Dr. Ken Harvey 澳大利亚墨尔本La Trobe大学公共卫生学院 抗生素耐受和医用药物政策 Dr. Ken Harvey 澳大利亚墨尔本La Trobe大学公共卫生学院 报告人：Dr. Ken Harvey,澳大利亚墨尔本La Trobe大学公共卫生学院。 这个报告是２０００年９月作者访问中国时所做的．这次访问由世界卫生组织发起，由北京儿童医院的杨永红教授和中国协和医科大学的李大魁教授接待。

由北京儿童医院的杨永红教授和中国协和医科大学的李大魁教授接待 　Dr. Harvey 对中国的这次访问 由世界卫生组织赞助 由北京儿童医院的杨永红教授和中国协和医科大学的李大魁教授接待 学习目标： 了解为什么会有对抗生素耐受的关注 认识抗生素耐受的历史，微生物学和社会学的决定因素 了解如何减缓抗生素耐受的产生：加强监督，设立指导抗生素使用的职能部门以及其他策略 借鉴澳大利亚的经验，学习其药物政策的核心－－高质量地使用药物 了解如何应用信息技术来进一步提高抗生素的使用价值 执行目标： 利用互联网获取抗菌药耐受的数据，抗生素使用的指导方针和各种各样的干预政策 制定符合本地的抗生素使用指导方针 管理医院和社区的抗生素审核 管理并监控为提高抗生素使用价值而实施的干预政策的影响和效果

演讲的要点 为什么关注抗生素耐受？ 抗生素耐受的历史，微生物学和社会学的决定因素 抗生素耐受的对策包括：微生物学的监督，抗生素使用的研究和其他干预 一个国家的措施：澳大利亚药物政策的核心－药物的高质量使用 当前面临的挑战：利用信息技术更进一步地提高抗生素的使用价值 摘要： 　　医学微生物学家和传染病内科医生早就提出了警告：过度和不适当地使用抗生素是最主要的导致抗生素耐受微生物产生的因素。另外，新的抗菌药的开发速度已经减慢了，那么我们确实面临着抗生素资源枯竭的危机。今年６月份，世界卫生组织加大了早就发出的号召的力度，并开始付诸行动，发出了一份题为”战胜抗菌剂耐受“的报告。 　　这次演讲的第一部分回顾了抗生素耐受性的历史，陈述从澳大利亚和其他国家得到的近期的信息，讨论耐受性增加的后果，促进耐受性增加过程的社会因素和如何减缓耐受性的产生。 　　演讲的第二部分着重介绍澳大利亚对抗生素耐受采取的措施。在２０年的时间里，国家医用药物政策采纳了一项最初在一所大学的教学医院里发起实施的措施。澳大利亚政府已经斥资执行提高抗生素和其他药物使用价值的政策。其中一项政策就是提高主要的相关团体对这个问题的共识和合作，包括政府、企业、卫生专业人员以及消费者。另一项政策是支持独立的治疗指导方针和药物信息资源的发展以及鼓励民族药物的开发。另一项重要的政策是药物使用评价：比较在处方中使用的药物和推荐使用的药物，寻找差异，鼓励总结，反思和矫正行为。开展对公众和卫生专业人员的教育活动，通过有目的的研究和教育培养提高专业能力。每年４００万美元的奖学金投入和竞争性地获取国家资格承认是保证这项活动顺利执行的主要机制。 　　所有的这些政策都得到了显著的成功。不论是私人医生还是公共部门的医生的开处方习惯都变好了。澳大利亚的抗生素使用在２０世纪９０年代早期达到了顶峰，从此以后开始逐渐地减少。 　　目前面临的挑战是如何利用信息技术进一步改善医生开处方的方法。电脑辅助开处方能够把符合指导方针的最好的用药方法和当前使用的病历档案结合起来，逐渐地提示医生最好的用药选择和可能出现的问题，比如药物剂量的错误和药物之间的相互作用等。另外，医院里面的网络以及国际互联网能够把医生、药剂师和消费者联系起来，最终形成一个相互支持的进一步促进改善用药方法的网络系统。

