心衰治疗ACEI与ARB孰优孰劣 ——机制探讨 廖梦阳,程龙献,廖玉华. 临床心血管病杂志, 2012, 28 (2): 83-87. 华中科技大学协和医院心血管病研究所 生物靶向治疗教育部重点实验室 廖玉华 ICUH Institute of Cardiology Union Hospital

《心力衰竭实践指南》 美国心力衰竭学会（HFSA） 高危患者心衰预防 ACEI仍是高危（冠心病、周围动脉疾病或卒中，以及合并糖尿病和其他主要危险因素、糖尿病合并吸烟或微量白蛋白尿）患者HF预防的首选（A级证据）。 2010《HFSA心力衰竭实践指南》对HF预防和治疗中RAAS阻断剂的应用做出了详细推荐。ACEI仍是高危（冠心病、周围动脉疾病或卒中，以及合并糖尿病和其他主要危险因素、糖尿病合并吸烟或微量白蛋白尿）患者HF预防的首选（A级证据）。 J Card Fail.2010;16:475-539 2

《心力衰竭实践指南》 美国心力衰竭学会（HFSA） 无症状性左室功能不全患者 在无症状左室功能不全（ALVD，左室射血分数［EF］<40%但无HF临床症状和体征）患者中，推荐应用ACEI（A级证据）或ARB用于因咳嗽或血管性水肿而不耐受ACEI的者（C级证据），对控制危险因素和预防及延缓心室重构进展有重要价值。 在无症状左室功能不全（ALVD，左室射血分数［EF］<40%但无HF临床症状和体征）患者中，推荐应用ACEI（A级证据）或ARB用于因咳嗽或血管性水肿而不耐受ACEI的者（C级证据），对控制危险因素和预防及延缓心室重构进展有重要价值。 J Card Fail.2010;16:475-539 3

《心力衰竭实践指南》 美国心力衰竭学会（HFSA） EF≤40%患者 建议常规使用ACEI；因咳嗽不能耐受ACEI者，使用ARB（A级证据）； 对ACEI治疗中出现血管性水肿的患者应考虑ARB（B级证据）； 对MI后HF（A级证据）和EF降低的慢性HF（B级证据），考虑以ACEI 而非ARB作为起始治疗； 对已接受ACEI和β受体阻滞剂的最佳联合治疗而症状仍持续或进展恶化，考虑加入ARB（A级证据）。 J Card Fail.2010;16:475-539 4

心衰治疗ACEI与ARB孰优孰劣 1. 经典的RAS系统 2. RAS系统的新认识 3. 全新的RAS系统与心血管保护

经典的肾素:血管紧张素系统 (-) NO 肾素 340AA AT1-R AT2-R 血管收缩 促进增生 钠水潴留 血管扩张 抑制增生 细胞凋亡 钠利尿 胃促胰酶胰蛋白酶肽酶 ACE-Kininase II 无活性降解产物 BK II-R NO (-) 血管紧张素原 453AA Ang I1-10 Ang II1-8 缓激肽 激肽原 激肽释放酶 醛固酮 保钠排钾 水钠潴留 胶原增生 ACEI ARB ACEI通过抑制ACE降低Ang II 形成，然而，选择性的酶可以促成Ang II 降低，尽管有效的ACE抑制，仍可导致Ang II 水平增加。 ARB阻滞效应与Ang II如何形成无关。包括肾素产生的负反馈抑制，在AT1阻滞时Ang II水平进一步增加。 Ang II的不良作用通过AT1受体介导，而AT2受体介导Ang II的有益作用。与ACEI相比，ARB导致双倍的有益作用。 ACEI引起缓激肽降解减少，导致NO形成增加，可能是有益作用。ARB对缓激肽降解没有影响。 J Hypertens 1999;17(Suppl):S27-32. 6

