乳腺癌内分泌治疗与绝经的界定

乳腺癌的治疗 以手术为主的综合治疗 包括：手术、化疗、放疗、内 分泌治疗、分子靶向治疗、 生物治疗、中医中药等。

乳腺癌内分泌治疗的历史  1930s ：雌激素时代  1940s ：肾上腺切除 多数用于晚期乳腺  1950s ：雄激素治疗 癌 1/3 有效  1960s ：垂体切除  1960s-1970s ： 1958 年首先发现雌激素受 体 ER ， 1967 提出设想， 1977 发现 ER 单克 隆抗体.  1980s ： ER 检测成为乳腺癌诊断的重要标 准内容.

辅助内分泌治疗选择 危险 级别 内分泌治疗 有反应性 内分泌治疗不 完全反应性 内分泌治疗 无反应性 低危 内分泌治疗 不适用内分 泌治疗 中危 单用内分泌治 疗或化疗 内分泌治疗 化疗 内分泌 治疗 化疗 高危化疗 内分 泌治疗 化疗

他莫昔芬内分泌治疗  他莫昔芬是内分泌反应性乳腺癌治疗的 基本药物。  术后 5 年的他莫昔芬治疗，可以减少 47% 的复发率和 26% 的死亡率。  疗效不受年龄、月经状态、淋巴结是否 转移、是否接受化疗等影响。

乳腺癌内分泌治疗  绝经前内分泌治疗  绝经后内分泌治疗

绝经前内分泌治疗  ER 竞争性抑制药物 : 他莫昔芬（ TAM ） 、法乐通（托瑞米芬）。首选 TAM ，治 疗期间注意避孕，每半年至一年进行一 次妇科检查，了解子宫内膜厚度。  卵巢去势 : 药物去势 ( 戈舍瑞林 ) 、手术去 势、放疗去势等。用于对 TAM 有禁忌； 高危且化疗后未导致闭经者；可与 TAM 联用也可与 AI 联用。

绝经后内分泌治疗 （芳香化酶抑制剂 AI 治疗 )

芳香话酶抑制剂分类  第一代 : 氨基导眠 (aminoglutethimide)  第二代 : 福美坦 (formestane)  第三代 : 新一代芳香化酶抑制剂, 分二类 : 甾体类抑制剂 : 依西美坦 (exemestane) 非甾体类抑制剂 : 阿那曲唑 (anastroz) 来曲唑 (leletrozle)

第三代 AI 的特点 选择性更高，作用更强，不良反 应更轻。绝经后不同阶段使用比 TAM 疗效更好。能够进一降低复 发率和死亡率。

芳香化酶抑制剂的作用机理 芳香化酶抑制剂（ AIs ） 抑 制 雄激素 雌激素 乳腺癌 睾酮 雌酮 细胞 雄稀二酮 雌二醇 增殖 作用于与雌激素生物合成的最后一步

三种 ( 第三代 )AI 的异同 1. 依西美坦致死性抑制剂：有雄激素样作用, 并 且升高患者的低密度脂蛋白水平. 2. 阿那曲唑竞争性抑制剂：没有雄激素样、雌 激素样或孕激素样作用，对肾上腺皮质类固 醇类激素没有影响，对血脂代谢影响较小. 3. 来曲唑竞争性抑制剂：对肾上腺皮质有影响 （较小）, 并且升高患者的甘油三酯水平.

芳香化酶抑制剂应用方法 目前芳香化酶抑制剂有 3 种不同的应用方法  起始治疗：一开始即用 AI 至 5 年  序贯或转换治疗： TAM 治疗 2-3 年后 换用 AI 3-2 年  延续治疗： TAM 满 5 年之后继续应用 AI 5 年 比较三种 AI 的试验正在进行中，如 MA27( 依西美坦对阿那曲唑）和 FACE （来曲唑对阿那曲唑）

使用 AI 需注意的问题 依西美坦和来曲唑均通过特殊酶类代谢， 不主张联合用药。 使用中要避免 3 种药物的互换使用。 但 3 者在临床获益或总生存上未见明显差异.

长期应用 AI 的风险  骨事件 : 目前几乎所有的 AI 临床试验都显 示长期应用 AI 可降低骨密度, 骨折风险高 于他莫昔芬。  妇科事件 : AI 与 TAM 相比能够显著降低阴 道流血，潮热，子宫内膜癌的发生率.  心血管事件 : 除 ATAC 试验显示阿那曲唑与 TAM 相比无明显差异外其他 AI 似乎有更 高的心血管事件. 这与 AI 影响脂蛋白代谢 有关.

AI 促排卵作用  开始芳香化酶抑制剂是作为促排卵药物而 研发的  目前由于 AI 的高效性和高度的特异性抑制 作用,1-5 ㎎ /d 就可以将雌激素降低 97%- 99%.  口服 AI ㎎ /d,1-5 天就可以有排卵. 加大 剂量和给药时间有促超排卵作用.  可见如果 AI 使用不当可能造成严重后果.

