康 利 军 浙江大学神经科学研究所 医学院科研楼 A412/414/416 肝 性 脑 病 Hepatic Encephalophathy

是指在排除其它已知脑病的前提下，继发于各 种急慢性肝病或各种原因的门－体分流的神经 精神综合症。 肝性脑病 急慢性 严重肝病 毒性物聚集， 经血循环入 脑 神经精神 症状 急性肝衰竭、 肝硬化 意识障碍、 行为失常、 昏迷

病 因 1 、肝硬化 2 、门体分流手术 （经颈静脉肝内门体分流术 TIPS ） 3 、重症病毒性肝炎、中毒性肝炎、药物性肝病的肝 功能衰竭阶段 4 、原发性肝癌 5 、急性妊娠期脂肪肝 6 、严重胆道感染 肝硬化发生 HE 者占 70% TIPS

门体分流手术 （经颈静脉肝内门体分流术 TIPS ） transjugular intrahepatic portosystemic shunt

上消化道出血 大量排钾利尿、放腹水 高蛋白饮食 催眠镇静药、麻醉药 便秘、尿毒症 外科手术、感染。 诱 因

第 11 届世界胃肠会议工作组推荐 HE 类型 HE 命名 A(Acute) 与急性肝功能衰竭相关的脑病 (Acute) B(Bypass) 无固有肝病、与门体旁路相关的 脑病 (Bypass) C(Cirrhosis) 与肝硬化和门脉高压或门体分流 相关脑病 (Cirrhosis) 肝性脑病的类型

HE 亚型 HE 再分型 C(Cirrhosis) 发作性 HE 突发性 HE 自发性 HE 复发性 HE 持续性 HE 轻度 HE 重度 HE 治疗依赖性 HE 轻微型 HE （亚临床性 HE ）

肝性脑病临床分期 分期意识状态神经系统改变脑电图 一期 （ 前驱期 ） 轻度性格改变和 行为失常，但应 答准确。 可出现扑翼样震颤、 生理反射（ + ）、病 理反射（ - ） 对称性 θ 慢波 （每秒 4~7 次） 二期 （ 昏迷前期 ） 嗜睡、昼睡夜醒、 理解力、定向力、 计算力等意识障 碍和行为失常。 出现扑翼样震颤、肌 张力增高、生理反射 （ + ）、病理反射（ - ） 对称性 θ 慢波 （每秒 4~7 次） 三期 （ 昏睡期 ） 昏睡能唤醒、常 有意识不清、幻 觉、理解力、计 算力尚失。 出现扑翼样震颤、肌 张力明显增高、生理 反射（ + ）、病理反 射（ - ） 对称性 θ 慢波 （每秒 4~7 次） 四期 （ 昏迷期 ） 神志完全尚失， 不能唤醒, 可有阵 发性抽搐。 无法引出扑翼样震颤、 生理反射（ - ）、病 理反射（ +/- ） 极慢 δ 波 （每秒 1.5~3 次）

扑翼样震颤是由于既有基底节病变又有小脑性共济失调而引 起。 此种震颤粗大，节律稍慢，通常呈对称性，累及上肢及 下肢，肌张力高低可变。当病人平伸手指及腕关节时，腕关 节突然屈曲，然后又迅速伸直，加上震颤多动，类 似鸟的翅 膀在扇动，故称扑翼样震颤。多见于代谢性疾病，如肝豆状 核变性、肝昏迷以及尿毒症等；也见于呼吸衰竭时肺性脑病。 与抽搐的区别：抽搐是不随意运动的表现，是神经 - 肌肉疾病 的病理现象，表现为横 纹肌的不随意收缩。

脑组织 的功能 和代谢 障碍 肝病 脑病  氨中毒学说   - 氨基丁酸学说  - 氨基丁酸学说  假性神经递质学说 假性神经递质学说  血浆氨基酸失衡学说 血浆氨基酸失衡学说  其他神经毒质 其他神经毒质 肝性脑病的发生机制 1 、门体分流性 HE 门腔静脉之间侧 支循环 → 来自肠 道的毒物未被肝 脏解毒和清除 → 体循环 → 脑 → 功 能紊乱 2 、急性肝性脑病 暴发 性肝功能衰竭 1 、门体分流性 HE 门腔静脉之间侧 支循环 → 来自肠 道的毒物未被肝 脏解毒和清除 → 体循环 → 脑 → 功 能紊乱 2 、急性肝性脑病 暴发 性肝功能衰竭