药物耐受性的威胁是逆转医学的发展 现在能够治愈的疾病－从喉咙痛和耳朵感染到肺结核和疟疾－正有成为不可治愈的危险。 一份新的报告警告：药物耐受性的增加可能使世界控制流行病和治愈疾病的机会丧失。 为什么要关注抗生素耐受问题？因为由于药物耐受性的增加，许多现在可以治愈的疾病正有成为不可治愈的危险。

抗生素耐受的起点：盘尼西林 & １９２８年 １９４０年 弗莱明 Fleming 弗洛里 Florey 钱恩 Chain 　　我们从第一个抗生素－青霉素的发现开始回顾一下抗生素耐受的历史． 　　在１９２８年，弗莱明发现了一个意义深远的现象：一株长在琼脂培养基上的霉菌抑制了培养的金黄色葡萄球菌的生长。 　　直到１９４０年，弗洛里和钱恩才能够纯化出足够的抑制因子用于治疗首位病人，因为那时大量在战争中受伤的伤员因为感染而死亡。 　　让我来告诉你们这个历史故事。这第一个病人是一个43岁的牛津的警察，在刮胡子的时候割破了嘴角的皮肤，结果很快得了蜂窝组织炎，继而引发了葡萄球菌感染的败血病和骨髓炎。 这个病人发着高烧，十分脆弱，到了垂死的边缘，然后弗洛里和钱恩给他注射了一针十分缺乏，来之不易的青霉素。24小时以后，他很快好转并且退了烧。到了第五天，他们用完了所有的青霉素。 病人又开始发烧，情况急剧恶化，最后死了。尸检结果显示，这是个典型的葡萄球菌感染引起的脓毒血症。 从这个故事可以得到三点结果，尽管事情发生在很久以前，但对今天仍旧有相关的意义： 第一，在没有任何预兆的情况下能够击倒一个健康人的感染的强大的威力。 第二，能够把人从鬼门关救回来的抗生素的奇迹。 最后，用尽了抗生素后的情况的恐怖和人们的无能为力。而这个境况可能在不久的将来就会出现在我们的面前。

耐药性的历史 1941 青霉素 1960 甲氧苯青霉素 1943 链霉素 1962 林可霉素 1945 头孢菌素 1962 喹诺酮类 　1941 青霉素 1960 甲氧苯青霉素 1943 链霉素 1962 林可霉素 1945 头孢菌素 1962 喹诺酮类 1950 四环素 1970 青霉烯类 1952 红霉素 1980 单环β-内酰胺类 1956 万古霉素 2010 抗生素时代的终结？ 金黄色葡萄球菌很快产生了对青霉素的耐药性，但在开始，这并不是个大问题，因为很快很多种新的抗生素就会开发出来了。但是，到了20世纪50年代后期，大家开始关注这个问题，因为只有一种抗生素-万古霉素能够对金黄色葡萄球菌起作用，而这个药有毒性，是最不让人们满意的药。那个时候，化学家取得了一个重大的突破，他们找到了细菌抗青霉素产生的机制，开发出了甲氧苯青霉素，这是第一个对β-内酰胺酶稳定的青霉素。 这样，对抗生素耐受的关注逐渐就淡出了人们的视野，直到20世纪70年代晚期和80年代早期，这个时候，人们发现了许多耐受甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌。这些细菌同时也耐受所有其他除了万古霉素以外的抗生素。 最后，从这张片子上我们可以看出新抗生素的开发速度一直在减慢，尤其在最近的20年里。

细菌的进化和人类才智的对抗 成年人有1014个细胞，其中只有10％是人类自身的细胞，其余的都是细菌。 抗生素的使用促进了有抵抗力的细菌种类的达尔文式选择进化。 细菌有有效的基因转移机制来传递对药物的抵抗力。 细菌每20分钟增殖一代，人类则是每30年。 新抗生素的开发速度已经减慢了，有抗性的微生物正在增加。 我们跻身在一场战争中，这是一场细菌进化和人类的聪明才智之间的战争。考虑到细菌的能力，我们并不能对我们的成果感到充分的自信。

