中 枢 神 经 系 统 脱 髓 鞘 疾 病 Demyelinating Diseases of CNS 樊东升

1920 年颅脑外伤, 右眼失明 1922 秋河水中工作受凉后高热, 趴在工作台上干 活, 双腿红肿, 无法伸直, 回家经母亲护理, 1 月后能一瘸一拐地走路 1924 夏医生断定 7 年前脊椎受过暗伤, 中枢神经 系统受到严重损害 1927 年双腿瘫痪, 右手还能活动, 右眼发炎, 接着 左眼也感染了， 6 月后双目失明 1936 年肾病加剧逝世

人最宝贵的是生命。生命属于人只有一次。 人的一生应当这样度过：当他回首往事的时候， 不会因为碌碌无为、虚度年华而悔恨，也不会因 为为人卑劣、生活庸俗而愧疚。这样，在临终的 时候，他就能够说： “ 我已把自己的整个生命和全 部的精力献给了世界上最壮丽的事业 —— 为人类 的解放而奋斗 ” 。

尼古拉 ٠ 奥斯特洛夫斯基 （ ）

多发性硬化 Multiple Sclerosis, MS 印象 ٠ 诊断 临床征象复杂多变

多发性硬化 (multiple sclerosis, MS) 是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点 的自身免疫病。白质脱髓鞘病变 临床特征 : 病灶时间上、空间上的多发性时间空间

髓鞘 (myelin) 是包绕神经轴突周 围的一种胶质细胞 膜性脂质结构 中枢 少突胶质细胞 → MS 周围 Schwann 细胞 → GBS

MS 病人死后尸检标 本镜下示硬化斑块 病理：病变中央 区广泛软化坏死

脱髓鞘疾病 (demyelinative diseases) 是一组以髓鞘破 坏或形成障碍为主要特征的疾病。 脱髓鞘病按病因分为两类 1. 髓鞘破坏型：已形成的髓鞘部分或全部破坏。常 见的原因如：炎性、营养、中毒等。 2. 髓鞘形成障碍型：髓鞘从未形成。由于遗传性神 经鞘磷脂代谢障碍，影响髓鞘形成的合成或降解 机制引起。

发病年龄 岁, 以 岁多见. 有报道 1 例 经尸检证实者仅 1 岁半, 尸检证实年龄最大者 64 岁. 女性略高于男性. 起病快慢不一, 可急可缓, 急性或亚急性起病 者数小时或数日内即可出现巨灶性损害症状, 缓慢起病者常在一月内病情达到高峰.

– 前 2 年内复发 0-1 次， 40 年左右致残 – 前 2 年内复发 2-4 次， 30 年左右致残 – 前 2 年内复发 ≥5 次， 10 年内致残

多数病例以无明显诱因的视力障碍 (vision disorder) 、肢体无力 (weakness) 及一过性感 觉异常 (paraesthesia) 为最多见的首发症状. 首发症状

1. 颅神经损害 视神经损害为最常见及早期症状之一， 主要表现为视物模糊。一侧或双侧视力 减退或丧失，视野缺损或同向性偏盲。 病变以球后视神经炎或视神经炎最多， 常从一侧开始而后累及对侧，视力障碍 多具有缓解、复发的特点。

其他：可有复视、斜视、凝视麻痹，眼球 震颤、眩晕、面瘫，吞咽困难、声嘶、三 叉神经痛等症状。除视神经及视交叉部位 有脱鞘病灶外，其他颅神经功能障碍大都 由脑干病灶引起。

内侧纵束病灶引起核 间性眼肌瘫痪，少见 于其他疾病，若年轻 人出现双侧核间性眼 肌瘫痪，则更应考虑 本病可能。

2. 运动障碍 皮质脊髓束损害 引起痉挛性瘫痪 (spastic paralysis: 偏瘫 hemiplegia, 截瘫 paraplegia, 单瘫 monoplegia)

运动障碍多数为轻瘫且常左右不对称, 上 下肢瘫痪程度多不均等, 下肢受累比上肢 常见。检查时可见肌张力增高, 腱反射亢 进, 腹壁反射消失, 病理反射阳性。

脊髓横贯性损害或圆锥马尾部病变时，可 引起二便及性功能障碍。早期为尿频、尿 急 、 尿潴留 、 便秘等，以后形成自动膀胱， 表现为尿失禁。

3. 感觉障碍 脊髓后索或脊髓 丘脑束病变以及 脑干、大脑的感 觉传导径路受累 引起。

常见主诉为麻刺、麻木感，也可有束带感、 烧灼感、寒冷或痛性感觉异常。疼痛作为 早期症状也是常见的，多见于背部、小腿 与上肢。检查时所能发现的感觉障碍随病 灶部位而定。多数为浅感觉减退，部分为 深感觉障碍，出现感觉性共济失调。