小结与背景  第三代芳香化酶抑制剂 (AI) 将在绝经后激 素受体有反应性乳腺癌患者内分泌治疗中 取代他莫昔酚 (TAM).  前提条件是绝经后或称为卵巢功能的完全 抑制.  目前如何界定绝经状态相当混乱, 尚未形 成共识。许多著名的临床试验绝经标准有 相当大的差异.

ATAC 试验的绝经标准 （在 ER 阳性绝经后妇女比较 TAM 和阿那曲唑的疗效）  1. 双侧卵巢切除术  2. 年龄 ≥60 岁  3. 若年龄在 岁, 子宫完好, 闭经至少 12 个月  4. 若闭经不足 12 个月 ( 子宫切除, 激素替代 治疗, 化疗所致闭经 ) 促卵泡激素 (FSH) 必 须在绝经后水平

MA-17 试验绝经标准 ( 此试验是 5 年 TAM 辅助治疗后的延长试验 ) 1. 开始 5 年 TAM 治疗前, 年龄至少 50 岁 2. 开始 TAM 治疗时年龄小于 50 岁, 但已接 受双侧卵巢切除术 3. 开始 TAM 治疗时年龄小于 50 岁或未绝 经, 但辅助化疗或 TAM 治疗中绝经 4. 任何年龄阶段, 但 FSH,LH 处于绝经水 平

IES 0-31 试验绝经标准 ( 比较 TAM5 年及 TAM2-3 年续贯 AI 2-3 年的疗效及毒性 )  年龄 ≥50 岁 ;  闭经超过 2 年 ;  或确诊前闭经超过 1 年 ;

妇科对绝经的界定

关于绝经的几个概念 WHO 人类生殖特别规划委员会 1994 年推荐的 关于绝经名词的定义 自然绝经 : 卵巢内卵泡用尽, 或剩余卵泡对促性 腺激素无反应, 不再刺激内膜生长及分泌雌激 素, 月经永久停止来潮. 追溯最终月经确实发生 在一年或更长的时间以前, 方可认为是绝经.

 围绝经期 : 指 40 岁左右任何时期开始出现 类似绝经的内分泌学, 生物学与临床特征 时起至绝经后 12 月内.  绝经过渡期 : 指月经开始改变至最终月经 前的阶段  绝经前期 : 过去用于绝经前一或二年, 现推 荐为绝经前整个生育期  绝经后期 : 最终月经后的时期

绝经术语间的关系及内分泌特点 （绝经） 最终月经 绝经分期术语 绝经过度期 生育期（绝经前期） 绝经后期 围绝经期 更年期 内分泌特点 FSH 正 常 E 2 正常 FSH 波动增大明显升 高 E 2 波动增大稍微趋升 FSH 升高 FSH 降 低 E 2 低下 E 2 底下

围绝经期前后不同阶段的之间的关系 最终月经 ( 绝经 ) 绝经过度期 绝经前期 绝经后期 围绝经期

性甾体激素激素的合成

性甾体激素的生物合成过程 胆固醇 P450scc 孕烯醇酮 孕酮 P450c17 P450c17 脱氢表雄酮 雄烯二酮 P450arcm 雌酮 17 羟类固醇脱氢酶 雄烯二酮 睾酮 P450arcm 雌二醇 P450scc 胆固醇侧链裂解酶 P450c 羟化酶 17,20- 裂解酶 P450arcm 芳香化酶

雌激素的合成部位及成分  绝经前雌激素，主要成分雌二醇，合成部 位主要在卵巢的颗粒细胞.  绝经后雌激素，主要成分是雌酮，在外周 脂肪、肌肉、肝脏等组织由雄激素转化而 来。底物是睾酮、雄烯二酮通过芳香化酶 的作用, 产生雌酮.

雌激素的生理作用  主要有生殖系统的作用 : 在整个性腺轴系统中 起重要作用, 靶器官主要对子宫平滑肌细胞内 膜细胞, 乳腺细胞等.  心血管系统 : 对心血管有保护作用, 与心血管上 的受体结合, 抑制心机成纤维细胞的生长, 抑制 血管平滑肌细胞增殖和移行.

 骨骼系统 : 促进骨钙沉着, 防止骨钙丢失.  脂肪细胞脂代谢 : 改善脂代谢, 控制甘油 三酯储存降低低密度脂蛋白和胆固醇水 平, 增加高密度酯蛋白的含量.  脑细胞 : 存在雌激素受体及芳香化酶, 缺 少雌激素的作用部分患者可有认知障碍.

绝经后雌酮的分泌特点  卵泡消失, 皮质细胞增生, 芳香化酶活性增 强, 并可维持多年.  体内雌酮浓度取决于外周组织雄稀二酮 的浓度和芳香化酶的活性.  雌酮合成增加的因素有：年龄增大、肝 脏损害、肥胖等, 可使雄稀二酮堆积, 雌酮 转化增加.  雄稀二酮在绝经后转化雌酮是绝经前的 2-3 倍.

