多发性硬化（MS） 诊治

Multiple Sclerosis ● Causes by The immune ● The myelin is damaged causing the nerve fibers not to work. ● The CNS includes the brain,optic nerves,and spinal cord.

Myelin sheath Neuron Axon Axon Axoplasm Oligodendrocyte Myelin Node of Ranvier Adapted from Snell R.S. Clinical Neuroanatomy 3rd edition 2001. Lippincott Williams & Wilkins.

McDonald标准（2005） 发作 病灶 其它MS诊断证据 是否诊断 次数 个数 空间多发 时间多发 MS ≥2 ≥2 不需要 不需要 是* ≥2 1 MRI显示空间的多发； 不需要 是 或两个及两个以上与 MS临床表现一致的MRI 病变加阳性的CSF表现 或再一次不同部位的发作       1 ≥2 不需要 MRI显示时间的 是 多发；或第二次 临床发作 1 1 MRI显示空间的多发，或 MRI显示时间的多发 是 两个或两个以上与MS 或第二次临床发作 临床表现一致的MRI病变 加阳性的CSF表现

原发进展的诊断 进展病程1年 以下三项中的两项 a，脑MRI 9个或以上病灶；或者4－8个 病灶和VEP异常 b，两个或以上脊髓病灶 c，脑脊液异常（寡克隆区带、IgG合成 率等）

MS诊断的原则 MS诊断必须以患者的病史，症状和体征为基础 当临床证据尚不足以作出诊断时，应寻找亚临床的证 据。如 CT检查不能支持诊断 MRI 诱发电位（主要是视觉的诱发电位） 脑脊液：免疫球蛋白指数（IgG Index）；寡克隆区带（OCB） CT检查不能支持诊断

寡克隆区带(IgG组分区带) ▼检测方法推荐使用等电点聚焦。 ▼等电点聚焦电转印配合ABC染色法，其敏感性及特异性均高。

▼非MS神经系统疾病病人CSF 中阳性率为8%。4%有免疫学异 常，另4%则否。 ▼MS脑脊液中查出寡克隆区带， 相对持续存在。 寡克隆区带(IgG组分区带)2 ▼非MS神经系统疾病病人CSF 中阳性率为8%。4%有免疫学异 常，另4%则否。 ▼MS脑脊液中查出寡克隆区带， 相对持续存在。

McDonald标准中的一些概念 阳性的CSF表现 阳性的VEP表现 标准方法发现CSF中出现与血清中不一致的 寡克隆区带或IgG指数增加

McDonald标准中的一些概念 临床发作 炎症和脱髓鞘性的责任病灶所致的神经系 统功能紊乱至少持续24小时

McDonald标准中的一些概念 MRI显示的空间多发 病灶在横断面直径应该在3mm以上 以下4项中具备3项 （1）1个普通Gd增强的病灶或9个T2W高信号病灶； （2）至少1个天幕下病灶； （3）至少1个近皮层病灶； （4）至少3个脑室周围病灶； 病灶在横断面直径应该在3mm以上 另外 脊髓病灶与天幕下病灶有同等价值, 1个脊髓增强病灶等同于1个脑增强病灶， 1个脊髓T2病灶可代替1个脑内病灶

McDonald标准中的一些概念 MRI显示的时间多发 临床发作后至少3月MRI出现新的Gd增强病灶 或者 临床发作后至少30天，与参考扫描相比出现 T2W新病灶

●MS脑MRI病灶特点1 ▼T2像所见 A,胼胝体病灶。 B,脑室周围长轴和脑室切线垂直。 C,密度均匀，边缘清楚的卵圆形病灶。 D,和侧脑室连接的病灶。 E,过脑干中线的脑干病灶。 F,皮层下病灶。

●MS脑MRI病灶特点2 T1 早期病灶造影增强。 可有black hole.

MRI T2像 Before Treatment After Treatment

卵圆形 病灶

脑干病灶(T2) Lesion in brainstem  

小脑病灶(T2) Cerebellar lesion

与脑室相连的病灶(T2) lesion adjacent to ventricle

MRI上MS病灶活动的表现 新病灶出现 原有病灶扩大 造影病灶阳性

.活动病灶之一，新病灶。 The new is one kind of active lesion

活动病灶之二，病灶扩大。 The enlarged is another kind of active lesion

活动病灶之三，GD造影病灶阳性。 GD enhanced lesion is the third kind of active lesions.  