心血管保护作用:缓激肽/Ang II比值 减少心血管事件 缓激肽 血管紧张素II 抑制组织中的 ACE 改善血管重构 抗炎症作用 血管舒张 恢复纤溶平衡 稳定斑块 抗内皮细胞凋亡 恢复内皮细胞功能 ACEI可以通过阻断组织中的血管紧张素转换酶使缓激肽与管紧张素II的比值升高，这个比值升高会带来如下一系列对心血管的保护作用：血管舒张、改善血管重构、恢复内皮细胞功能、抗内皮细胞凋亡、抗炎症作用、恢复纤溶平衡、稳定斑块 减少心血管事件 Dzau V et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2002;16:149-160. 7 7

心衰治疗ACEI与ARB孰优孰劣 1. 经典的RAS系统 2. RAS系统的新认识 3. 全新的RAS系统与心血管保护

RAS家族新成员简介 组织内和细胞内的Ang II1-8 AngIII2-8：作用类似于Ang II1-8 AngIV3-8：有独立的受体和心血管作用 Ang-(1-9)：独立的抗心肌肥厚作用 Ang-(1-7)：上调NOS活性、降低动脉压、改善心肌纤维，改善心肌重构 Ang-(1-12)：损伤机体的压力反射敏感性 ACE2:抗纤溶、对动脉粥样硬化及心脏的保护作用 F. Fyhrquist，Journal of Internal Medicine.2008, 264; 224–236 W³odzimierz Buczko,Are the endothelial mechanisms of ACE-Is already established M. Flores-Mu˜noz， J Physiol 589.4 (2011) pp 939–951 Amy C. Am J Physiol Heart Circ Physiol 299:H763-H771, 2010. urr Opin Nephrol Hypertens. 2011 Jan;20(1):62-8. JiuChang Zhong, Angiotensin-Converting Enzyme 2 Suppresses Pathological Hypertrophy, Myocardial Fibrosis, and Cardiac Dysfunction

参与氧化应激、炎症、内皮细胞损伤和组织结构等多个过程 Ang II1-8 参与氧化应激、炎症、内皮细胞损伤和组织结构等多个过程 血管紧张素II，引起内皮功能损伤、炎症、氧化应激及组织重构； Roland E Schmieder， Lancet 2007; 369: 1208–19 10 10

AngIII2-8 在氨基肽酶A的作用下， Ang II1-8转化为AngIII2-8 作用机理和Ang II1-8相似，均作用于AT1R和AT2R； 主要在AT1R相关的机制中发挥更多的作用，如加压素的释放； 代谢清除率是Ang II1-8的5倍，因此在经典RAS中，仍是Ang II1-8起着主导的作用。 F. Fyhrquist，J Intern Med 2008; 264: 224–236.

AngIV3-8 在氨基肽酶M的作用下，AngIII2-8转化为AngIV3-8 受体为胰岛素调控氨基肽酶受体（IRAP） 通过IRAP引起肾血管舒张，肥大，NF-kB的激活，增加PAI-1、MCP-1、白介素6和肿瘤坏死因子的表达 调节心肌纤维、内皮细胞和血管平滑肌的细胞生长 F. Fyhrquist，J Intern Med 2008; 264: 224–236.

Ang-(1-7) Ang-(1-7)有三种底物来源：Ang I 1-10， Ang II1-8 ， Ang I 1-9 Ang-(1-7)和Ang II1-8的调节作用相反 Ang-(1-7)能调节NO，扩张血管，对抗心脏肥厚和血管纤维化 F. Fyhrquist，J Intern Med 2008; 264: 224–236.