绝经后乳腺癌内分泌治疗

2009 年 NCCN 浸润性乳腺癌辅助内分泌治疗 他莫昔芬满 5 年 (1 类 ) 芳香化酶抑制剂  绝经后 5 年 (1 类 )  改服芳香化酶抑制剂 2-3 年, 至 5 年 (1 类 ) 或更长 (2B 类 )  他莫昔芬 2-3 年 (1 类 ) 绝经后 芳香化酶抑制剂 绝经前 ± 卵巢抑制 / 切除 5 年 (1 类 ) (2B 类 ) 他莫昔芬治疗 绝经前 满 5 年 (1 类 ) 不进行进一步 辅助 绝经前 内分泌治疗 内分泌 治疗 芳香化酶抑制剂 5 年 (1 类 ) 他莫昔芬 2-3 年 改服芳香化酶抑制剂 2-3 年, 至 5 年 (1 类 ) 或更长 (2B 类 ) 绝经后 他莫昔芬 年 芳香化酶抑制剂 5 年 (1 类 ) 患者有芳香化酶抑制剂禁忌证或不能接受芳香化酶抑制剂 或不能耐受芳香化酶抑制剂, 可改服他莫昔芬 5 年 (1 类 ) 

2009 年 NCCN 绝经定义  月经永久性的终止, 也用于描述乳腺癌治疗过程 中卵巢合成的雌激素持续性地极度减少.  几条明确的定义 1. 双侧卵巢切除术后； 2. 年龄 ≥60 岁； 3. 年龄 <60 岁, 且 FSH 及雌二醇水平在绝经后范围内 4. 正在接受 LH-RH 激动剂或拮抗剂治疗的患者无 法判断是否绝经；

 5. 正在接受辅助化疗的绝经前妇女, 停经不能 作为判断绝经的依据；  6. 因为尽管患者在化疗后，停止排卵或无月经, 但卵巢功能仍可能正常或有恢复的可能. 对于化疗引起无月经的妇女, 如果考虑以芳香化 酶抑制剂作为内分泌治疗, 则需要进行卵巢切除 或连续多次监测 FSH 和 / 或雌激素水平以确保患 者处于绝经后状态

NCCN 推荐芳香化酶抑制剂绝经后使用  绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者应用第三 代芳香化酶抑制剂.  绝经前和围绝经期患者在永久性卵巢功能抑 制后, 可参照绝经后妇女的治疗建议. 除非有以下情况 : 1. 芳香化酶抑制剂治疗 5 年有禁忌 ( 有心脏疾病, 骨质 疏松症, 脱钙等应用需谨慎 ) 2. 患者拒绝芳香化酶抑制剂

芳香化酶抑制剂应用方法 目前芳香化酶抑制剂有 3 种不同的应用方法  起始治疗 : 一开始即用 AI 至 5 年  序贯或转换治疗 :TAM 治疗 2-3 年后换用 AI 3-2 年  延续治疗 :TAM 满 5 年之后继续应用 AI 5 年 比较三种 AI 的试验正在进行中，如 MA27( 依 西美坦对阿那曲唑）和 FACE （来曲唑对阿那曲唑）

NCCN 解读内分泌治疗中的几个问题 (2009 年 )  三种 AI （依西美坦、阿那曲唑、来曲唑） 抗肿瘤作用和毒性反应基本相似, 最佳治疗 持续时间未知.  三种 AI 的本质没有区别, 一种药物的证据可 以作为其他二种药物的证据.

 对于初始治疗, 序贯治疗或后续强化治疗, 芳香化酶抑制剂的最佳持续时间及最佳应 用策略未定.  远期应用的安全性和疗效也还在研究中.  有心血管疾病、骨质疏松和骨关节病应用 AI 时需考虑风险.  中国专家组建议, 严格依据现有循证医学 证据使用.

TAM 辅助治疗续贯 AI  在 TAM 治疗过程中闭经的妇女, 停用 TAM 开始 AI 治疗后有可能恢复卵巢功能. 因此, 临床上应定期检测 E2 和 FSH 水平.  如果卵巢功能恢复, 则停用 AI, 改用 TAM 治 疗, 或在采取措施抑制卵巢功能后, 继续 AI 治疗.

Royal Marsdan 医院肿瘤所推荐 AI 应用指南 针对 50 岁以下, 化疗前未绝经, 化疗后闭经的 乳腺癌患者 1. 若年龄＜ 40 岁, 不单独使用 AI, 如考虑使用 需同时联合卵巢功能去势 ; 2. 若年龄＞ 40 岁, 没有条件监测 FSH 和雌二 醇, 应用 AI 应谨慎, 最好先用 TAM;

3. 年龄＞ 40 岁, 应从基线开始连续监测 E 2 和 FSH 水平 6 个月, 如 E 2 ＜ 10pg/L, FSH≥40mIU/ML, 可选择 AI.E 2 ＞ 20pg/L,FSH 正常建议选择 TAM, 或 AI 联合卵巢功能去势 ; 4. 对于 TAM 切换为 AI 的患者, 建议连续监测 6 个 月, 如 E 2 ＜ 10pg/L, 换用 AI 是适宜的 ; 5. 所有在监测期使用 AI 的患者, 均应采取避孕措 施, 一旦出现可能是月经的出血或受孕的可能 立即就诊 ;

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