一、氨中毒学说 （ ammonia intoxication ） （一）氨中毒的诱发因素 （二）氨对神经系统的毒性作用 氨的形成和代谢 机体清除氨的主要途径 氨对神经系统的毒性机理

NH 3 蛋白质 尿 素 肾排出 尿素尿素 鸟氨酸 精氨酸 肠道肠道 组织器官 产 NH 3 及 肾泌 NH 3 门静脉门静脉 鸟氨酸循环 正常情况氨的生 成与清除

1 ）氨清除不足 肝脏合成尿素的鸟氨酸循环 OCT ：鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS ：氨基甲酰磷酸合成 酶 氨的清除：

鸟氨酸循环 所需基质缺失 ATP 不足 酶系统受损 鸟氨酸循环 障碍 尿素 ↓ 血氨 ↑ ② 门体分流 肠内氨不经鸟氨酸循环进入体循环 ①肝功能障碍 氨清除不足

Liver failure 肝衰竭 proteinNH3 urea × 血 NH3↑ ShuntingCirculation 门 - 体分流 ↑ ① ②

正常情况，氨产生途径： 1 含氮物质的分解（肠道） 2 肾脏、肌肉和脑 2 ）氨产生增多 肝功能障碍时氨产生增加机制： 肠腔产氨 ↑ 肌肉产氨 ↑ 肾脏产氨 ↑

含氮物质的分解： 肠腔内食物蛋白质的消化终产物氨基酸 氨基酸 氧化酶 氨 氨 由血液弥散入结肠的尿素 细菌尿素酶 门静 脉 肝脏 鸟氨酸循环 尿素 ③ ① ② ③

血氨增高的原因： 1 、 肠腔产氨 ↑ ： ①肝硬化 → 门脉高压 → 肠粘膜淤血、水肿 胆汁分泌 ↓→ 抑制肠道细菌功能 ↓ ，促进肠蠕动 ↓ 肠内积食 → 细菌丛生 → 氨产生 ↑ ②肝硬化伴有消化道出血 → 氨产生 ↑ ③肝硬化合并尿毒症 → 尿素弥散入肠腔 ↑→ 氨产生 ↑

病人烦躁不安肌肉抽搐致腺苷酸分解产氨 2 肌肉产氨 ↑ ： 3 肾脏产氨 ↑ ： 肝功能障碍伴有继发性碱中毒 正常情况下, 肾小管上皮细胞分泌的 NH 3 + H + NH 4 + 随尿排出体 外 吸收入 血 pH ↓ pH ↑

氨对脑组织的毒性作用： 3) 干扰脑细胞能量代谢（ ATP 合成 ↓ ）； 2) 使脑内兴奋和抑制神经递质平衡紊乱 （ Glutamate ， Ach ↓ ; GABA, 谷氨酰胺 ↑ ）； 4) 氨对神经细胞膜的抑制作用 (Na-K- ATP 酶活性 ↓ ；与 K+ 竞争 ) ； 1) 引起星形胶质细胞水肿（谷氨酰胺 ↑ ）；

能量代谢失衡， ATP 生成不足； 兴奋性神经递 质生成减少、 抑制性递质增 多

二、假性神经递质学说 肝功能严重障碍 → 假性神经递质 → 堆积 在脑干网状结构的神经突触部位 → 神经 冲动的传递障碍 → 昏迷 false neurotransmitter 20% 肝昏 迷患者血 氨正常

在结构上与真性神经递质相似，但不能 完成真性神经递质的功能 假性神经递质： 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺

HO CHOHCH 2 NH 2 HO CHOHCH 2 NH 2 HO CHCH 2 NH 2 去甲肾上腺素noradrenaline 多巴胺dopamine 苯乙醇胺phenylethanolamine 羟苯乙醇胺octopamine 正常及假性神经递质

假性神经递质的形成过程 正常：食物蛋白质 AA （芳香族 AA ） 在肠中分解 胺类（苯乙胺、酪胺） 门脉 肝 单胺氧化酶 解毒清除 肠道细菌脱羧酶

苯乙醇胺、羟 苯乙醇胺 ↑ （ FNT ） 肝功能严重障碍： 非特异性 β- 羟化酶 入脑 肝单胺氧化酶活性 ↓→ 胺类分解 ↓ 门 - 体分流 → 苯乙胺、酪胺绕过肝脏 假性神经递质的形成过程 体循环中苯 乙胺、酪胺 ↑

gut liver brain Normal metabolism 酪胺 苯乙胺 Tyramine phenylethylamine Tyrosine phenylalanine 酪氨酸 苯丙氨 酸 酪胺 苯乙胺