AngII1-8和Ang-(1-7)的部分信号通路 丝裂原活化蛋白激酶 磷酸肌醇蛋白激酶1 eNOS, endothelial nitric oxide synthase; ERK, extracellular signal regulated kinase; JNK, c-Jun N-terminal kinase; PDK1, phosphoinositide-dependent protein kinase 1; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; MAPK, mitogen-activated protein kinase; PKB, protein kinase B; ROS, reactive oxygen species. 1.Ang-（1-7）协调内皮细胞NO合酶的磷酸化，促进NO的释放；ptdlno(4,5)P2 PDK1 2.诱导“刺激靶位Ser1777”的磷酸化，“抑制靶位Thr495”的去磷酸化；此作用包括了磷酸酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT旁路； 3. Ang-（1-7）引起前列环素和内皮衍生超极化因子分泌的机制现在了解还不清楚； Robson A.S. Santos，Angiotensin-(1–7) and the renin–angiotensin system，2007 14 14

Ang-(1-7)： 拮抗Ang II对心血管系统的不良作用 Ang-(1-7) Ang II1-8 血管收缩 血管舒张 内皮功能紊乱 增殖 肥厚 纤维化 血栓形成 抗心律失常 血管收缩 内皮功能紊乱 增殖 肥厚 纤维化 血栓形成 心律失常 Robson A.S. Santos，Angiotensin-(1–7) and the renin–angiotensin system，2007

Ang-(1-7)对心脏的保护作用—— 明显改善心肌肥厚和纤维化 106 Sham 左心室壁纤维化 104 102 DOCA 100 模拟 手术组 DOCA组 DOCA+ Ang1-7组 106 104 102 100 98 Sham 左心室壁纤维化 DOCA DOCA+ANG-(1-7) 大鼠分为3组，一组模拟手术组，一组予以DOCA诱导高血压，一组予以DOCA诱导高血压，并给予Ang1-7，比较三组间心肌纤维化的比例 DOCA=乙酸脱氧皮质甾酮 Justin L. Grobe，Am J Physiol Heart Circ Physiol 290: H2417–H2423, 2006 16 16

Ang-(1-7) 通过 调节eNOS的磷酸化促进NO的释放 * * Ang-(1-7)明显提高eNOS的磷酸化 P<0.05 （与基线相比的百分数） eNOS磷酸化 250 200 150 100 50 Basal ANG-(1-7) * pmol/g tissue.min NOS的活性 * # 300 200 100 Control ANG-(1-7) + Mas antag AT1 AT2 Ang-(1-7)明显提高eNOS的磷酸化 P<0.05 Ang-(1-7)明显提高NOS的活性 P<0.05 María A. Costa, Am J Physiol Heart Circ Physiol 299:H1205-H1211, 2010. 17 17

Ang-(1-7)明显改善血管壁纤维化 Sham 500 周围血管壁纤维化 400 300 DOCA 200 DOCA+ANG-(1-7) 100 模拟 手术组 DOCA组 DOCA+ Ang1-7组 Justin L. Grobe，Am J Physiol Heart Circ Physiol 290: H2417–H2423, 2006

Ang-(1-9) 研究发现Ang-(1-9)不仅仅作为生成Ang-(1-7)的前体，它有着独立的心血管作用 Ang-(1-9)能竞争性地抑制ACE； 增加花生四烯酸和NO的释放； 鼠血浆和肾脏中的Ang-(1-9)只在给予ACEI后才会产生，因此推测Ang-(1-9)在ACEI作用途径中起着一定的作用。 Ang-(1-9)可拮抗AngII1-8导致的肥厚且作用途径独立于Ang-(1-7). W³odzimierz Buczko,Are the endothelial mechanisms of ACE-Is already established M. Flores-Mu˜noz， J Physiol 589.4 (2011) pp 939–951

Ang-(1-9)可拮抗AngII1-8导致的心肌肥厚 PD123，319 100nM PD123，319 500nM PD123，319 µM 因此Ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用主要通过作用于AT2R， 而不是由于增加Ang-(1-7) ； Ang-(1-9)有着独立的抗心肌肥厚的作用。 PD123，319 *相比对照组P<0.001, #相比AngII组P<0.001 并且，ACEI不能抑制Ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用，说明Ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用不是通过Ang-(1-7)所起的； Ang-(1-7)和Ang-(1-9)都能明显地改善Ang II1-8引起的心肌肥厚 PD123，319=AT2R拮抗剂，能明显削弱Ang-(1-9)的抗心肌肥厚作用 M. Flores-Mu˜noz， J Physiol 589.4 (2011) pp 939–951 20 20

ACE2 一种羧肽酶，催化生成Ang-(1-9)和 Ang-(1-7) 广泛分布于肾血管内皮、心、大动脉内壁、下丘脑 在保护心肌和抗动脉粥样硬化中起着重要的作用 ACEI及ARB能上调鼠肾皮质和心肌中ACE2的表达，并且能增加ACE2的活性 F. Fyhrquist，J Intern Med 2008; 264: 224–236.