MS造影病灶形态 我们观察298个造影病灶其形态可为： 园形、 卵圆形、 环形、 弧形 点状 不规则形。

图1 圆形病灶 Fig1 rounded lesion

图2 卵圆形病灶 Fig2 Ovale lesion

图3 环形病灶 Fig3 ring lesion  

图4 弧形病灶 Fig4 arcuate lesion

图5 点状病灶 Fig5 spot lesion

图6 不规则病灶 Fig6 irregular lesion

GD 半环型 病灶

幕下和脊髓病灶常见，包括四脑室底部、小脑和桥脑等 MS 病变可在 CNS任何部位 最常在脑室旁和近皮层的白质 胼胝体病灶是其特点，矢状位显示较好 其他包括侧脑室聂角和三角区附近. 幕下和脊髓病灶常见，包括四脑室底部、小脑和桥脑等

单个脑室旁MS病灶常为椭圆型. 因脱髓鞘是沿小血管（静脉）分布，因此长轴和脑室壁垂直 近皮层病灶更提示MS，年龄相关变化少见 皮层和深部灰质也可受累， FLAIR像易发现，尸检可证实

增强病灶和不增强病灶共存－－时间多发 部分病灶见周边水肿，常见增强 病灶增强多少于1个月，5％3－4个月，超过应怀疑MS诊断

弧形增强尽管可在感染、肾上腺脑白质营养不良、占位等疾病见到，但最常见是脱髓鞘. 部分病灶T1像表现“black holes”，提示轴索破坏 脊髓病灶常和颅内病灶同时存在 大约 12% 的 MS patients仅有脊髓病灶而无脑内病灶（可有视神经病变）

MS脊髓病灶特点 75% 以上病灶在颈髓 有脊髓病灶的超过 50% 有两个以上病灶 T1常见不到病灶（5％左右） 几乎见不到黑洞 很少超过2个椎体高度（NMO不同） 增强病灶较脑内少见

MS的急性期治疗 1、糖皮质激素 （具有循证医学证据的治疗药物） ①治疗的原则 大剂量，短疗程, 不主张小剂量长时间应用激素 甲基强的松龙 ③激素治疗的方法 常规用法为从1克开始，静脉滴注3-4小时，共3天， 然后剂量减半并改用口服，每3天减半量，每个剂量 用3天，直至减完，一般28天减完； 如果第一次大剂量3天或5天缓解不满意，过3天或 5天以后可以再用一次1g/天，用3－5天。

MS的急性期治疗 ④糖皮质激素治疗MS的特点 总体有效率较高 急性发作明显时用激素效果较好，发作不明显效果反而 不明显 短期疗效基本认可 长期疗效不肯定 长期应用副作用增多，不主张对MS患者长期应用激素 大部分副反应如电解质的紊乱，血糖、血压、血脂异常 等可以预防 大剂量激素引起的心率失常，目前仍然没有有效的预防 的方法 须预防激素引起的骨质疏松，导致股骨头坏死，严重骨 折等并发症。

MS的急性期治疗 2、血浆置换（临床常用方法） 3、静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG) 总体疗效仍不明确，仅作为一个可选择的治疗手段; 没有充足的证据证实长期治疗对患者有益。

MS的急性期治疗 4、对症治疗 ①疼痛 卡马西平、安定类药等，对比较剧烈的疼痛如三 叉神经痛、神经根性疼痛，可以用加巴喷丁等抗癫 痫药物。 ②精神症状 可按精神疾病治疗，严重抑郁者预防自杀，并 选择氟西汀、盐酸帕罗西汀等抗抑郁药物治疗。 ③疲劳症状 疲劳是MS患者较明显的症状，可以选用金刚烷胺。 ④膀胱直肠功能障碍 配合药物的治疗或借助导尿等外科的处理。

MS的缓解期治疗 1、干扰素-β治疗（具有循证医学证据的治疗药物） ①对MS的早期治疗主要针对隐匿的病理状态（Hidden Pathology）， ②干扰素β治疗后脑萎缩进程明显减慢，一旦开始β干扰素 的治疗，如果疗效肯定且患者可以耐受，则应长期连续治 疗。 ③临床研究还提示干扰素β治疗的疗效与剂量成正相关，大 剂量干扰素β1a（44 mcg 皮下注射，每周3次）的疗效显 著优于小剂量干扰素β1a（30 mcg 皮下注射，每周1次）。 利比®（Rebif®）是唯一经中国国家食品药品监督管理局 （SFDA）批准用于治疗MS的大剂量干扰素β1a。 这种状态在临床上可能尚未表现出来，但在MRI上已经可以看到明显的病理进展，早期干扰素β治疗可减缓或阻止这种进展。

治疗MS的干扰素β有干扰素β1a 和干扰素β1b 糖基 半胱氨酸 丝氨酸取代半胱氨酸 没有糖基 没有甲基化 270 x 106 20 x 106 IU/mg IFN-beta 1a (CHO-cells) IFN-beta 1b (E. Coli) 正常型 突变型 糖基 半胱氨酸 丝氨酸取代半胱氨酸 没有糖基 没有甲基化 270 x 106 20 x 106 IU/mg IFN-beta 1a (CHO-cells) IFN-beta 1b (E. Coli) 正常型 突变型 干扰素β1a是糖基化的重组哺乳动物细胞（CHO）产物，与天然干扰素的氨基酸序列完全相同；干扰素β1b是大肠杆菌产生的非糖基化细菌细胞产物，其17位的丝氨酸被半胱氨酸所取代。有无糖基的结构差异导致了两者的临床特性差异：（1）活性不同，带糖基的干扰素β1a的活性远大于干扰素β1b，1mg蛋白量的干扰素β1a的活性为270×106IU/mg，相同蛋白量的干扰素β1b活性为32×106IU/mg ，前者的活性约为后者的8－9倍。（2）临床应用时产生中和抗体的情况不同：干扰素β1b使用后患者在很短时间产生大量的中和抗体，影响药物的疗效，而干扰素β1a使用后产生中和抗体的时间较长，滴度较低，这可能与糖基对一些免疫位点的保护作用有关。 *Within same bioassay vs Standard NIH 531 (Study GF 8105) and Pharm. Res 1998, 15,641

