从最新高血压指南更新 看降压治疗使脑卒中防治获益 陈源源 北京大学人民医院心脏中心

稳中求细 2009年更新的高血压相关指南 日本高血压诊治指南2009 (JSH 2009) 欧洲高血压指南更新版（ESC 2009） 加拿大“高血压教育计划” 更新 2009 美国高血压协会高血压分类和定义更新

强调治疗前的评估 血压的评估 靶器官损害的评估： 左心室肥厚：心电图 超声心动图 肾损害：微量蛋白尿--微量白蛋白尿/肌苷比 eGFR 颈动脉超声：

靶目标 基于大量循证医学研究结果，“降压达标”已被视为抗高血压治疗的核心策略。

J形曲线 INVEST研究 22576 例伴有冠心病的高血压患者 舒张压60～70mmHg患者组主要终点发生率增高近1倍

J形曲线 TNT研究 与血压>130/70mmHg的患者组相比，收缩压≤110mmHg的患者终点事件发生率增加3倍，舒张压≤60mmHg者终点事件发生率增加3.3倍。

J形曲线 过度的降压治疗可能导致冠状动脉灌注不足，可以增加冠心病患者不良心血管事件的发生率。 当舒张压水平低于60mmHg左右时患者心脑血管事件危险性逐渐增加。

J形曲线--老年高血压患者 收缩压显著增高，舒张压正常甚至偏低 高血压的主要危害在于增加脑卒中的发生率 强力控制血压可能会减少由收缩压升高所导致的卒中事件 但有可能因舒张压过低而增加缺血性心脏事件的风险。

J形曲线--老年高血压患者 脉压较大的单纯收缩期高血压患者，需要根据患者靶器官损害情况在收缩压与舒张压水平之间寻找一个最为理想的平衡点。 已经存在明显冠心病的患者，在保证舒张期血压不低于70mmHg的前提下，应该积极降低收缩压水平。

脑卒中发生的巨大后备军 不同于西方国家，对2亿中国高血压人群生存和生活质量造成极大威胁的是脑卒中事件 中国高血压人群发生卒中和心梗的比值比为8.0或8.7 对于中国人，血压与脑卒中的关系较血压与其他心血管事件的关系更为密切 2亿中国高血压患者正无声无息地成为脑卒中发生的巨大后备军。

在卒中的防治中，危险因素评估、平稳降压达标至关重要！

与脑卒中相关的血压类型 5 相对危险性 4 3 2 1 据基线血压水平发生中风危险性 血压 IDH SDH ISH 血压 IDH SDH ISH 正常组 （男性） 血压 IDH SDH ISH 正常组 （女性） 相对危险性 血压正常组 单纯舒张期高血压组 收缩期/舒张期高血压组 单纯收缩期高血压组 据基线血压水平发生中风危险性 American Journal of Hypertension 1997;10:634

脑卒中发病的日夜节律变化 脑卒中和心脏猝死的发病呈现日夜节律变化。 疾病的高峰发作时间均在上午6:00～12:00之间。 人的生理因素（如血压、心率、血小板凝聚作用、儿茶酚胺的释放）也遵循某一节律变化。 高血压患者有更多的非杓型血压改变（夜间血压负荷增高），出现心脑血管事件也在这部分患者中多见。

中风的发作最易发生在凌晨 n=11816 时间 所有类型中风 缺血性中风 出血性中风 TIA 180 160 140 120 100 80 00:00-2:59 3:00-5:59 6:00-8:59 9:00-11:59 12:00-14:59 15:00-17:59 18:00-20:59 21:00-23:59 时间 n=11816 所有类型中风 缺血性中风 出血性中风 TIA 180 160 140 120 100 80 60 40 20 Elliott WJ, Stroke 1998;29:992-996