另一特殊的感觉障碍为 Lhermitte 征, 即 屈颈时, 出现自后颈部向下、向背和四 肢放射的短暂性电击样麻痛感。由于颈 髓后索损害引起。

病变累及小脑或脑 干小脑通路时, 可引 起意向性震颤, 步态 不稳, 言语障碍。 4. 共济失调 (ataxia)

意向性震颤、眼球震颤和吟 诗样言语即构成夏科氏三联 征 (Charcot) 过去曾被认为是 MS 的主要表 现, 实际上仅占 MS 的 10-15%

5. 语言障碍 多因小脑病损或 / 和假性球麻痹，引起 构音肌共济失调或痉挛，而致构音不能， 语言轻重不一。

6. 精神症状 大脑半球尤其是额叶有广泛病灶时, 表现为 情绪改变, 欣快色彩较为多见。情绪易激动, 或见强哭强笑, 抑郁反应也不少见，后期精 神活动明显衰退, 注意力涣散, 记忆、判断 力下降, 智力减退可致痴呆。

7. 其他 一些发作性症状, 以痛性强直痉挛性发作及 瘙痒多见。该症状是一突发短暂呈破伤风样 强直痉挛或类似手足搐搦样发作, 向下或向 上迅速扩散常作剧烈疼痛或感觉障碍, 一般 认为是因 CNS 部分髓鞘脱失的病变中, 运动 传导束的神经冲动向周围扩散所引起的。

多发性硬化 (multiple sclerosis, MS) 是以中枢神经系统白质脱髓鞘病变为特点 的自身免疫病。白质脱髓鞘病变自身免疫病 临床特征 : 病灶时间上、空间上的多发性时间空间

病因及发病机制 分子模拟学说 1. 感染因素 : 可能是 CNS 病毒感染引起的自身免疫病 分子模拟学说 2. 遗传因素 : 有明显家族性倾向, 其遗传易感性可能 是多基因产物作用的结果 3. 环境因素 : 发病率随纬度而增加

下一个会不会是我 别杀我，是自己人 杀的就是你 嘻嘻

病毒感染与 MS 关系主要集中在 HHV-6 和 EBV 方面 Neurotropic virus capable of inducing myelin Neurotropic virus capable of inducing myelin damage (HHV-6); damage (HHV-6); HHV-6 viral DNA found in MS lesions (biopsy HHV-6 viral DNA found in MS lesions (biopsy and autopsy); and autopsy); Increased HHV-6 viral DNA copies in CSF and Increased HHV-6 viral DNA copies in CSF and sera of MS; sera of MS; Elevated antibody titers to HHV-6 and EBV Elevated antibody titers to HHV-6 and EBV antigens in MS; antigens in MS; Epidemiology and clinical association of MS Epidemiology and clinical association of MS with EBV. with EBV.

根据分子模拟学说, 病毒感染与 MS 的关系主 要是因为 HHV-6 及 EBV 基因序列中有一些部分 与髓鞘中的成分相似 ( 如 HHV-6 中一段序列中 7 个氨基酸与 MBP 的完全相同 ), 当 HHV-6 或 EBV 感染后, 激活 T 淋巴细胞, 被病毒激活的 T 细胞误将髓鞘作为病毒进行攻击, 从而导致自 身免疫性反应.

感染急性期有不断激活 T 细胞的作用, 此外, 可能还有直接的破坏作用, 因此, 美国现有 数个 MS 中心正在试用抗病毒药物治疗 MS ， 但疗效如何, 尚无结果, 还需要观察. 感染急性期有不断激活 T 细胞的作用, 此外, 可能还有直接的破坏作用, 因此, 美国现有 数个 MS 中心正在试用抗病毒药物治疗 MS ， 但疗效如何, 尚无结果, 还需要观察.

辅助检查 1. 脑脊液 (cerebrospinauid, CSF) 常规和生化 : 外观及压力正常, 总蛋白量正常 或轻度增高 免疫学检测 : IgG 鞘内合成 (CSF-IgG 指数大于 0.7; 24 小时 IgG 合成率增高 ; CSF 寡克隆 IgG 带, 即 oligoclonal band, OB, 阳性。髓鞘碱性 蛋白 (MBP) 增高提示 MS 活动

2. 诱发电位 (evoked potentials, EP) 视觉诱发电位 (VEP) 脑干听觉诱发电位 (BAEP) 体感诱发电位 (SEP) 50-90% 以上 MS 患者有一项或多项异常