对耐受性的监督：澳大利亚 从全澳大利亚29个实验室搜集资料，范围包括公共的医院和私有的实验室，包括大城市和农村地区。 澳大利亚和中国一样，都是世界卫生组织抗生素耐受数据库（A.R.InfoBank）资料的提供国家。 http://oms2.b3e.jussieu.fr/arinfobank 那么现在抗生素耐受的情形是什么样的呢？和许多其他国家一样，澳大利亚维持着一个监督性实验室的网络。我们也向最新开展起来的世界卫生组织抗生素耐受性数据库里补充资料。

2000年澳大利亚的细菌耐受性状况 在医院 在社区 抗万古霉素的肠道球菌（VAE’s） 甲氧苯青霉素多重抗性的金黄色葡萄球菌（MRSA）。万古霉素抗性的金黄色葡萄球菌已经在日本和美国发现，但在澳大利亚还没有。 在社区 肺炎链球菌Strep.Pneumoniae:对青霉素15％不敏感，2％耐受，对大环内酯类和四环素类抗生素20 ％耐受 流感嗜血杆菌Haemophilis influenzae：对青霉素20 ％耐受，对大环内酯类和四环素类抗生素10 ％耐受 大肠杆菌E.coli：对羟氨苄青霉素（阿莫西林）45 ％耐受，对开放型羟氨苄青霉素10％耐受，对磺胺类药15％耐受 在澳大利亚，在医院里我们主要关注的是抗万古霉素的肠道球菌（VAE’s）和甲氧苯青霉素多重抗性的金黄色葡萄球菌（MRSA）。幸运的是在澳大利亚还没有发现抗万古霉素的金黄色葡萄球菌，尽管在日本和美国，这种细菌已经分离到了。 在社区中，耐受性要少一些，但是像肠道细菌一样，呼吸道疾病的病原菌正在显示出对许多重要抗生素的耐受性。

2000年世界的细菌耐药性状况 在很多东南亚地区，淋病细菌谱系对青霉素的耐受性已经有报告高达98％。 在爱沙尼亚、拉脱维亚以及俄罗斯和中国的部分地区，高于10％的肺结核病人带有抗两种最有效的肺结核治疗药物的细菌谱系。 由于耐受性，泰国有三种最常用于治疗疟疾的药物已经失去了作用。 少量但是在持续增加的病人已经显示出对叠氮胸苷（AZT）和其他新的治疗艾滋病感染的药物的耐受性的趋势。 在世界上其他国家，有一些致病菌的抗药性情况令人感到绝望。

抗生素耐受性的后果 发病率和死亡率增加 更多的卫生保健费用 治疗的费用超出一些第三世界国家的支付能力 在感染的检查结果出来之前，“猜测最适用“的治疗方法会失败，以致病人的情况恶化 某些感染没有抗生素治疗 更多的卫生保健费用 需要更多的调查和研究 需要使用更加昂贵的，有毒副作用的抗菌药 昂贵的隔离衣保护下护理，隔离病人，各项程序等等 治疗的费用超出一些第三世界国家的支付能力

治疗的费用超过了贫困阶级的承受范围 十年以前，在印度新德里，伤寒能用三种便宜的药物治愈，现在，这些药物对于这种致命的疾病毫无用处。 同样的，十年以前，志贺氏细菌性痢疾的流行能用磺胺甲基异恶唑控制，这种药很普遍，能够很便宜地买到。现在，几乎所有的志贺氏菌都对这种药没有反应。 治疗一个因多重耐药性细菌感染的肺结核患者的费用是一般细菌感染的患者的一百倍。在20世纪90年代早期，纽约市需要花费近10亿美元来控制多重耐药性细菌性肺结核的流行，而这个费用对世界上大多数的城市来说都是无法支付的。

加速耐药性出现的社会因素 在贫困地区，药物的不足量使用加速了耐药性的发展 病人支付不起全程的药物治疗 低标准的和伪劣的药物缺乏治疗效果 在富裕国家，情况刚好相反，滥用药物导致了耐药性的发展 病人提出不必要的用药需求，而卫生服务机构都会立刻满足他们的要求，同时制药工业的发展也促进了他们这个愿望的实现 食品生产中抗菌药的过量使用也促进了耐药性的出现。现在，50％的抗生素产品用于动物管理和水产养殖。 全球化，旅游和贸易的增加使得耐药性的细菌谱系很快传播到各个角落，也更加促进了耐药性的发展