防治脑卒中理想的降压药物一： 能在24小时内平稳降压，降低整体血压水平，有效降低收缩压及脉压。 阻遏清晨觉醒后的血压骤升，使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段。 同时能够维持夜间血压适度下降，恢复正常的血压模式，有效保护心脑的靶器官功能。

不同颈动脉内膜-中层厚度 与累计未发生心血管事件的关系 颈动脉内膜-中层厚度与心血管危险 不同颈动脉内膜-中层厚度 与累计未发生心血管事件的关系 (n=4476) 100 95 90 85 80 75 70 1 2 3 4 5 6 7 年 第一个等分 IMT 第二个等分IMT 第三个等分IMT 第四个等分IMT 第五个等分IMT 累 计 未 发 生 事 件 的 比 例 (％) O’Leary et al. N Engl J Med. 1999;340:14-22. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, et al, for the Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. N Engl J Med. 1999;340:14-22.

颈动脉狭窄病人血压对卒中危险的影响 Rothwell PM, et al. Stroke 2003;34:2583

Rizzoni D. Circulation 2003;108:2230-2235 阻力小动脉壁/腔(M/L)比值 Rate of CV Events X 100 patients/Year 10 8 6 4 2 M/L <0.11 M/L  0.11 1 0.2 0.4 0.6 0.8 1000 2000 3000 4000 Days Event-Free Survival M/L <0.11 M/L  0.11 Rizzoni D. Circulation 2003;108:2230-2235

降压治疗对阻力小动脉重构的逆转作用 Schiffrin EL. Am J Hypertens 2004;17:1192-1200

防治脑卒中理想的降压药二： 改善动脉结构/功能的降压药物 钙拮抗剂及RAS阻断剂不仅能很好的降低血压，还可以进一步的改善颈动脉和主动脉的扩张性。 改善内皮功能，纠正血管的结构及功能的异常，降低脑血管事件的发生及死亡。

收缩压、舒张压、脉压

收缩压随着年龄的增长持续升高 正常成年人升主动脉压力波：波反射主要落在舒张期。 单纯收缩期高压的升主动脉压力波。波反射提前落在收缩中晚期，使收缩压增高而舒张压呈指数衰减。

随着年龄的增长收缩压的升高呈线性，舒张压较平缓地升高，经过平台期，在70岁左右缓慢下降 收缩压随着年龄的增长持续升高 随着年龄的增长收缩压的升高呈线性，舒张压较平缓地升高，经过平台期，在70岁左右缓慢下降 血压 (mm Hg) 15–24 25–34 35–44 45–54 55–64 65–74 75–84 85–99 年龄组(岁) SBP DBP 160 140 120 100 80 60 Adapted from Galarza CR et al. Hypertension. 1997;30:809-816.

老年人血压变异大 老年人由于压力感受器敏感性减退，动脉顺应性下降，造成昼夜和体位变化时血压波动幅度较大 老年人体位性低血压（站立时收缩压下降>10mmHg，且伴头昏、眼花等症状）发生率10.4%～17.3%，卧位起立时更易发生 由于老年高血压者常伴随左室肥厚、冠状动脉储备下降等，急剧的血压波动易造成靶器官损害，诱发心脑血管事件

防治脑卒中理想降压药三： 在老年人群需特别强调平稳降压 防治脑卒中理想降压药三： 在老年人群需特别强调平稳降压 长效：T/P比值高 平稳：平滑指数大 控制晨起血压增高

防治脑卒中理想降压物 能在24小时内平稳降压： 改善动脉结构/功能的降压药物： 在老年人群需特别强调平稳降压 降低整体血压水平，有效降低收缩压及脉压。 改善动脉结构/功能的降压药物： 抗氧化 影响平滑肌细胞膜重构 促进一氧化氮合成、 抗动脉粥样硬化 在老年人群需特别强调平稳降压 长效：T/P比值高 平稳：平滑指数大 控制晨起血压增高

CCB降压幅度最大，为基础的降压药物 CCB SBP mmHg ACEI β受体 阻滞剂 利尿剂 5 NS 10 15 NS 血压控制现状不容乐观，自然需要回头审视我们手中的工具，在临床上常用的四种降压药物（ACE抑制剂、CCB、 β受体阻滞剂和利尿剂）中，CCB的降压疗效是得到广大临床医生认可的。 15 NS P<0.005 Am J Hypentens 2001,14:241.

