国家级精品课药物化学国家级精品课药物化学 沈阳药科大学药物化学教研室沈阳药科大学药物化学教研室
苯二氮卓类催眠镇静药 1,4- 苯二氮卓类药物的发现 20 世纪 50 年代 Stembach 在合成苯并庚氧 二嗪时，合成路线没有打通，仅得到了六 元环的拼合物喹唑啉 N －氧化物，经药理 活性测定，不具有预想的安定作用。后来 在清洗仪器时，发现瓶中还析出了一些白 色结晶， Stembach 没有把这些结晶当废 物丢弃，而是检测了这些结晶的活性，意 外地发现其具有很好的安定作用。经结构 测定，确定是七元环的拼合产物，这就是 氯氮卓 Chlordiazepoxide ）
苯二氮卓类催眠镇静药 1,4- 苯二氮卓类药物的发现 代谢成为羟基 删去甲氨基 删去氮氧化物 硝基取代 卤素取代 代谢氮去甲基
1,4- 苯二氮卓类药物的发展
夸西泮 Quazepam 艾司唑仑 Estazolam 阿普唑仑 Alprazolam 三唑仑 Triazolam 咪达唑仑 Midazolam 苯二氮卓环 1 ， 2 位上并合三 唑环，增加了 这类药物对代 谢的稳定性， 并可提高其与 受体的亲和力， 生理活性较强 1,4- 苯二氮卓类药物的发展
卤噁唑仑 噁唑仑美沙唑仑 依替唑仑溴替唑仑 苯二氮卓类镇静催眠药结构中具有 1,2 位的酰胺键和 4,5 位的亚胺键，在酸 性条件下两者都容易发生水解开环反应，这是该类药物不稳定、作用时 间短的原因。为增加对代谢的稳定性，在 1,4- 苯二氮卓的 1,2 位拼上三唑 环，不仅代谢稳定性增加，而且提高了与受体的亲和力
苯二氮卓类药物的发展和构效关系 1 、 3 位引入手性碳产生活性的差别 3 位经羟基取代后产生了不对称碳原子，光学异构体的 活性有差别，当 3 位是两个氢时，苯二氮卓七元亚胺 - 内 酰胺两种船式的构象在室温下很容易相互转换，不能完 全以稳定的构象与受体作用.
苯二氮卓类药物的发展和构效关系 1 、 3 位引入手性碳产生活性的差别 奥沙西泮由于 3 位羟基取代，以羟基为平伏键的构象 为稳定构象，对受体的亲和力强，故奥沙西泮右旋体 的作用比左旋体强。这也说明七元苯二氮卓环是与受 体亲和力最强的部位。
2 、 A 环上 7 位有吸电子基团增加活性 研究该类药物的构效关系时发现， 1,4- 苯二氮卓 A 环上的取代基的性质对生物活性影响较大。当 7 位 引入吸电子取代基时，药物活性明显地增强，吸电 子越强，作用越强，其次序为 NO2 >Br >CF3 >Cl ， 如硝西泮和氯硝西泮活性均比地西泮强。 3 、 C 环上 2 ’ 位取代基对活性的影响 构效关系研究认为 C 环取代也是产生作用的重要药效团之一， 无苯基取代的化合物没有镇静催眠活性。 5 位苯环的 2′ 位引入 体积小的吸电子基团如 F 、 Cl 可使活性增强。
4 、 1 位和 2 位拼入三氮唑可提高稳定性 5 、 4,5- 位拼入含氧的噁唑环增加药物的稳定性 6 、生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用
苯二氮卓类的作用机理 苯二氮卓类的作用机理与 GABA 神经能递质有关。 GABAA 的 α 亚基上有特异的苯二氮卓类的结合位 点，常被称为苯二氮卓类受体。当 GABA 与受体 作用时，使氯离子通道打开，氯离子内流，神经 细胞超极化而产生中枢抑制作用。苯二氮卓类药 物占据苯二氮卓受体时，形成苯二氮卓－ Cl －通 道大分子复合物。增加氯离子通道的开放频率， 增加受体与 GABA 的亲和力，增强了 GABA 的作 用，从而产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中 枢性肌松等药理作用。因此，苯二氮卓类被称为 GABAA 受体激动剂（ GABAA Agonists ）
苯二氮卓类的代谢
化学名 1- 甲基 -5- 苯基 -7- 氯 -1,3- 二氢 -2H-1,4 苯并二氮卓 -2- 酮 （ 1-Methyl-5-phenyl-7-Chloro-1 ， 3-dihydro-2H-1 ， 4-benzodiazepin-2-one ）， 地西泮 Diazepam
地西泮的理化性质
地西泮的合成
化学名 5- 苯基 -3- 羟基 -7- 氯 -1,3- 二氢 -2H-1,4- 苯并二氮杂卓 -2- 酮； 5-Phenyl-3-hydroxy-7-chloro-1 ， 3-dihydro -2H-1,4-benzodiazepine-2-one 奥沙西泮 Oxazepam
奥沙西泮的理化性质
奥沙西泮的合成