Tyrosine tyramine phenylalanine phenylethylamine Liver failure 酪胺 苯乙胺 酪胺 ↑ 苯乙胺 ↑

Tyrasine tyramine phenylalanine phenylethylamine Liver Failure 肝衰竭 Shunting 门 - 体分流 ↑↑↑↑ 酪胺 苯乙胺

Tyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine Liver failure 肝衰竭 Shunting 门 - 体分流 Octopamine phenylethanolamine 羟苯乙醇胺 苯乙醇胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 β- 羟化酶

FNT↑ 竞争取代 NNT 生理作用弱 扑翼样震颤 ; 昏迷 假性神经递质（ FNT ）引起脑病的机制 网状结构上行激动 系统功能障碍

去甲肾上腺素 + 多巴胺 真性神经递质 脑干网状结构与意识 上行激动系统 通过突触间神经递质的信息传递激动整个大 脑皮层的活动，维持其兴奋性，使机体处于 清醒状态。 次级 神经元 神经递质 突触

FNT 取代 NNT 的部位 网状结构上行激动系统 昏迷 纹状体 扑翼样震颤

三、血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis) 正常： 支链氨基酸 / 芳香族氨基酸 =3.0 ～ 3.5 （亮、异亮、缬氨酸） （酪、苯丙、色氨酸） branched aa / aromatic aa ＝ 3.0 ～ 3.5 （ BCAA) (AAA) Liver failure: BCAA↓ / AAA↑ ＝ 0.6 ～ 1.2

支链氨基酸 亮、异亮、缬氨酸 芳香族氨基酸 酪、苯丙、色氨酸

血浆氨基酸失衡原因 肝功能 胰岛素灭活 ↓ 血浆胰岛素 ↑ 骨骼肌、脂肪对 障碍， BCAA 的摄取和分解 ↑ 血浆 BCAA ↓ 门体分 胰高血糖素灭活 ↓ 胰岛素 流增加 血氨 ↑ 胰高血糖素分泌 胰高血糖素 组织分解＞合成 蛋白质中 AAA 释放，而肝利用 和分解 AAA 的能力 ↓ 血浆 AAA ↑

芳香族氨基酸与肝性脑病 同属电中性氨基酸，由同一载体转运通 过血脑屏障入脑。 AAA ↑ ， AAA 入脑 ↑ BCAA 与 AAA 特点：

1 ）假性氨基酸增多； 2 ） 5-HT 增多（抑制作用）

氨基酸失衡学说是 假性神经递质学说的补充和发展 与假性神经递质学说相比，该学说强调 假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香 族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经 递质减少的作用。

1 神经细胞内：谷氨酸脱羧产生 2 血中：肠细菌丛作用于肠内容物产生 肝清除肝清除 ※正常时 GABA 来源及代谢： 四、  - 氨基丁酸学说  - aminobutyric acid (GABA) 学说 1 肝分解 GABA 减少，或侧支循环 2 上消化道出血， GABA 生成增多 3 血脑屏障通透性增高 ※严重肝病时脑内 GABA 增高原因：

GABA 是脑内最主要的一种抑 制性神经递质。 突触后抑制 ※ GABA 的毒性作用： 安定和巴比 妥类药物能 诱发肝性脑 病 协同作用

肝性脑病的影响因素 （一）消化道出血导致血氨及其他有毒物增加 食管下端和胃底部静脉曲张发生上消化道出血。 （二）碱中毒促进氨的生成与吸收 呼吸性和代谢性碱中毒促进氨的生成与吸收。 （三）感染加重肝脏损伤 细菌及其毒素加重肝实 质损伤。 （四）肾功能障碍导致血中有毒物质增多。 （五）高蛋白饮食 蛋白被肠道细菌分解，产生大 量氨及有毒物质。 （六）镇静剂增加 GABA 的抑制效应 安定及巴比妥 类镇静药。

肝性脑病防治的病理生理基础 （一）消除诱因 1. 预防消化道出血 2. 控制蛋白质的摄入 3. 纠正碱中毒 4. 防治便秘 减少肠道有毒物质吸收入血。 （二）针对肝性脑病发病机制的治疗 1. 降低血氨 ①抗菌素，以抑制肠道菌群繁殖；②口服乳 果糖来酸化肠道③用谷氨酸和精氨酸降低血氨浓度。 2. 应用左旋多巴 取代假性神经递质，使神经系统功能恢 复正常。 3. 支链氨基酸 口服或肌注纠正氨基酸失衡。 4. 苯二氮卓受体拮抗剂 可阻断 GABA 的毒性作用。