ACE2对心肌的保护作用 WT+Ang II * ACE2KO+Ang II Ang II1-8导致的心肌损伤中，ACE2水平下降 ACE2 蛋白(R.E.) 0.3 WT * 0.6 0.9 1.2 去除ACE2基因 Vehicle Ang II ACE2KO+Ang II 在AngII导致的鼠心脏损伤模型中，发现ACE2水平下降；进一步抑制ACE2后，发现心肌纤维化程度进一步加重； Ang II1-8导致的心肌损伤中，ACE2水平下降 抑制ACE2后，纤维化程度加重 *P<0.05 vs vehicle组 JiuChang Zhong, Angiotensin-Converting Enzyme 2 Suppresses Pathological Hypertrophy, Myocardial Fibrosis, and Cardiac Dysfunction 22 22

小结：RAS家族对心血管的影响 血管收缩 血管舒张 肾动脉 血管纤维化 心肌肥厚 心肌细胞增殖 Ang I1-10 II1-8 III2-8 IV3-8 Ang1-12 肾素/前肾素 Ang1-7 Ang1-9 ACE2 血管收缩 血管舒张 肾动脉 血管纤维化 心肌肥厚 心肌细胞增殖 褐色部分为对心血管的损害因子； 蓝色本分为心血管的保护因子； 23 23

心衰治疗ACEI与ARB孰优孰劣 1. 经典的RAS系统 2. RAS系统的新认识 3. 全新的RAS系统与心血管保护

ACEI对经典RAS的作用 减少AngII1-8的 生成，抑制AngII1-8的作用 作用于缓激肽系统 ACEI抑制缓解肽的分解，通过作用于缓激肽B2受体，促进NO的释放，升高PGI2及tPA； ACEI直接作用于B1受体，激活iNOS，持续释放NO 25 25

ACEI比ARB更显著升高Ang-(1-7) ★ ★ 与相应对照组比 P<0.01 ★ 200 SD大鼠 SHR大鼠 TG+大鼠(无肾素) ★ ★ 150 ★ ★ 血浆Ang-(1-7)浓度(pmol/mL) ★ 100 ★ 50 选择性或联合阻断ACE和AT1 受体对于Ang-(1-7)的影响 ACE的慢性抑制会增加高血压患者或遗传型高血压动物的血浆Ang-(1-7)浓度。27,28 Yamada等给予21只自发性高血压大鼠（SHR），18只Sprague-Dawley (SD) 大鼠以及36只mRen-2 转基因(TG+) 大鼠(ie no renin)。27 与对照组（安慰剂治疗）相比，赖诺普利，氯沙坦或两药联用均可显著增加血浆Ang-(1-7)水平（P<0.01）。但赖诺普利治疗组的TG+ 大鼠的基线血浆Ang-(1-7)水平高于SD 大鼠。 在大鼠种系间， Ang-(1-7) 水平的最高值出现在TG+ 大鼠组。在每个种系内，Ang-(1-7) 水平的最高值则出现在赖诺普利单独或与氯沙坦联合治疗组。与对照组大鼠相比，赖诺普利治疗组的SD大鼠、SHR、 TG+ 大鼠的血浆Ang-(1-7)浓度分别升高68％ (P < 0.02)，76％ (P < 0.0001)和55% (P < 0.005) 。 这些数据表明ACE是与Ang-(1-7)代谢相关的主要酶。 对照组 ARB组 ACEI组 ACEI+ARB组 Yamada K. et al. Hypertension.1998;32:496-502. 26 26