3. 磁共振成像 (magnetic resonance imaging, MRI) 主要表现： (1) 侧脑室周围类圆形或融合性斑 块, 呈长 T1 长 T2 信号, 大小不一 ; (2) 半卵圆中 心、胼胝体的类圆形斑块, 脑干、小脑和脊 髓的斑点状不规则斑块, 呈长 T1 长 T2; (3) 多 数病程长的患者可伴有脑室系统扩张、脑沟 增宽等脑白质萎缩征象。

诊断标准 Poser(1983) 诊断标准 两次发作发作间隔必须 1 个月以上，每次 发作超过 24 小时。 亚临床证据 (subclinical) 包括诱发电位、 CT/MRI 发现病灶。

2000 年 7 月 ( 伦敦 )MS 国际协作组制订新的临床诊 断标准 (McDonald 标准 ) 1. 新标准的临床核心内容 : 有明确的客观证据 ( 临 床症状与体征 ) 表明患者在时间上复发缓解和空间 上的多发病灶, 且排除其他病因的可能性, 即可临 床确诊。 2. 辅助诊断检查在新标准中的作用 : 当核心内容 的客观证据不足时, MRI 、 CSF 免疫学检查、 EP 可作为确定诊断补充依据。

诊断依据 1. 发病年龄 : 10—50 岁之间 2. 神经系统病征显示在中枢神经系统内至少存在 二个或二个以上不同部位的病灶 ( 部位的多发 ) 3. 病变主要在白质 4. 病程中至少具有二次缓解与复发 ( 时间的多发 ), 两次发作间隔至少一个月, 每次持续 24 小时以上 5. 排除其他神经系统疾病

临床分型 1. 复发 - 缓解 (R-R) 型 临床最常见, 约 2/3 患者疾病早期出现多 次复发和缓解, 可急性发病或病情恶化, 之后可恢复, 两次复发间病情稳定

2. 继发进展型 约 50%R-R 型患者经过一段时间可转为此 型, 进行性加重而不再缓解, 出现渐进性神 经症状恶化, 伴或不伴有急性复发。

3. 原发进展型 约占 10%, 起病年龄偏大 (40-60 岁 ), 发病后轻 偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展, 呈 渐进性神经症状恶化, 出现小脑或脑干症状, 常有进展性脊髓病, MRI 显示造影剂钆 (gadolinium) 增强病灶较继发进展型少, CSF 也较少炎性改变

4. 进展复发型 少见, 发病后病情逐渐进展, 并间有复发 5. 良性型 约占 10%, 病程呈现自发缓解

MS 治疗措施 病因治疗 对症治疗 ( 如疲劳, 震颤, 疼痛, 痉挛, 尿失禁 ) 物理和心理治疗 病人教育及社会问题

治疗原则 主要目的是抑制炎性脱髓鞘病变进展, 防止 急性期病变恶化及缓解期复发抑制炎性脱髓鞘病变进展, 防止 急性期病变恶化缓解期复发 晚期采取对症和支持疗法, 减轻神经功能障 碍带来的痛苦

急性期 大剂量皮质类固醇激素 ( 甲基强的松龙 ) 冲击 疗法 ——A 级证据 免疫抑制剂 ( 硫唑嘌呤, 氨甲蝶呤, 环磷酰胺, 环孢霉素 A) 静脉免疫球蛋白 (IVIgG)

Disease-modifying treatment 1. Generalized immune suppression Generalized immune suppression Generalized immune suppression 2. Pathway-specific immunotherapy Pathway-specific immunotherapy Pathway-specific immunotherapy 3. Combination therapy Combination therapy Combination therapy

Generalized immune suppression-1 Steroids Pulse (Prednisone, Methylprednisolone) Steroids Pulse (Prednisone, Methylprednisolone) Used in clinical progression and acute exacerbtion Cyclophosphamid (Cytoxan) Cyclophosphamid (Cytoxan) Clinical trials: Unproven efficacy Azathioprine (Immuran) Azathioprine (Immuran) Clinical trials: Unproven efficacy Methotrexate Methotrexate Phase II/III clinical trials IVIgG IVIgG Phase II/III clinical trials

Generalized immune suppression-2 Plasmapheresis Positive results in some studies but controversial Humanized anti-CD4 antibodies Phase II clinical trials Humanized anti-CD52 antibodies (Campath-H1) Phase II/III clinical trials Mitoxantrone (Novantrone ® ) Approved by FDA for progressive MS Bone marrow transplantation Experimental stage