Messerli FH. Am J Hypertens 2002; 15: S94-S97 钙通道阻滞剂的分类 第一代： 传统的 （多次给药） 维拉帕米、地尔硫卓 硝苯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼群地平 第二代： 改良释放 （每日一次／两次） 维拉帕米SR、硝苯地平 XL/GITS、非洛地平 ER 尼尔硫卓CD、伊拉地平 CR 第三代： 自身长效 （每日一次） 1.长血浆 半衰期 2.长组织／膜 半衰期 氨氯地平、左旋氨氯地平 拉西地平、乐卡地平 Messerli FH. Am J Hypertens 2002; 15: S94-S97

苯磺酸氨氯地平 左旋体 药理活性部分 右旋体 产生副作用的部分 施慧达 青出于蓝，而胜于蓝！

两组治疗后SBP和DBP的降压幅度 SBP DBP * * * * * *：与基线相比，P<0.001 p>0.05 左旋氨氯地平 氨氯地平 * * p>0.05 * * * p>0.05

氨氯地平与左旋氨氯地平4周末ABPM 氨氯地平(络活喜) 左旋氨氯地平(施慧达)

评价抗高血压药物疗效长效、平稳、持久的指标： 谷/峰比值 (T/P比值)是长效的指标 平滑指数(smoothness index, SI)是平稳的指标

T/P比率计算方法 下次给药 谷/峰比率 血压 安慰剂 谷值 药物 峰值 给药 给药后时间 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 9

左旋氨氯地平的长效性 T / P % SBP 施慧达 2.5-5mg DBP SBP 85% 83% 120 88% 100 82% 68% 40 60 80 100 T / P % SBP DBP 85% 83% 硝苯地平控释片60mg 络活喜10mg 非洛地平缓释片5mg 20 40 60 80 100 120 49％ 88% 82% 68% 53% 50% DBP SBP T/P比值 施慧达 2.5-5mg

降压平稳性指标－平滑指数 (SI) 平滑指数(SI)： 给药后血压每小时变化值的均值与标准差的比值。 SI= H / SD = 3.7 给药后时间  BP (mmHg) 平滑指数(SI)： 给药后血压每小时变化值的均值与标准差的比值。 Parat et al, J Hypertension 1998.

左旋氨氯地平的降压平稳性 荟萃分析了近1500例患者的平滑指数 施慧达 2.5mg 药物 病例 收缩压－SI 舒张压－SI 氨氯地平5mg 206 1.00 0.80 氯沙坦50mg 50 0.66 0.57 缬沙坦80mg 197 0.76 0.62 施慧达 2.5mg 122 1.04 0.88 替米沙坦80mg 860 1.05 0.87 Boehringer Ingelheim Data on file

苯磺酸左旋氨氯地平的 抗动脉粥样硬化作用

血管内皮的生理功能 血管内皮是血管壁上具有内分泌功能的重要屏障 隔离管壁组织与血液 通过膜受体及其负责的细胞内途径合成并释放一系列血管活性物质，调节血管壁平滑肌紧张度 内皮功能障碍与原发性高血压、动脉粥样硬化、慢性心衰、冠状动脉病等疾病的发生发展密切相关 ，使血细胞保持正常形态和功能

一旦平衡被打破，将会导致一系列心血管病理生理过程 内皮细胞分泌的主要血管活性物质 一氧化氮(NO)：引起平滑肌松弛 前列腺素(PGI2)：引起平滑肌松弛 内皮素(ET)：内源性收缩因子，具有强大的缩血管作用 三种介质间的平衡维持正常的血管张力 一旦平衡被打破，将会导致一系列心血管病理生理过程