给予ACEI后，血浆和组织内的ACE2活性 （U/ml） ACE2 （U/ml） ACE2 给予ACEI后，血浆和组织内的ACE2活性 均比相应对照组高 血清中ACE2活性（U/ml） 左心室中ACE2活性 （U/ml） S MI S E-S MI E-MI 1wk 8wk S MI S E-S MI E-MI 1wk 8wk Early-Term 研究 ：1周， 成年Sprague Dawley鼠，模拟手术组（n=11），冠状动脉结扎组（n=12），每组内随机给予生理盐水和ACEI，1周后采集血浆和左心室组织检测ACE2活性； Long-Term：8周，模拟手术组（n=31），冠状动脉结扎组（n=29） &P<0.05 vs S (1 week), *P<0.05 vs S (8 weeks), #P<0.05 vs MI &P<0.05 vs S (1 week), *P<0.05 vs S (8 weeks), #P<0.05 vs MI María Paz Ocaranza，Enalapril Attenuates Downregulation of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in the Late Phase of Ventricular Dysfunction in Myocardial Infarcted Rat 27 27

ACEI比ARB能显著提高冠脉中tPA的浓度 缓激肽系统能促进tPA的释放。由于ACEI对缓激肽系统的作用，ACEI对比ARB能显著升高鼠冠脉中tPA的浓度。 Matsumoto T et al. J Am Coll Cardiol.2003;41:1373-9. 28 28

PAI-1升高显著增加缺血性心脏病患者 心梗发生风险 心梗风险 PAI-1水平 心梗发生风险 P值 ≤5.8μg/L 1.00 5.9-7.9μg/L 1.25(0.50,3.13) 8.0-13.5μg/L 2.37(0.98,5.72) P<0.05 ≥13.6μg/L 3.35(1.38-8.14) Circulation 1998, 98:2241-2247

MONICA研究： 糖尿病发病率与纤溶系统密切相关 t-PA活性越低， 糖尿病发生率越高 PAI-1活性越高， 糖尿病发生率越高 糖尿病发生率(%) tPA活性 PAI-1活性 Cardiovascular Diabetology 2003, 2:19

治疗12周后 咪达普利和坎地沙坦对血浆PAI-1抗原的影响 FISIC 治疗12周后 咪达普利和坎地沙坦对血浆PAI-1抗原的影响 PAI-1 ng/ml p< 0.05 P< 0.05 p< 0.01 Kind permission by prof.Fogari for internal use

整个治疗期间 咪达普利或坎地沙坦对血浆PAI-1抗原变化的影响 FISIC 整个治疗期间 咪达普利或坎地沙坦对血浆PAI-1抗原变化的影响 week D ng/ml * * ° *p< 0.05 vs baseline; °p< 0.05 vs imidapril Kind permission by prof.Fogari for internal use

达爽组PAI-1水平 与Ang II 水平关系 FISIC-II * * ** ** ** * * * * * Week 2 Week 4 统计分析显示达爽组Ang II水平变化与 PAI-1水平变化具有明显的相关性，在整个治疗过程中，患者体内PAI-1 浓度及Ang II 浓度均出现了显著地下降。 r=0.48 p<0.01 r=0.64 p<0.001 r=0.61 p<0.001 PAI-1 PAI-1 PAI-1 Ag II Ag II Ag II * p< 0.05; ** p< 0.01 vs baseline Fogari et al., Hypertension Research 34, 1321-6, 2011 33

坎地沙坦组PAI-1水平 与Ang II 水平关系 FISIC-II 坎地沙坦组PAI-1水平 与Ang II 水平关系 r= 0.09 ns r= 0.27 p< 0.05 r= 0.37 p< 0.005 PAI-1 PAI-1 PAI-1 Ag II Ag II Ag II ** + ** + * ° * * + * + ° 可以看到，坎地沙坦短期降低了血浆PAI-1水平，但是长期治疗后PAI-1水平不仅没有降低反而出现了显著地增加，ACEI与ARB对纤溶平衡的不同作用可以部分解释在BPLTTC研究中，ACEI与ARB对冠心病患者预后的不同影响。 * Week 2 Week 4 Week 8 Week 12 Week 16 p< 0.05; ** p< 0.01 vs baseline ; ° p< 0.05; + p< 0.01 vs imidapril Fogari et al., Hypertension Research 34, 1321-6, 2011 34