 Steroids Pulse 机制： 机制： 1. 促使炎症 / 水肿消退 —— 超生理浓度能减轻急性 1. 促使炎症 / 水肿消退 —— 超生理浓度能减轻急性 脱髓鞘病变的组织炎症和水肿； 脱髓鞘病变的组织炎症和水肿； 2. 免疫系统调节作用 —— 超生理浓度能在 CNS 内产 2. 免疫系统调节作用 —— 超生理浓度能在 CNS 内产 生一种强烈的非特异性免疫抑制作用，并可减少 生一种强烈的非特异性免疫抑制作用，并可减少 毛细血管通透性，稳定血脑屏障 ; 毛细血管通透性，稳定血脑屏障 ; 3. 改善神经传导功能 —— 超生理浓度能逆转神经传 3. 改善神经传导功能 —— 超生理浓度能逆转神经传 导阻滞，减轻脱髓鞘程度及促进髓鞘的修复，改 导阻滞，减轻脱髓鞘程度及促进髓鞘的修复，改 善脱髓鞘区的传导功能。 善脱髓鞘区的传导功能。 * 生理浓度并无抗炎及免疫抑制作用 * 生理浓度并无抗炎及免疫抑制作用

 Steroids Pulse 用法：首选 MPS 1000 mg/d, 3~5 天后改强的 松 100 mg/d ，晨顿服。根据病情 2~4 周后逐渐减量，每周减 1/2~1 片，减 至 30 mg 后改隔日减量，逐渐过渡到 隔日 30 mg ， 再逐渐减量至停药。

 Steroids Pulse 问题：有些医生劝告患者长期服用激素，否则增 加复发可能；但 Noseworthy 根据 MRI 观察研究发 现，激素作用是一过性的，长期保护作用不大。 一般认为, 激素使用时间不宜过长，时间越长停药 越难，减量时越易复发，因此，用药时间一般不 宜超过半年。国外一般急性期使用 3-5 天后直接停 药, 也有逐渐减量的, 但总时程不超过 2 周.

 Bone marrow transplantation 欧洲和美国各做了 例, 死亡率 8-10%, 效 果尚不确定, 而危险性较高. 自身骨髓移植 : 不理想, 与原免疫系统特性相似 同胞骨髓移植 : 可能比自身更有益于建立新好系统

β- 干扰素 共聚物 -1 （ Copolymer-1 ） 共聚物 -1 （ Copolymer-1 ） 缓解期

 干扰素（ INF ）  - 干扰素能顺利通过血脑屏障，抑制组织相容性复 合物（ MHC ）在 T 细胞的表达，使特异性的免疫 反应的激活受到以致。皮下注射对减少 RR-MS 的 复发率达 32%

 共聚物 -1 （ Copolymer-1 ） 又称氨基酸聚合物，商品名 Copaxone( 考帕松 ) 。 用法： 20 mg ，皮下注射， qd ，共 2 年。 有报道 2 年内治疗患者复发率下降 29% ，而随 访 7 年未见急性或迟发毒副作用。

 共聚物 -1 （ Copolymer-1 ） 机制：是髓鞘碱性蛋白类似物的多聚肽，由丙 氨酸、谷氨酸、赖氨酸、酪氨酸以不同克分子 混合制成，很像髓鞘碱性蛋白的抗原性，但不 产生髓鞘碱性蛋白的抗体，通过与髓鞘碱性蛋 白竞争 MHC 结合位点而干扰 T 细胞的生物活性

① MS 发病 5-10 年以内 处于 RR (Relapsing-Remitting) 阶段 此阶段治疗原则： > Steroids / Interferon  -1a 等 ② MS 发病 5-10 年以后 转为 SP(Secondary Progressive) 阶段 此阶段治疗原则： > Novantrone (FDA 批准 ) > Bone marrow transplantation( 试验性 )

Pathway-specific immunotherapy 1. 干扰 T 细胞被识别与激活的药物 干扰 T 细胞被识别与激活的药物 干扰 T 细胞被识别与激活的药物 2. 特异性清除被激活 T 细胞的药物 特异性清除被激活 T 细胞的药物 特异性清除被激活 T 细胞的药物 3. 阻断被激活 T 细胞进入 CNS 的药物 阻断被激活 T 细胞进入 CNS 的药物 阻断被激活 T 细胞进入 CNS 的药物 当前非常活跃的研究领域 4. 细胞激酶的调节药物 细胞激酶的调节药物 当前非常活跃的研究领域

Combination therapy  MS 治疗的新潮流  目前的主要临床试验方案   -interferons + Prednisone   -interferons + Cytoxan   -interferons + Immuran   -interferons + Antegren   -interferons + Statins   -interferons + Estrogen (E3)   -interferons + Copaxone

思考题 1. MS 的主要临床特点 ? 高度提示 MS 的两个重 要体征是什么 ? 2. 对 MS 诊断具有重要意义的三种辅助检查方 法是什么 ? 3. 与 MS 治疗决策有关的临床分型和治疗方法 是什么 ? 4. 视神经脊髓炎与 MS 的主要鉴别点是什么 ?

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