内发展为 CA

CVA 发展为 CA 的危险因素尚不清楚  气道反应性可能是 CVA 发展至 CA 最重要的预测因子  Nakajima 等通过 5 年临床观察认为：咳嗽持续时间 越长， CVA 发展为 CA 的可能性就越大 Fujimura M, et al..Asthma,2005;42: Nakajima et al.Respiration,2005;72:

CVA 可以发展成为典型的哮喘 Fujimura M, et al.Cough,2005; 1: 5

CVA 可以发展成为典型的哮喘 Fujimura M, et al.Cough,2005; 1: 5

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