BPLTTC 荟萃分析总结 ACEI ARB 危险降低 危险增高 危险降低 危险增高 Turmbull et al. J Hypertens 2007; 25: 951-958.

ACEI和ARB对RAS家族新成员的 保护作用比较 Ang III2-8 IV3-8 Ang1-7 Ang1-9 ACE2 Ang1-12 ACE mRNA ACE活性 ACEI 尚无相关研究 ACEI>ARB 可能ACEI发挥着重要的作用 均能提高，无明确结论 ARB 理由 使用ACEI/ARB后Ang1-7浓度，ACEI明显优于ARB 有研究发现在使用ACEI后，Ang1-9发挥作用 文献结论不一致，需进一步研究

全新的RAS系统 RPR受体 肾素 Mas受体 AT2受体 AT1受体 IRAP受体 血管紧张素原 ACE 缓解肽 紧张肽 组织蛋白酶G 组织纤溶酶原激活物 胃促胰酶 肾素 RPR受体 Ang-(1-9) Ang-(1-7) NEP NEP & ACE ACE2 Mas受体 Ang-(1-5) ACE 缓解肽 Ang I1-10 胃促胰酶 组织蛋白酶A ACE AT2受体 Ang II1-8 失活片段 AT1受体 氨基肽酶 A Ang III2-8 氨基肽酶 M Ang IV3-8 IRAP受体 保护性成员 无活性成员 损害性成员 fragment （IRAP）胰岛素调控氨基肽酶受体 廖梦阳, 程龙献, 廖玉华. 临床心血管病杂志，2012，28:83-87

RAS系统的生理与病理生理作用 Mas受体 RPR受体 Ang-(1-7) Ang-(1-9) AT2受体 AT1受体 血管紧张素原 紧张肽 组织蛋白酶G 组织纤溶酶原激活物 胃促胰酶 肾素 RPR受体 扩血管 NO释放 抗增殖 抗肥厚 抗纤维化 减少心律失常 抗血栓形成 Ang I1-10 Mas受体 Ang-(1-7) ACE 胃促胰酶 组织蛋白酶A Ang-(1-9) AT2受体 缩血管 兴奋交感神经 醛固酮释放 ADH释放 肥厚 增殖 纤维化 氧化应激 Ang II1-8 AT1受体 氨基肽酶 A Ang III2-8 氨基肽酶 M 激活NF-KappaB， 介导MCP-1,IL-6,TNFalpha，ICAM-1，PAl-1 IRAP受体 Ang IV3-8 fragment F. Fyhrquist，Journal of Internal Medicine.2008,264; 224–236 Bart Stragier， Heart Fail Rev (2008) 13:321–337 38 38

ACEI与ARB对心血管的保护作用 ACEI 抑 制 激肽原 缓激肽 激肽释放酶 BK B2受体 血管紧张素原 激活 肾素 RPR受体 血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF 无活性肽 激肽原 缓激肽 激肽释放酶 BK B2受体 血管紧张素原 激活 肾素 RPR受体 ACE2 Ang I Ang-(1-9) AT2受体 血管舒张 抗增殖 Ang(1-5) 无活性肽 Ang-(1-7) Mas受体 肽链 内切酶 NEP&ACE ACE Ang II ACE 增加 炎症因子 PAI-1 IRAP受体 Ang Ⅳ AT2受体 血管舒张 抗增殖 凋亡 AT1受体 血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌 ARB Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 廖梦阳, 程龙献, 廖玉华. 临床心血管病杂志,2012,28:83-87