延迟抗生素时代的终结 抗生素使用服务和指导（谨慎地使用） 控制耐药性微生物和相关基因的传播（感染的控制） 开发有新作用机制的抗生素或者围绕细菌耐药性产生的机制开发新的抗生素（研究） 我想把这次讲座剩下的部分着眼在提供抗生素使用服务指导：主要介绍抗生素的谨慎使用，尤其是我们在澳大利亚所做的工作。

抗生素使用服务和指导（澳大利亚） 早于20年以前，在我的家乡-澳大利亚墨尔本，许多微生物学家就已经开始关注抗生素的使用。但是我们遇到一个问题：假如我们走到从事临床工作的我们的同事的面前，批评他们的用药计划安排表。他们会生气地说：“你有什么资格指导我该怎么做？” 解决的方法是从许多大学的教学医院里召集一群微生物学家，医生和药剂师，把他们锁在一间放着许多杂志和MEDLINE文章打印稿的房间里，不让他们出来，直到他们对一些普通感染的治疗方法提出一些可供选择的建议。 因为药物改变了，细菌也在改变，知识也在改变，所以定期地更新这本小册子很重要。随着时间的推移，一个州卫生部门签署了这本建议书，然后更多的州也签了，最后这成了一项由一组专家作者撰写的全国性实行的方案。 　　现在，抗生素的使用就可以和全国的最优方案标准进行校对以判断好坏了。

什么是《抗生素使用指南》？ 由国家的专家撰写 基于现实的证据，如果没有的话，基于大多数人的一致意见 每2年更新一次 由澳大利亚医学协会等签署 提供一些建议，用最好的方法解决普通临床问题 由国家的专家撰写 基于现实的证据，如果没有的话，基于大多数人的一致意见 每2年更新一次 由澳大利亚医学协会等签署 用于医学教学，问题的检索和药物使用的审核 现在我着重讲抗生素审核，原则显示在下一张幻灯片上。

药物审核和策略的改变 比较药物使用和《指南》的推荐方案 鉴定事实 执行策略的改变 形成一致的实施方法意见

澳大利亚第一次药物审核：1978-82 调查了有700张床位的皇家墨尔本医院。总共240张床位的样本包括： 3个普通疾病病房 1个胃肠道病病房 1个血液病-肿瘤病房 4个普通外科病房 1个整形外科病房

不恰当的用药处方 一个施用不必要的药物的例子： 给予一个怀疑感染的烧伤病人口服2,6-氟氯苯甲异青霉素和青霉素V治疗。治疗持续了23天，尽管3次分别从病人患处采取的拭子标本不能在培养基上培养出任何菌落。第四次标本的培养发现培养基上长了耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌。

不恰当的用药处方 药物施用方法错误的例子 药物施用不全面不充分的例子 有100个处方是使用抗生素预防手术感染，其中23个是在手术2到12小时后才用药，这段时间的延迟使得药物基本丧失了应有的效果。 药物施用不全面不充分的例子 用庆大霉素治疗一个病人的腹膜炎，这样就忽略了肠上的厌氧性细菌菌群，应该合并使用甲硝哒唑（灭滴灵）或者氯林可霉素。

使用改变后的战略和措施 经过大轮转和组内讨论后，审核的结果信息反馈给开处方的医生 在大学生和研究生的教学中使用《抗生素使用指南》 重新编写下一辑的《抗生素使用指南》，补充加入一些文字段落，澄清解决一些容易混淆的问题和新发现的问题

审核结果 由于这些活动的开展，接受抗生素治疗的病人的比例下降了。

审核结果 而且根据抗生素使用指导建议进行用药治疗的比例上升了。

初步结论 抗生素使用状况有所改善 外科医生（感染的预防）比内科医生更加不合理地使用药物 有些长期存在的不合理的抗生素使用方式反应了制药公司在这方面起促进作用 需要一个持续的运动，因为医院的职工在调换

澳大利亚的治疗指南：现在 现在，所有主要的临床问题的治疗指南已经编写出来了，不仅仅用于感染性疾病。而且，指南已经转换成了电子格式。