MS的缓解期治疗 2、Glatiramer Acetate（Copaxone）（具有循 证医学证据的治疗药物） ① 人工合成的4种氨基酸随机组合的多肽 ② 合成的原意是希望它能模拟MBP ③ 研究发现事实上它并不模拟MBP ④ 作用机制目前尚未明确 3、Natalizumab （具有循证医学证据的治疗药物） ①针对白细胞黏附分子α4整合素(α4－integrin)的 单克隆抗体 ②Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验都证实了其良好的疗效 ③曾发生引起严重的致命多病灶脑白质病（PML） ④疗效肯定和安全性要引起注意。

MS的缓解期治疗 4、其他治疗药物 ①IVIG 多为小样本量研究临床试验，缺乏完整有力的临床 及MRI研究结果 ②环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX） 目前缺乏足够的临床证据证实其对MS有效,是未经 证实的治疗措施 ③硫唑嘌呤（Azathioprine） 缺乏相关的随机对照临床试验证据;能否延缓患者 因病情进展导致的功能障碍，这一疗效仍然需要临 床依据证实 根据一些Ⅰ期和Ⅱ期临床试验结果（但这些结果存在冲突），硫唑嘌呤可能有助于减少MS患者的复发率，

MS的缓解期治疗 ④其他治疗药物小结 目前没有证据证实IVIg、CTX和硫唑嘌呤 哪种药物对MS的疗效更好，但如果在缓解期无 法应用干扰素-β，以上药物可以作为治疗的 选择，具体选择何种药物应根据患者情况，药 物副作用等综合考虑，权衡利弊，对年轻的育 龄女性，不主张用免疫抑制剂。 ，

MS需要早期治疗 ①疾病早期，已经出现神经轴索不可逆断裂； ②疾病早期，发作次数越多，残障到来的时间越早； ③疾病早期，临床和MRI活动性预示快速剧烈且不可 逆残疾的发生； ④临床试验表明，早期治疗可以延缓和预防CIS转换 成CDMS； ⑤疾病进展时，自身免疫活动更加难以控制； ⑥脑萎缩在复发-缓解期已经发生，比进展期发生的 更加迅速。

早期发作次数越少，残疾发生的时间越晚 低 (2年中0－1次发作) 低 (2年中0－1次发作) 中 (2年中2－4次发作) 20 40 60 80 100 低 (2年中0－1次发作) 中 (2年中2－4次发作) 高 (2年中 5发作) 20 40 60 80 100 低 (2年中0－1次发作) 中 (2年中2－4次发作) 高 (2年中 5发作) 病人DSS评分 <6 (%) 病人DSS评分 <6 (%) P<0.0001 P<0.0001 在一个自然病程的研究中，Weinshenker等人评估了1000个患者，按照DSS评分，早期发作次数和后期残障到来的时间密切相关。80%的患者发展到DSS评分6分所需要的时间，高—10年不到，中—20年左右，低—超过30年。 早期治疗，在发病最初两年，尽可能地减少发作次数，可以最大限度地延缓残疾的到来，提高生活质量。 In a natural history study, Weinshenker et al. assessed the outcome of MS according to the Kurtzke Disability Status Scale (DSS) score in over 1000 patients.1 The curves on this graph show the effect of low, intermediate and high attack rate on long-term disability defined by DSS score. The attack rate is closely related to the subsequent disease course. Weinshenker BG et al. Brain 1989;112:1422 10 20 30 40 50 10 20 30 40 50 多发性硬化起病后时间 (年) MS起病后时间 (年) Weinshenker BG et al. Brain 1989;112:1422 Weinshenker BG et al. Brain 1989;112:1422

早期治疗，效果更好 SP-MS RR-MS 永久性残疾 晚期治疗 早期治疗 轴索破坏 早期大剂量 时间 ‘炎性的’ MRI 活性 临床界限 Natural history of MS: Most patients start with RR-MS and convert into SP-MS on average after 10-12 yrs. Inflammatory activity more pronounced during RR-MS phase: more relapses and more MRI activity, patients don’t accumulate permanent disability, as axonal loss is occuring below clinical threshold. Relapses and MRI activity provide a warning that irreversible axonal loss has already occurred and is continuing up to reach the clincal threshold, which may correspond to the point of onset of SP-MS During SP-MS phase: less relapses, less MRI activity, higher BOD, patient is accumulating clinically visible permanent disability Long-term natural history studies have demonstrated the critical effect of early disease activity both in terms of relapses (Weinshenker 1995) and MRI (O’Riordan et al. 1998, Sailer et al 1999), on subsequent disability progression. It follows that to have optimal and highest possible benefit, treatment has to start as early as possible and as aggressively as possible. The ‘pink dotted’ line shows major impact if treatment starts early compared to late treatment. MRI 活性 时间