内皮依赖性舒张反应减弱为特征的内皮功能损害 高血压对内皮功能的影响 VEC缺血、缺氧 血流对血管壁的切应力改变 搏动性 血流改变 收缩压变化 血管痉挛收缩 高血压 脉压变化 内皮依赖性舒张反应减弱为特征的内皮功能损害 氧自由基增加 NO破坏增多 血管舒张/收缩因子平衡紊乱

血管内皮保护的主要措施 抗高血压药物 抗氧化剂 维生素C、E 及维生素A 叶酸 调脂治疗 内皮种植及基因治疗 替代治疗：左旋精氨酸

CCB内皮保护机制 钙拮抗剂可提高内皮依赖性舒血管作用, 而对非内皮依赖性舒血管作用无影响 增加EDRF释放 阻止ET介导的异常血管收缩 减少内皮细胞粘附分子的表达 降低缺血后内皮细胞的通透性

左旋氨氯地平对高血压病病人血管内皮功能的影响 50例高血压患者 75 治疗前 治疗后 65 55 45 35 左旋氨氯地平2.5mg/qn 8周 血浆内皮素 (pg/mL) 一氧化氮 (mol/mL) ET 较正常对照组显著升高(P<0.05) NO显著降低(P<0.05) 左旋氨氯地平能抑制内皮细胞合成血浆内皮素，增加NO的分泌，调节ET和NO平衡的功能。 中西医结合心脑血管病杂志2007年10月第5卷第10期

左旋氨氯地平对高血压不同颈动脉病变患者 血清中血管活性物质的影响 左旋氨氯地平对高血压不同颈动脉病变患者 血清中血管活性物质的影响 * P<0.05 * * P<0.01 * * * 211 项目

左旋氨氯地平对高血压不同颈动脉病变患者 血清中血管活性物质的影响 左旋氨氯地平对高血压不同颈动脉病变患者 血清中血管活性物质的影响 *P<0.05 * 211 项目

苯磺酸左旋氨氯地平 对原发性高血压颈动脉内膜增厚的消退作用 左旋氨氯地平组与治疗前相比：P<0.01 两组治疗后比较 P<0.01 对照组治疗前后相比： P>0.05 n=43 n=40 左旋氨氯地平可逆转颈动脉IMT 增厚 其逆转颈动脉IMT 的作用机制可能是左旋氨氯地平良好的降压作 用有利于保护血管内皮细胞、维护血管内皮功能 右江医学2008 年第36 卷第2 期

并不完全依赖于血压降低的血管内皮改善功能 左旋氨氯地平的内皮保护作用 并不完全依赖于血压降低的血管内皮改善功能 常规组(n=48) 左旋氨氯地平组(n=49) 治疗前 治疗后 IMT(mm) 1.24 ± 0.06 1.20 ± 0.08 1.26 ± 0.04 1.03 ± 0.11* ET(ng/L) 71.79 ± 8.02 68.51 ± 6.40 74.88 ± 11.40 51.62 ± 12.33 * 内皮依赖性舒张功能变化(⊿D) 6.00 ± 3.04 9.11 ± 3.20 * 5.74 ± 2.84 12.00 ± 1.65 * *与治疗前比较P<0.05 河北医药2007 年11 月第29 卷第11 期

小结 苯磺酸左旋氨氯地平可做为高血压伴有动脉粥样硬化性脑血管疾病的首选药物. 有效的抗高血压治疗对于脑血管疾病的预防非常重要. 积极平稳地控制血压，不仅预防脑血管疾病，而且能够保护血管. 长效钙通道阻滞剂苯磺酸左旋氨氯地平不仅有较好的平稳降压作用，还有明确的抗动脉粥样硬化作用。 苯磺酸左旋氨氯地平可做为高血压伴有动脉粥样硬化性脑血管疾病的首选药物.

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